Kawasakijeva bolest, Kawasakijeva bolest sa sindromom aktivacije makrofaga

Kawasakijeva bolest je sistemski vaskulitis koji zahvaća arterije srednje veličine, prvenstveno kod male djece mlađe od pet godina. Predstavlja najčešći uzrok stečene bolesti srca u djece u razvijenim zemljama zbog povezanosti s dilatacijom i aneurizmama koronarnih arterija. Nedavni napreci u znanju doveli su do ažuriranja preporuka za dijagnozu i liječenje Kawasakijeve bolesti. Ovaj tekst ističe najznačajnije promjene.

Najšire prihvaćeni dijagnostički kriteriji za Kawasakijevu bolest su oni koje je uspostavilo Američko kardiološko udruženje (AHA). Također, Japansko ministarstvo zdravstva – Istraživački odbor ima vlastiti skup kriterija.

Do nedavno, dijagnostički kriteriji za klasični oblik bolesti zahtijevali su vrućicu koja traje najmanje pet dana, zajedno s najmanje četiri od sljedećih pet simptoma:

– Obostrana konjunktivalna injekcija bez sekreta (Slika 1)

– Promjene usne sluznice (kao što su ispucale usne, „malinasti” jezik ili crveno ždrijelo) (Slika 2)

– Promjene na ekstremitetima (uključujući crvenilo dlanova i tabana, edem šaka i stopala u akutnoj fazi te ljuštenje kože oko noktiju nakon akutne faze)

– Polimorfni osip

– Cervikalna limfadenopatija (s limfnim čvorovima promjera najmanje 1,5 cm)

U 2017. godini, u dijagnostičkim smjernicama za Kawasakijevu bolest, AHA je priznala da i dalje postoji rasprava o minimalnom trajanju vrućice. Uvedena je napomena da se Kawasakijeva bolest može dijagnosticirati i kod pacijenata s vrućicom koja traje najmanje četiri dana, ako su prisutna najmanje četiri od pet glavnih simptoma. To je posebno naglašeno u slučajevima kada postoji crvenilo ili otok dlanova i tabana ili edem šaka i stopala.

U revidiranim dijagnostičkim i terapijskim smjernicama iz 2024. godine, vrućica koja traje najmanje četiri dana sada je obvezan kriterij, a ne više izborni (Tablica 1). Međutim, dodatna odredba navodi da iskusni kliničari mogu postaviti dijagnozu i ranije, nakon samo tri dana vrućice.

Tablica 1. Revidirani AHA dijagnostički kriteriji za klasičnu Kawasakijevu bolest.

Vrućica	Trajanje od 4 ili više dana uz 4 od sljedećih 5 znakova:
1. Konjunktivitis	Obostrana, bulbarkonjunktivalna injekcija bez eksudata
2. Limfadenopatija	Cervikalna, >1,5 cm, obično jednostrana
3. Osip	Makulopapularni, difuzna eritrodermija ili eritema multiforme
4. Promjene na usnama i usnoj sluznici	Crvene, ispucale usne, „jagoda” jezik ili difuzni eritem ždrijela
5. Promjene na ekstremitetima	Eritem ili edem dlanova i tabana u akutnoj fazi te ljuštenje kože oko noktiju u subakutnoj fazi

Za razliku od kriterija koje je uspostavila AHA, prisustvo vrućice u trajanju od najmanje četiri dana nije obvezan kriterij u japanskim smjernicama (Tablica 2). Drugim riječima, osobe koje imaju svih pet glavnih simptoma, ali su afebrilne ili imaju vrućicu kraću od četiri dana (1, 2 ili 3 dana), i dalje mogu biti dijagnosticirane s Kawasakijevom bolešću prema japanskim kriterijima. Također, prema tim smjernicama, pacijenti s četiri glavna simptoma mogu dobiti dijagnozu Kawasakijeve bolesti ako ehokardiografija ili koronarna angiografija pokaže aneurizmu ili dilataciju koronarnih arterija.

Tablica 2. Dijagnostički kriteriji za Kawasakijevu bolest prema Japanskom istraživačkom odboru Ministarstva zdravstva.

	Glavni simptomi (najmanje 5 od sljedećih)
1. Vrućica	Trajanje od 5 ili više dana
2. Konjunktivitis	Obostrano
3. Promjene na usnama i usnoj sluznici	Difuzna injekcija, „jagoda” jezik ili ispucale usne
4. Osip
5. Promjene na ekstremitetima	Crvenilo i otok dlanova i tabana; faza oporavka: ljuštenje kože na vrhovima prstiju
6. Akutna nesupurativna cervikalna limfadenopatija	Promjer veći od 1,5 cm

Slika 1 Bulbarkonjunktivalna injekcija bez eksudata, pošteđeno limbus područje.

Slika 2 Crvene usne i „jagoda” jezik.

Ostali klinički simptomi koji se mogu pojaviti, ali nisu uključeni u glavne dijagnostičke kriterije, uključuju artritis, gastrointestinalno zahvaćanje, razdražljivost, letargiju, neurološke manifestacije, kašalj i rinoreju. Na Kawasakijevu bolest također treba pomisliti u diferencijalnoj dijagnozi dojenčadi i djece s vrućicom koja traje dulje od sedam dana i neobjašnjenim aseptičnim meningitisom.

U zemljama gdje se cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG) rutinski primjenjuje, otprilike 50 % pacijenata s Kawasakijevom bolešću može razviti induraciju, eritem ili krustaciju oko mjesta BCG cijepljenja (Slika 3). Ovi nalazi mogu pomoći u postavljanju dijagnoze, osobito kod djece mlađe od tri godine. Induracija oko mjesta BCG cijepljenja je karakteristično kliničko obilježje Kawasakijeve bolesti, iako nije uključena među pet glavnih kriterija ni AHA ni japanskih smjernica. Čak i kada pacijenti imaju četiri ili manje od pet glavnih kliničkih kriterija, liječnici trebaju biti svjesni da reakcija na mjestu BCG cijepljenja može upućivati na Kawasakijevu bolest.

Slika 3 Induracija i eritem oko mjesta BCG cijepljenja.

Između 10 % i 15 % pacijenata s ehokardiografski potvrđenom Kawasakijevom bolešću ne ispunjava standardne dijagnostičke kriterije. Ova skupina pacijenata često se klasificira kao da ima „nepotpunu” ili „atipičnu” Kawasakijevu bolest, osobito u slučaju dojenčadi i djece starije od pet godina. AHA je uspostavila smjernice koje pomažu u dijagnostici nepotpune Kawasakijeve bolesti, a ti kriteriji do danas su ostali nepromijenjeni.

Pacijenti s nepotpunom Kawasakijevom bolešću moraju ispunjavati sva četiri od sljedeća četiri kriterija:

1. Vrućica koja traje pet dana ili više
2. Prisustvo najmanje dva glavna klinička simptoma Kawasakijeve bolesti
3. C-reaktivni protein (CRP) viši od 30 mg/L ili brzina sedimentacije eritrocita (SE) viša od 40 mm/h
4. Najmanje tri dodatna laboratorijska kriterija, koja uključuju:
   • Anemija u odnosu na dob
   • Broj trombocita ≥450 × 10⁹/L nakon sedmog dana vrućice
   • Razina albumina ≤30 g/L
   • Povišena alanin aminotransferaza (ALT)
   • Broj leukocita ≥15 × 10⁹/L
   • Leukociti u urinu ≥10 po vidnom polju pri velikom povećanju
   • Pozitivan ehokardiogram

Kod pacijenata s vrućicom koja traje pet dana ili više te s dva ili tri glavna simptoma Kawasakijeve bolesti, preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje svaki drugi dan ako vrućica potraje. Osim toga, ako se uoči ljuštenje kože oko noktiju na prstima ruku i nogu, preporučuje se dodatni srčani ultrazvuk (ehokardiografija).

Kawasakijev šok sindrom i sindrom aktivacije makrofaga

Godine 2009. identificiran je poseban i teži oblik Kawasakijeve bolesti poznat kao Kawasakijev šok sindrom (KSS). Ovo nedovoljno prepoznato stanje javlja se kod otprilike 5–7 % djece s Kawasakijevom bolešću i karakterizira ga sistolička hipotenzija ili klinički znakovi slabe perfuzije uzrokovani kardiogenim i/ili distributivnim šokom. Manifestira se smanjenim kapilarnim punjenjem, s ili bez disfunkcije lijeve klijetke, i/ili relativnim preopterećenjem volumenom, koje zahtijeva potporu vazopresorima.

Kawasakijev šok sindrom češće se razvija kod ženskih pacijenata, onih s ranim početkom ili nepotpunom Kawasakijevom bolešću, te kod pacijenata s izraženijim laboratorijskim poremećajima. Ti poremećaji uključuju trombocitopeniju, povišeni CRP, hiponatremiju, povišene transaminaze, metaboličku acidozu, znakove potrošne koagulopatije i hipoalbuminemiju. Ova skupina pacijenata često pokazuje rezistenciju na intravensku imunoglobulinsku (IVIG) terapiju, što zahtijeva drugu dozu ili dodatne terapije poput glukokortikoida, infliksimaba ili anakinre. Također su u povećanom riziku za zahvaćanje koronarnih arterija, mitralnu regurgitaciju i produljenu disfunkciju miokarda. Rano prepoznavanje ove komplikacije i pravovremeno započinjanje odgovarajuće terapije ključno je za osiguranje povoljnog ishoda.

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) još je jedna ozbiljna, potencijalno po život opasna komplikacija reumatskih bolesti. Karakterizira ga pretjerana aktivacija i proliferacija T-limfocita i makrofaga, što dovodi do hemofagocitne aktivnosti i hiperupalnog stanja. Ovo stanje povezano je s citopenijom, oštećenjem jetrene funkcije i koagulopatijom sličnom diseminiranoj intravaskularnoj koagulaciji (DIC). Ekstremna hipferitinemija predstavlja obilježje bolesti.

Incidencija MAS-a kod Kawasakijeve bolesti procjenjuje se na 1,1–1,9 %. Trenutno ne postoje standardizirani kriteriji za dijagnozu MAS-a kod Kawasakijeve bolesti (Tablica 3). Najčešće korišteni dijagnostički kriteriji za MAS su oni koje su Ravelli i suradnici razvili za pacijente sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA-MAS). Povremeno se koriste i kriteriji HLH-2004. Iako specifični kriteriji za MAS u kontekstu Kawasakijeve bolesti nedostaju, neki stručnjaci smatraju da su kriteriji sJIA-MAS iz 2016. godine primjenjiviji, jer imaju veću osjetljivost i specifičnost u usporedbi s HLH-2004 kriterijima. Osim toga, parametri uključeni u sJIA-MAS kriterije iz 2016. godine lako su mjerljivi u rutinskim krvnim testovima, nisu skupi i široko su dostupni, što ih čini korisnim za probir MAS-a. Važno je napomenuti da splenomegalija nije uključena u kriterije iz 2016. godine, jer je česta u sJIA.

Tablica 3. Najčešće korišteni kriteriji za dijagnozu MAS-a

2016. sJIA-MAS	HLH-2004 (5 od 8 kriterija)
Febrilni pacijent s poznatim ili sumnjivim sJIA klasificira se kao MAS ako ima:feritin > 684 ng/mLi najmanje 2 od sljedeća 4 kriterija:	Vrućica
Relativno smanjenje broja trombocita < 180 x 109/L	Splenomegalija
Povišeni AST > 50 U/L	Citopenija u više od 2 stanične loze
Hipertrigliceridemija > 1.8 mmol/L	Trigliceridi > 265 mg/dL ili fibrinogen < 150 mg/dL
Hipofibrinogenemija < 3.6 g/L	Feritin > 500 ng/ml
	Topivi IL-2 receptor > 2400 U/mL
	Hemofagocitoza u koštanoj srži, jetri ili limfnim čvorovima
	Smanjena ili odsutna aktivnost NK stanica

Nedovoljna dijagnostika MAS-a kod pacijenata s Kawasakijevom bolešću i dalje predstavlja značajan izazov. Razlikovanje MAS-a od težih oblika Kawasakijeve bolesti, poput onih rezistentnih na IVIG, može biti teško jer oba stanja dijele karakteristike poput perzistentne vrućice, povišenih aminotransferaza, trombocitopenije, anemije i hiperferitinemije. Neki istraživači smatraju da rezistentni oblici Kawasakijeve bolesti mogu predstavljati subklinički MAS. Značajno je da je MAS obilježen višim razinama feritina i triglicerida, izraženijom citopenijom i hemoragijskim manifestacijama u usporedbi s refraktarnom Kawasakijevom bolešću. To upućuje na mogućnost da rezistentni oblici Kawasakijeve bolesti mogu predstavljati ranu fazu MAS-a.

Budući da MAS i refraktarna Kawasakijeva bolest dijele sličan teški fenotip, te s obzirom na to da više studija ukazuje na to da se MAS treba razmatrati kod pacijenata s Kawasakijevom bolešću koji su u visokom riziku za IVIG rezistenciju, preporučuje se rutinski laboratorijski probir za MAS kod mlađe djece, muških pacijenata i onih s povišenim upalnim markerima.

Novi biomarkeri koji mogu pomoći u dijagnozi Kawasakijeve bolesti

Nekoliko upalnih markera, uključujući brzinu sedimentacije eritrocita (SE), C-reaktivni protein (CRP), broj leukocita i broj trombocita, može pomoći u dijagnozi Kawasakijeve bolesti, bilo u kombinaciji s kliničkim simptomima ili samostalno. Međutim, ovi su markeri općenito nespecifični i mogu biti povišeni i kod drugih stanja povezanih s infekcijom, upalom ili autoimunim procesima.

Prethodna istraživanja pokazala su da je Kawasakijeva bolest povezana s pojačanim izražajem različitih proinflamatornih citokina, uključujući IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 i interferon-gama. Međutim, rutinsko mjerenje tih citokina još nije uvedeno u kliničku praksu. B-tip natriuretski peptid (BNP) i njegov neaktivni cijepni produkt, N-terminalni prohormon moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP), istražuju se kao potencijalni biomarkeri Kawasakijeve bolesti. Nekoliko studija pokazalo je da NT-proBNP ima visoku osjetljivost i specifičnost u razlikovanju Kawasakijeve bolesti od drugih febrilnih stanja. Ipak, varijacije razina NT-proBNP-a ovisno o dobi otežavaju postavljanje konačne granične vrijednosti za razlikovanje Kawasakijeve bolesti od drugih stanja.

MikroRNA-i (miRNA) su kratke, nekodirajuće RNA molekule koje sudjeluju u regulaciji genske ekspresije. Među njima je miR-233 identificirana kao jedna od najizraženijih u serumu pacijenata s Kawasakijevom bolešću. Iako identifikacija pojedinačne miRNA može biti nedostatna, analiza cjelokupnog ekspresijskog profila miRNA može poboljšati sposobnost razlikovanja Kawasakijeve bolesti od drugih febrilnih stanja. U nekim zemljama miRNA paneli se već koriste kao pomoć u dijagnostici Kawasakijeve bolesti.

Povišena ekspresija eozinofila, koja se može dodatno povećati nakon primjene IVIG terapije, povezana je s povoljnim odgovorom na IVIG kod Kawasakijeve bolesti. To ukazuje na potencijalnu zaštitnu ulogu eozinofila. Neke studije istaknule su važnost razine eozinofila u razlikovanju Kawasakijeve bolesti od drugih febrilnih stanja, što sugerira da bi eozinofili mogli biti razmatrani kao neovisan čimbenik u budućim dijagnostičkim kriterijima za Kawasakijevu bolest.

Inovacije u liječenju Kawasakijeve bolesti

Liječenje Kawasakijeve bolesti slijedi preporuke Američkog kardiološkog udruženja (AHA) i inicijative SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). AHA smjernice su revidirane 2024. godine, dok su SHARE preporuke uspostavljene 2019. godine.

Promjene u preporukama za početno liječenje

Jedna od ključnih novosti u AHA preporukama iz 2024. godine je ukidanje rutinskog početnog liječenja intravenskim imunoglobulinima (IVIG) i acetilsalicilnom kiselinom (ASA) za sve pacijente. Umjesto toga, prije početka liječenja, pacijente treba svrstati u dvije skupine prema riziku razvoja aneurizmi koronarnih arterija:

1. Pacijenti standardnog rizika
2. Pacijenti visokog rizika

Pacijenti u kategoriji visokog rizika trebaju intenzivniju početnu terapiju koja uključuje dodatne lijekove. U visokorizične pacijente ubrajaju se:

• Dojenčad mlađa od šest mjeseci
• Pacijenti sa Z-score ≥ 2,5 za desnu koronarnu arteriju ili lijevu prednju silaznu arteriju na inicijalnoj ehokardiografiji
• Pacijenti sa Sonovim bodovnim sustavom (Son scoring system) s rezultatom ≥ 3 (Tablica 4)

Tablica 4 Sonov bodovni sustav za razlikovanje pacijenata s Kawasakijevom bolešću prema standardnom i visokom riziku za razvoj aneurizmi koronarnih arterija

Parametar	Broj bodova
Maksimalni Z-score na početnom ultrazvuku srca ≥ 2	2
Dob pacijenta pri početku vrućice < 6 mjeseci	1
Azijsko podrijetlo	1
Početni CRP ≥ 13 mg/dL	1

Tumačenje: 0–1 (nizak rizik), 2 (umjeren rizik), 3–5 (visok rizik). 

Za pacijente standardnog rizika, AHA zadržava svoje prethodne preporuke za početno liječenje, dok SHARE smjernice i dalje preporučuju istu terapiju prve linije za sve pacijente, bez stratifikacije rizika.

Terapija prve linije sastoji se od:

• IVIG (2 g/kg, infuzija tijekom 8–12 sati)
• Acetilsalicilna kiselina (ASK)
  • SHARE smjernice preporučuju 30–50 mg/kg/dan u tri ili četiri podijeljene doze.
  • AHA smjernice dopuštaju višu početnu dozu (80–100 mg/kg/dan) dok pacijent ima vrućicu, a nakon prestanka vrućice doza se smanjuje na 3–5 mg/kg/dan.

Za pacijente visokog rizika, sada se preporučuje treći lijek uz IVIG i ASK:

• Sistemski glukokortikoidi (prednizolon ili metilprednizolon, 2 mg/kg)
• ILI blokator TNF-alfa (infliximab [jedna doza] ili etanercept [tri doze])

Ovaj dodatak predstavlja najznačajniju inovaciju u liječenju Kawasakijeve bolesti.

Liječenje IVIG-rezistentne Kawasakijeve bolesti

Za pacijente koji ne reagiraju na početnu dozu IVIG-a (odnosno, i dalje imaju vrućicu 36 sati nakon završetka IVIG infuzije), AHA preporuke iz 2024. godine promijenile su terapijske prioritete.

Ključne novosti:

• Druga doza IVIG-a više nije preferirana opcija. Umjesto toga, treba razmotriti alternativne mogućnosti, uključujući:
  • Sistemski glukokortikoidi
  • Blokatori TNF-alfa (infliximab ili etanercept)
  • Inhibitor interleukina-1 (anakinra)
  • Ciklosporin
  • Ciklofosfamid (samo kod gigantskih aneurizmi)
• SHARE smjernice dopuštaju drugu dozu IVIG-a prema procjeni liječnika, ali daju prednost drugim imunosupresivnim terapijama ako upala potraje unatoč primjeni IVIG-a, glukokortikoida i ASK.

Liječenje Kawasakijevog šok sindroma

Revidirane AHA smjernice također uključuju preporuke za Kawasakijev šok sindrom, zbog njegovog visokog rizika za IVIG rezistenciju i abnormalnosti koronarnih arterija.

• Pacijenti s Kawasakijevim šok sindromom trebaju od početka primiti intenziviranu terapiju, koja uključuje:
  • IVIG
  • ASK
  • Dodatni lijek (ili sistemski glukokortikoid ili blokator TNF-alfa)

Liječenje aneurizmi koronarnih arterija

AHA daje posebne preporuke za pacijente s aneurizmama koronarnih arterija:

• Aneurizme srednje veličine (Z-score >5, ali <10): Razmotriti dodavanje klopidogrela uz nisku dozu ASK.
• Velike aneurizme (Z-score ≥10 ili unutarnji promjer ≥8 mm):
  • Uvesti antikoagulantnu terapiju uz ASK i klopidogrel.
  • Noviji izravni oralni antikoagulansi (DOAC) mogu biti sigurnija alternativa varfarinu ili heparinu niske molekularne mase.
• Svi pacijenti s aneurizmama trebaju primiti dodatnu protuupalnu terapiju.

Liječenje MAS-a kod Kawasakijeve bolesti

Cilj liječenja MAS-a je brza supresija sistemske upale i sprječavanje oštećenja organa. MAS je povezan s trombocitopenijom, koja može povećati rizik od aneurizmi koronarnih arterija. Međutim, ne postoje formalne smjernice za liječenje MAS-a kod Kawasakijeve bolesti.

Trenutne terapijske strategije uključuju:

• Visoke doze glukokortikoida (30 mg/kg/dan tijekom tri dana, zatim smanjenje na 2 mg/kg/dan)
• Ako odgovor na glukokortikoide nije zadovoljavajući:
  • Parenteralni ciklosporin A (ublažava simptome unutar 12–24 sata)
  • Inhibitor IL-1 (anakinra), koji se pokazao učinkovitim u liječenju MAS-a i sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA)

Postoji zabrinutost zbog pretjeranog liječenja snažnim imunosupresivima, budući da MAS kod Kawasakijeve bolesti često dobro reagira na imunomodulatornu terapiju, bez potrebe za citotoksičnim lijekovima koji mogu uzrokovati jetrene i bubrežne komplikacije. Izvještaji sugeriraju da je blokada IL-1 anakinrom bila učinkovita u liječenju refraktarne Kawasakijeve bolesti komplicirane MAS-om, pri čemu je mnogim pacijentima postignut dobar ishod primjenom imunomodulatora, a ne intenzivnom kemoterapijom.

Sažetak ključnih novosti:

1. Stratifikacija rizika prije početka liječenja (pacijenti standardnog rizika vs. pacijenti visokog rizika).
2. Druga doza IVIG-a više nije preferirana opcija za pacijente rezistentne na IVIG.
3. Za pacijente visokog rizika početna terapija treba uključivati treći lijek (glukokortikoid ili blokator TNF-alfa).
4. Kawasakijev šok sindrom (KSS) treba odmah liječiti intenziviranom terapijom.
5. Nove preporuke za liječenje aneurizmi koronarnih arterija (klopidogrel, antikoagulacija, DOAC-ovi).
6. Liječenje MAS-a daje prednost visokim dozama glukokortikoida, ciklosporinu i IL-1 inhibitorima, uz izbjegavanje pretjerane terapije.

Reference:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.