Gyermekkori szarkoidózis – klinikai, lefolyásbeli és kezelési sajátosságok

A gyermekkori szarkoidózis ritka, de rendkívül nagy kihívást jelentő kórkép a korai diagnózis és kezelés szempontjából, éppen a progresszív, multiszisztémás érintettség során megjelenő klinikai fenotípusos sokféleség miatt. Előfordulási gyakorisága mindössze 2,3–11/100000 fő/év, gyermekek esetében pedig 0,22–0,29/100000 fő/év. A diagnózis jellemzően 13–15 éves korban történik, noha a betegség kezdeti megjelenése esetenként már csecsemőkorban megtörténhet (1). A szarkoidózis esetek 70%-át felnőtteknél, 25–40 éves kor között diagnosztizálják, a fennmaradó esetek gyermekkorban fordulnak elő (2). A szarkoidózist krónikus immun-mediált gyulladásos betegségként tartják számon, amely különböző szövetek nem sajtosodó granulomákkal történő infiltrációját idézi elő. A gyulladásos immunreakció központi patogenetikai eleme a TH1–TH17 citokin-stimuláció, amelyet dendritikus sejtek, illetve a monocita–makrofág rendszer indít el a HLA II osztályú rendszer közvetítésével, így ezen betegek alapterápiája immunszuppresszív. Emellett a szarkoidózis genetikai komponense is igazolt: a HLA II osztályú komplex (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3) mutációin túl egyéb kromoszomális mutációk és genetikai polimorfizmusok (BTNL2, ANXAII) is szerepet játszanak. Bár a betegség jellemzően kiterjedt lefolyást mutat, több szerv érintettségével, az esetek csupán egyharmada tűnik progresszív, krónikus lefolyásúnak, a többi eset önkorlátozó jellegű, változó, átlagosan 1–3 éves időtartamon belül.

A diagnóziskor jelentkező klinikai kép nem specifikus tünetekkel jár: visszatérő láz, fogyás, asthenia, izzadás. A légzőrendszeri érintettség – enyhe vagy mérsékelt nehézlégzés, időnkénti mellkasi fájdalom, krónikus köhögés – a leggyakoribb. Az esetek 50%-ában progresszív pulmonális diszfunkció alakul ki restriktív mintázattal, amely korai alveolitisből tüdőfibrózissá fejlődik. Az esetek 15%-ában azonban obstruktív tüdőfunkciós zavar is kialakulhat, amelyet intrabronchiális szarkoid granulomák, pulmonális vagy mediastinalis nyirokcsomók által okozott kompresszió vagy bronchiectasia vált ki. Másrészt, a pulmonális szarkoidózisban szenvedő gyermekek 85%-ánál progresszív szisztémás érintettség figyelhető meg. (1)

Hepatosplenomegalia a gyermekek 43–49%-ánál fordul elő, azonban klinikailag jelentős májfunkciós zavar ritka. A transzamináz értékek enyhe-mérsékelt emelkedése gyakori, de súlyos májérintettség, például cirrózis vagy portális hipertónia, illetve lépérintettség ritka gyermekkorban. Perifériás nyirokcsomó-megnagyobbodás az esetek 40–70%-ában tapintható, mobilis, fájdalmatlan és nem gennyedző. (1,3)

A bőrérintettség körülbelül az idősebb gyermekek 24–40%-ában, míg a fiatalabb gyermekek 77%-ában jelenhet meg. A bőrtünetek olykor csalánkiütésszerűek, enyhén viszketőek, máskor puha, vöröses-sárgás vagy lilás papulák formájában jelentkeznek, leggyakrabban az arcon, vagy erythematosus makuláris laesióként, ichtyosis-szerű kiütésként vagy erythema nodosum-szerű elváltozásként, különösen a végtagokon – ezeket bakteriális fertőzésektől (streptococcus, tuberculosis) kell elkülöníteni. (1,3)

Uveitis az esetek 39%-ában fordul elő, de más szemészeti elváltozások, mint a visszatérő conjunctivitis és/vagy iridocyclitis is előfordulhatnak. Mozgásszervi fájdalom az esetek 15%-ában jelentkezik, olykor aktív arthritis-szel társulva, ami összetéveszthető a fiatalkori idiopathiás arthritis (JIA) kezdeti megjelenésével. Ritkább a központi és/vagy perifériás idegrendszeri érintettség, amely perifériás neuropathiaként, migrénes fejfájás szindrómaként, meningitisként jelentkezhet, valamint szívérintettség is előfordul, amely 5%-ban kóros szívzörej formájában jelenik meg. (1)

Az 5 év alatti kisgyermekeknél előfordulhat egy korai kezdetű, sporadikus szarkoidózisforma, amely autoszomális domináns öröklődést mutat, de nem társul családi halmozódással, és a klasszikus triász – ekcéma, uveitis és arthritis – alapján diagnosztizálható. Ebben a formában a viszketéssel járó ekcémaszerű bőrtünetek könnyen összetéveszthetők allergiás eredetű bőrbetegségekkel (urticaria, atopiás dermatitis), így gyakran ezek közé sorolják. A szemészeti érintettség az esetek 58–90%-ában fordul elő, akut vagy krónikus uveitis formájában, amely az izolált iridocyclitistől a kétoldali panuveitisig terjedhet, és az esetek 16%-ában vaksághoz vezethet. A JIA-hoz társuló uveitisszel szemben a szarkoidózisos uveitis granulomatózus, és inkább a hátsó szemszegmenst érinti. (4)

A korai kezdetű szarkoidózis osteoartikuláris tünetei az esetek 45–58%-ában fordulnak elő, gyakran arthralgia, ritkábban arthritis formájában. Ilyenkor főként a nagyízületek érintettek, olykor ízületi folyadékgyülem is megfigyelhető. Előfordulhat tenosynovitis vagy granulomatózus gyulladás következtében kialakuló tenosynovialis ciszta is. Jellemzően, a JIA-val ellentétben a szarkoidotikus arthritis ritkán okoz csontízületi destrukciót vagy jelentős mozgáskorlátozottságot.

Egy másik gyermekkori szarkoidózisforma, amely autoszomális domináns családi öröklődést mutat, a Blau-szindróma. Ebben a szarkoidózis altípusban jelenleg 18 genetikai mutációt azonosítottak, amelyek a NOD2 génhez kapcsolódnak. (5)

Mindkét forma esetén az esetek 80–100%-ában visszamaradó, maradandó szövődmények alakulhatnak ki a szem, ízületek vagy szisztémás szervek szintjén: hepatosplenikus (52%), nyirokcsomó (42%), parotis (13%), tüdő (13–22%). Ritkábban előfordulhat szívérintettség (pericarditis, myocarditis, intraventricularis trombózis), veseérintettség (vasculitis) és központi idegrendszeri érintettség.

Az akut szarkoidózis, például Heerfordt-szindróma vagy Lofgren-szindróma gyermekkorban ritka, inkább felnőttek esetében fordul elő. A lázas állapot, amely szisztémás érintettséggel jár, valamint a kezelés melletti önkorlátozó lefolyás és kedvező prognózis jellemzi. (6)

Jelenleg nem léteznek abszolút diagnosztikai tesztek vagy biomarkerek a betegség szűrésére vagy aktivitásának megítélésére, így a diagnózis során figyelembe kell venni a kezdet életkorát, a jellemző klinikai képet, valamint a hisztopatológiai és genetikai vizsgálatokat (NOD2 pozitív/nem), különösen 5 év alatti betegeknél. (9, 10) Ennek megfelelően a gyermekkori szarkoidózis diagnózisa kizárásos, és az életkorhoz, klinikai formához igazított klinikai tünetek mellett specifikus laboratóriumi vizsgálatokra épül, beleértve a limfocita-immunfenotípus meghatározását és a CD4/CD8 arány vizsgálatát bronchoalveoláris lavage mintában; szövettani vizsgálatokat különböző szövetekből (bőr, máj, nyirokcsomó, nyálmirigy, medulogram); valamint a megfelelő szerv érintettségének képalkotó vizsgálatait (CT/MRI/EBUS/TBNA), kiegészítve szemészeti, kardiológiai, neurológiai, nefrológiai és pulmonológiai konzíliumokkal. (3,7) Mindezek figyelembevételével ki kell zárni a granulomatózus gyulladással járó betegségeket, mint a tuberculosis, lymphomák, histoplasmosis, coccidiomycosis, aspergillosis, eozinofil granulomatosis polyangiitissel, primer immunhiányos állapotok, Crohn-betegség, bakteriális és gombás fertőzések. (8)

Külön csoportot képeznek a közönséges variábilis immundeficienciában (CVID) szenvedő betegek, akiknél szisztémás szarkoidózis is előfordulhat. Esetükben gyakoribb a hepatosplenomegalia, a visszatérő fertőzések és az autoimmun betegségek előfordulása, mint az immunhiány nélküli betegeknél. (8) Ezen betegek bronchoalveoláris lavage mintáiban a CD4/CD8 arány is alacsonyabb, és a CT képalkotás során eltérő tüdőmintázatokat figyeltek meg: peribronchovaszkuláris nodulusok és mikronodulusok gyakoribbak immunhiány nélküli esetekben. Ebben a betegcsoportban a szérum immunglobulin szintek nyomon követése kiemelten fontos, és az immunszuppresszív terápia specifikus, szükség szerint intravénás immunglobulin pótlással egészül ki.

A szarkoidózis alapterápiája immunszuppresszív jellegű, elsőként választandó a szisztémás kortikoszteroid kezelés, lehetőleg pulzusterápia formájában, különösen kiterjedt és gyors progressziójú formákban, súlyos tüdőérintettséggel és romló funkcionális állapottal. Amennyiben a beteg nem reagál nagy dózisú kortikoszteroidra, vagy mellékhatások, illetve kortikofüggőség alakul ki, metotrexát vagy azatioprin adható, rezisztens esetekben pedig anti-citokin biológiai szerek (anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6) alkalmazhatók. (8) Vizsgálatok szerint a diagnóziskor a betegek 94,2%-a részesül kortikoszteroid kezelésben, és 48,1%-uknál váltanak más immunszuppresszív terápiára. (11) Noha nincsenek előrejelző prognosztikai markerek a gyermekkori szarkoidózis lefolyására, tanulmányok kimutatták, hogy azok a 10 év alatti betegek, akik jól reagálnak a kortikoszteroid terápiára és javulnak a tüdőfunkciós paramétereik, az esetek 70%-ában remisszióba kerülnek vagy stabilizálódnak, szemben az idősebb korban diagnosztizáltakkal. (1) Ugyanakkor egyes komplikációk – például kezelésre rezisztens pulmonális szarkoidózis, szív- vagy neuroszarkoidózis, illetve többszervi érintettség – viszonylag magas halálozási kockázattal járnak. A gyermekkorban kezdődő szarkoidózissal élő felnőttek 50%-ánál a betegség jól kontrollálható, krónikus kezelést nem igényel. Az esetek fennmaradó részében viszont főként pulmonális (47%), szemészeti (36,6%) és májérintettség (23,3%) marad fenn, hullámzó lefolyású, visszaesésekkel, és 4,8%-uknál a betegség nem kontrollálható, 1,2%-uk tüdőtranszplantációra szorul. (11) Összefoglalásként, a gyermekkori szarkoidózisra gondolni kell izolált szervi érintettség vagy multiszisztémás klinikai kép és granulomatózus gyulladással járó szövettani lelet esetén. Az egyénre szabott immunszuppresszív terápia korai megkezdése jelentősen javíthatja a betegség prognózisát.

Bibliográfia

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097