Kawasaki-kór, Kawasaki-kór makrofág-aktivációs szindrómával

A Kawasaki-kór egy szisztémás vaszkulitisz, amely a közepes méretű artériákat érinti, elsősorban öt év alatti kisgyermekeknél. A fejlett országokban a gyermekek körében a szerzett szívbetegségek vezető oka, mivel a koszorúér-tágulatokkal és aneurizmákkal jár együtt. A legújabb ismeretek fejlődése a Kawasaki-betegség diagnózisára és kezelésére vonatkozó ajánlások frissítéséhez vezetett. Ez a szöveg a legjelentősebb változásokat emeli ki.

A Kawasaki-betegség legszélesebb körben elfogadott diagnosztikai kritériumai az Amerikai Szívgyógyász Szövetség (AHA) által meghatározottak. Emellett a japán Egészségügyi Minisztérium kutatási bizottságának is vannak saját kritériumai.

A közelmúltig a betegség klasszikus formájának diagnosztikai kritériumai szerint legalább öt napig tartó lázzal és az alábbi öt tünet közül legalább néggyel kellett együtt járnia:

– Kétoldali kötőhártya-injekció folyás nélkül (1. ábra)

– A szájnyálkahártya elváltozásai (pl. kicserepesedett ajkak, málnás nyelv vagy vörös garat) (2. ábra).

– A végtagok változásai (beleértve a tenyér és a talp bőrpírját, a kéz és a láb ödémáját az akut fázisban, valamint a köröm körüli bőr hámlását az akut fázis után).

– Polymorf kiütés

Nyaki nyirokcsomó-gyulladás (legalább 1,5 cm átmérőjű nyirokcsomókkal).

A Kawasaki-betegségre vonatkozó 2017-es diagnosztikai iránymutatásban az AHA elismerte a láz minimális időtartamával kapcsolatos folyamatos vitát. Bevezetett egy megjegyzést, amely szerint a Kawasaki-kór diagnosztizálható a legalább négy napig tartó lázzal rendelkező betegeknél, ha az öt kardinális tünet közül legalább négyet is mutatnak. Ezt különösen hangsúlyozták azokban az esetekben, amikor a tenyér vagy a talp bőrpírja vagy duzzanata, illetve a kezek és lábak ödémája volt kimutatható.

A 2024-ben felülvizsgált diagnosztikai és kezelési irányelvekben a legalább négy napig tartó láz már nem választható, hanem kötelező kritérium (1. táblázat). Egy további rendelkezés azonban kimondja, hogy a tapasztalt klinikusok korábban, már három napos láz után is diagnosztizálhatják a betegséget.

1. táblázat. A klasszikus Kawasaki-betegség felülvizsgált AHA diagnosztikai kritériumai.

Láz	4 vagy több nap időtartam, és az alábbiak közül 5-ből 4 nap:
1. Kötőhártya-gyulladás	Kétoldali, bulbáris kötőhártya injekció exsudátum nélkül
2. Lymphadenopathia	Nyaki, >1,5 cm, általában egyoldali
3. Kiütés	Makulopapulózus, diffúz erythroderma vagy erythema multiforme
4. Az ajkak és a szájnyálkahártya elváltozásai	Vörös, repedezett ajkak, szamócás nyelv vagy a garat diffúz erythema.
5. A végtagok változásai	A tenyér és a talp erythemája vagy ödémája az akut fázisban és a bőr periungualis hámlása a szubakut fázisban.

Az AHA által meghatározott kritériumokkal ellentétben a legalább négy napig tartó láz jelenlétét a japán irányelvek nem tekintik kötelező kritériumnak (2. táblázat). Más szóval, azoknál a személyeknél, akiknél mind az öt kardinális tünet fennáll, de lázmentes vagy négy napnál rövidebb ideig (1, 2 vagy 3 napig) lázasak, a japán kritériumok alapján még mindig diagnosztizálható Kawasaki-kór. Ezen túlmenően, ezen irányelvek szerint a négy kardinális tünettel rendelkező betegeknél is diagnosztizálható Kawasaki-kór, ha az echokardiográfia vagy a koszorúér-angiográfia koszorúér aneurizmát vagy tágulatot mutat.

2. táblázat. A Kawasaki-betegség diagnosztikai kritériumai a japán Egészségügyi Minisztérium kutatási bizottsága szerint.

	Főbb tünetek (legalább 5 az alábbiak közül)
1. Láz	5 vagy több nap időtartam
2. Kötőhártya-gyulladás	Kétoldalú
3. A szájnyálkahártya változásai	Diffúz injekció, epres nyelv vagy repedezett ajkak
4. Kiütés
5. A végtagok változásai	Vörösödés és duzzanat a tenyéren és a talpon; lábadozó fázis: a bőr hámlása az ujjbegyeken.
6. Akut, nem szuppuratív nyaki nyirokcsomó-lymphadenopathia	Több mint 1,5 cm átmérőjű

1. ábra Bulbáris kötőhártya-injekció exsudátum nélkül, a limbus megkímélésével.

2. ábra Piros ajkak és epres nyelv.

Egyéb klinikai tünetek, amelyek jelen lehetnek, de nem szerepelnek a fő diagnosztikai kritériumok között, az artritisz, a gyomor-bélrendszeri érintettség, az ingerlékenység, a letargia, a neurológiai tünetek, a köhögés és a rhinorrhoea. A Kawasaki-betegséget a hét napnál tovább tartó lázzal és megmagyarázhatatlan aszeptikus meningitisszel küzdő csecsemők és gyermekek differenciáldiagnózisában is figyelembe kell venni.

Azokban az országokban, ahol a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcinát rutinszerűen adják be, a Kawasaki-kóros betegek körülbelül 50%-ánál a BCG-oltás helye körül bőrkeményedés, bőrpír vagy kéregképződés alakulhat ki (3. ábra). Ezek a leletek segíthetnek a diagnózis felállításában, különösen a háromévesnél fiatalabb gyermekeknél. A BCG-oltás helye körüli induratio a Kawasaki-betegség jellegzetes klinikai jellemzője, bár sem az AHA, sem a japán irányelvek öt fő kritériuma között nem szerepel. Még akkor is, ha a betegeknél az öt fő klinikai kritérium közül négy vagy annál kevesebb fordul elő, az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a BCG-oltás helyén jelentkező reakció Kawasaki-betegségre utalhat.

3. ábra Induratio és erythema a BCG-oltás helye körül.

Az echokardiográfiailag igazolt Kawasaki-betegségben szenvedő betegek 10-15%-a nem felel meg a standard diagnosztikai kritériumoknak. A betegeknek ezt az alcsoportját gyakran „nem teljes” vagy „atipikus” Kawasaki-betegségnek minősítik, különösen csecsemők és öt évnél idősebb gyermekek esetében. Az AHA irányelveket dolgozott ki az inkomplett Kawasaki-betegség diagnosztizálásának segítésére, és ezek a kritériumok a mai napig változatlanok.

Az inkomplett Kawasaki-betegségben szenvedő betegeknek az alábbi négy kritérium mindegyikének meg kell felelniük:

1. Öt vagy több napig tartó láz
2. A Kawasaki-betegség legalább két fő klinikai tünetének jelenléte.
3. 30 mg/l-nél nagyobb C-reaktív fehérje (CRP) szint vagy 40 mm/h-nál nagyobb eritrocitaszedimentációs sebesség (ESR).
4. Legalább három további laboratóriumi kritérium, amelyek a következők:
   • Anémia az életkorhoz képest
   • A vérlemezkeszám ≥450 × 10⁹/L a láz hetedik napja után.
   • Albuminszint ≤30 g/L
   • Emelkedett alanin-transzamináz
   • Leukocitaszám ≥15 × 10⁹/L
   • Vizelet leukociták ≥10 per nagy teljesítményű mező
   • Pozitív echokardiogram

Ezenkívül az öt vagy több napig tartó lázzal és a Kawasaki-betegség két vagy három fő tünetével rendelkező betegeknél a láz fennállása esetén kétnaponta ajánlott a klinikai és laboratóriumi ellenőrzés. Továbbá, ha az ujjak és a lábujjak periungualis hámlását észlelik, további szívultrahangvizsgálat javasolt.

Kawasaki-sokk szindróma és makrofág-aktivációs szindróma

2009-ben azonosították a Kawasaki-kór egy sajátos és súlyos formáját, a Kawasaki-sokk szindrómát (KSS). Ez az alulismert állapot a Kawasaki-betegségben szenvedő gyermekek 5-7%-ánál fordul elő, és a kardiogén és/vagy disztributív sokk miatt kialakuló szisztolés hipotenzió vagy a rossz perfúzió klinikai jelei jellemzik. Csökkent kapilláris újratöltődéssel, bal kamrai diszfunkcióval vagy anélkül, és/vagy relatív térfogattúlterheléssel jár, amely vazoaktív gyógyszeres támogatást igényel.

A Kawasaki-sokk szindróma nagyobb valószínűséggel alakul ki nőknél, korai kezdetű vagy nem teljes Kawasaki-kórban szenvedő betegeknél, valamint súlyosabb laboratóriumi eltérésekkel rendelkező betegeknél. Ezek közé tartozik a trombocitopénia, az emelkedett C-reaktív protein (CRP), a hyponatremia, az emelkedett transzaminázok, a metabolikus acidózis, a fogyasztási koagulopátia jelei és a hypoalbuminémia. Ez a betegcsoport gyakran rezisztenciát mutat az intravénás immunglobulin (IVIG) kezeléssel szemben, és gyakran második adagot vagy további kezeléseket, például glükokortikoidokat, infliximabot vagy anakinrát igényel. Náluk nagyobb a kockázata a koszorúerek érintettségének, a mitrális regurgitációnak és az elhúzódó szívizomzavarnak is. E szövődmény korai felismerése és a megfelelő kezelés azonnali megkezdése döntő fontosságú a kedvező kimenetel biztosításához.

A makrofág-aktivációs szindróma (MAS) a reumás betegségek másik súlyos, potenciálisan életveszélyes szövődménye. A T-limfociták és makrofágok túlzott aktivációja és proliferációja jellemzi, ami hemofágocita aktivitáshoz és hiperinflammatorikus állapothoz vezet. Ez az állapot citopéniával, májműködési zavarral és a disszeminált intravaszkuláris koagulációra emlékeztető koagulopátiával jár. A szélsőséges hyperferritinémia a jellemző.

A Kawasaki-betegségben a MAS előfordulása 1,1-1,9%-ra becsülhető. Jelenleg nincsenek standardizált kritériumok a MAS diagnosztizálására Kawasaki-betegségben (3. táblázat). A MAS leggyakrabban használt diagnosztikai kritériumai a Ravelli és munkatársai által a szisztémás juvenilis idiopátiás artritiszben szenvedő betegeknél felállított kritériumok (sJIA-MAS). Alkalmanként a HLH-2004 kritériumokat is használják. Bár a Kawasaki-betegségben a MAS-ra vonatkozó specifikus kritériumok hiányoznak, egyes szakértők szerint a 2016-os sJIA-MAS-kritériumok a HLH-2004-es kritériumokhoz képest magasabb szenzitivitásuk és specificitásuk miatt jobban alkalmazhatók. Ráadásul a 2016-os sJIA-MAS kritériumokban szereplő paraméterek viszonylag alacsony költséggel könnyen mérhetők vérvizsgálatokkal, és széles körben elérhetők, így hasznosak a MAS szűrésére. Figyelemre méltó, hogy a splenomegália nem szerepel a 2016-os sJIA-MAS kritériumokban, mivel az sJIA-ban gyakran megfigyelhető.

3. táblázat. A MAS diagnózisának leggyakrabban használt kritériumai

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (5/8 kritérium)
Az ismert vagy feltételezett sJIA-val rendelkező lázas beteg MAS-nak minősül, ha a betegnek:ferritin > 684 ng/mlés a felsorolt 4 kritérium közül legalább 2:	Láz
A vérlemezkeszám relatív csökkenése < 180 x 109/L	Splenomegália
Emelkedett AST > 50 U/L	Cytopenia >2 sejtvonalon
Hipertrigliceridémia > 1,8 mmol/l	Trigliceridek > 265 mg/dl vagy fibrinogén < 150 mg/dl
Hypofibrinogenémia < 3,6 g/L	Ferritin > 500 ng/ml
	Oldható IL-2 receptor > 2400 U/ml
	Hemofágocitózis a csontvelőben, a májban vagy a nyirokcsomókban.
	Csökkent vagy hiányzó NK sejtaktivitás

A MAS aluldiagnosztizálása a Kawasaki-betegségben szenvedő betegeknél továbbra is jelentős kihívást jelent. A MAS megkülönböztetése a Kawasaki-betegség súlyos formáitól, például az IVIG-rezisztens esetektől, nehéz lehet, mivel mindkét állapotnak közös jellemzői vannak, például a tartós láz, az emelkedett aminotranszferázszintek, a trombocitopénia, a vérszegénység és a hyperferritinémia. Egyes kutatók szerint a Kawasaki-betegség rezisztens formái szubklinikai MAS-t jelenthetnek. A MAS-t a refrakter Kawasaki-betegséghez képest magasabb ferritin- és trigliceridszintek, mélyebb citopénia és vérzéses manifesztációk jellemzik. Ez arra utal, hogy a Kawasaki-betegség rezisztens formái a MAS korai stádiumát jelenthetik.

Mivel a MAS és a refrakter Kawasaki-betegség hasonlóan súlyos fenotípusú, és mivel több tanulmány is arra utal, hogy a MAS-t figyelembe kell venni az IVIG-rezisztencia szempontjából magas kockázatú Kawasaki-betegeknél, a MAS rutin laboratóriumi szűrése ajánlott a fiatalabb gyermekek, a férfiak és az emelkedett gyulladásos markerekkel rendelkező betegek esetében.

Új biomarkerek, amelyek segíthetnek a Kawasaki-kór diagnózisában

Számos gyulladásos marker, köztük az eritrocita-süllyedés (ESR), a C-reaktív fehérje (CRP), a leukocitaszám és a vérlemezkeszám segíthet a Kawasaki-kór diagnózisában, akár a klinikai tünetekkel együtt, akár önállóan. Ezek a markerek azonban általában nem specifikusak, és más fertőzéssel, gyulladással vagy autoimmunitással járó állapotokban is emelkedettek lehetnek.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a Kawasaki-kór különböző proinflammatorikus citokinek, köztük az IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 és interferon-gamma fokozott expressziójával jár együtt. Ezeknek a citokineknek a rutinszerű mérése azonban még nem terjedt el a klinikai gyakorlatban. A B-típusú natriuretikus peptidet (BNP) és annak inaktív hasadási termékét, az N-terminális prohormon agyi natriuretikus peptidet (NT-proBNP) a Kawasaki-betegség potenciális biomarkereiként vizsgálják. Számos tanulmány kimutatta, hogy az NT-proBNP nagy érzékenységgel és specificitással rendelkezik a Kawasaki-kór és más lázas betegségek megkülönböztetésében. Az NT-proBNP-szintek életkor szerinti eltérései azonban megnehezítik a Kawasaki-kór és más betegségek megkülönböztetésére szolgáló végleges határérték megállapítását.

A mikroRNS-ek (miRNS-ek) rövid, nem kódoló RNS-molekulák, amelyek részt vesznek a génexpresszió szabályozásában. Közülük a miR-233-at a Kawasaki-betegségben szenvedő betegek szérumában az egyik legnagyobb mértékben expresszálódónak azonosították. Bár egyetlen miRNS azonosítása nem elegendő, a teljes miRNS-expressziós profil elemzése javíthatja a Kawasaki-betegség más lázas betegségektől való megkülönböztetésének képességét. Egyes országokban már most is használnak miRNS-paneleket a Kawasaki-kór diagnózisának segítésére.

A magasabb eozinofil expresszió, amely az IVIG-kezelést követően tovább növekedhet, Kawasaki-betegségben az IVIG-terápiára adott kedvező válaszhoz kapcsolódik. Ez az eozinofilek lehetséges védő szerepére utal. Néhány vizsgálat kiemelte az eozinofil szint fontosságát a Kawasaki-betegség és más lázas betegségek megkülönböztetésében, ami arra utal, hogy az eozinofileket független tényezőként lehetne figyelembe venni a Kawasaki-betegség jövőbeli diagnosztikai kritériumaiban.

Innovációk a Kawasaki-betegség kezelésében

A Kawasaki-betegség kezelése az Amerikai Szívgyógyászati Társaság (AHA) és a SHARE kezdeményezés (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe) ajánlásait követi. Az AHA irányelveket 2024-ben felülvizsgálták, míg a SHARE ajánlásokat 2019-ben hozták létre.

Változások a kezdeti kezelési ajánlásokban

A 2024-es AHA-ajánlások egyik legfontosabb frissítése az IVIG-vel és acetilszalicilsavval (ASA) történő rutinszerű kezdeti kezelés megszüntetése minden beteg esetében. Ehelyett a kezelés megkezdése előtt a betegeket két csoportba kell sorolni a koszorúér-aneurizma kialakulásának kockázata alapján:

1. Standard kockázatú betegek
2. Magas kockázatú betegek

A magas kockázati kategóriába tartozó betegeknek intenzívebb kezdeti terápiát kell kapniuk, amely további gyógyszereket tartalmaz. A magas kockázatú betegek közé tartoznak a következők:

• Hat hónaposnál fiatalabb csecsemők
• Betegek, akiknél a kezdeti echokardiogramon a jobb koszorúér vagy a bal elülső leszálló koszorúér Z-pontszáma ≥ 2,5 volt
• Betegek, akiknél a Son pontozási rendszer ≥ 3 pontot ért el (4. táblázat).

4. táblázat A Kawasaki-betegségben szenvedő, a koszorúér-aneurizmák kialakulásának standard és magas kockázatának kitett betegek megkülönböztetésére szolgáló pontozási rendszer.

Paraméter	Pontok száma
Maximális Z-pontszám a kezdeti szívultrahangvizsgálaton≥ 2	2
A beteg életkora a láz kezdetekor <6 hónap	1
Ázsiai származás	1
Kezdeti CRP≥ 13 mg/dl	1

Értelmezés: 0-1 (alacsony kockázat), 2 (közepes kockázat), 3-5 (magas kockázat). 

A standard kockázatú betegek esetében az AHA fenntartja korábbi kezdeti kezelési ajánlásait, míg a SHARE-irányelvek továbbra is ugyanazt az első vonalbeli kezelést ajánlják minden beteg számára, kockázati rétegzés nélkül.

Az első vonalbeli kezelés a következőkből áll:

• IVIG (2 g/kg, 8-12 órán keresztül infundálva)
• Acetilszalicilsav (ASA)
  • A SHARE-irányelvek 30-50 mg/kg/nap adagot javasolnak három vagy négy osztott adagban.
  • Az AHA-irányelvek magasabb kezdeti adagot (80-100 mg/kg/nap) engedélyeznek, amíg a beteg lázmentes nem lesz, majd az adagot 3-5 mg/kg/napra csökkentik.

A nagy kockázatú betegek esetében az IVIG és az ASA mellett most már egy harmadik gyógyszert is ajánlanak:

• Szisztémás glükokortikoidok (prednizolon vagy metilprednizolon, 2 mg/ttkg).
• VAGY TNF-alfa-blokkoló (infliximab [egyszeri adag] vagy etanercept [három adag])

Ez a kiegészítés a Kawasaki-betegség kezelésében a legjelentősebb újítást jelenti.

Az IVIG-rezisztens Kawasaki-betegség kezelése

Azon betegek esetében, akik nem reagálnak az első adag IVIG-re (azaz 36 órával az IVIG-infúzió befejezése után is lázasak maradnak), az AHA 2024-es ajánlásai megváltoztatták a kezelés prioritásait.

Főbb frissítések:

• Az IVIG második adagja már nem előnyös. Ehelyett alternatív lehetőségeket kell mérlegelni, többek között a következőket:
  • Szisztémás glükokortikoidok
  • TNF-alfa-blokkolók (infliximab vagy etanercept)
  • Interleukin-1 inhibitor (anakinra)
  • Ciklosporin
  • Ciklofoszfamid (csak óriás aneurizmák esetén)
• Az SHARE ajánlásai lehetővé teszik a második IVIG-adagot az orvos belátása szerint, de elsőbbséget adnak más immunszuppresszív terápiáknak, ha a gyulladás az IVIG, a glükokortikoidok és az ASA ellenére is fennáll.

A Kawasaki-sokk szindróma kezelése

A felülvizsgált AHA-irányelvek a Kawasaki-sokk szindrómára vonatkozó ajánlásokat is tartalmaznak az IVIG-rezisztencia és a koszorúér-rendellenességek magas kockázata miatt.

• A Kawasaki-sokk szindrómás betegeknek kezdettől fogva intenzívebb terápiát kell kapniuk, beleértve:
  • IVIG
  • ASA
  • További gyógyszer (szisztémás glükokortikoid vagy TNF-alfa-blokkoló).

A koszorúér aneurizmák kezelése

Az AHA konkrét ajánlásokat fogalmaz meg a koszorúér-aneurizmás betegek számára:

• Közepes méretű aneurizmák (Z-pontszám >5, de <10): A kis dózisú ASA mellé klopidogrelt kell adni.
• Nagy aneurizmák (Z-pontszám ≥10 vagy belső átmérő ≥8 mm):
  • Az ASA és a clopidogrel mellett antikoagulációs kezelés bevezetése.
  • Az újabb közvetlen orális antikoagulánsok (DOAC) biztonságosabb alternatívát jelenthetnek a warfarin vagy az alacsony molekulasúlyú heparin helyett.
• Minden aneurizmás betegnek további gyulladáscsökkentő terápiát kell kapnia.

A MAS kezelése Kawasaki-betegségben

A MAS-kezelés célja a szisztémás gyulladás gyors elfojtása és a szervkárosodás megelőzése. A MAS trombocitopéniával jár, ami növelheti a koszorúér-aneurizmák kockázatát. A Kawasaki-betegségben a MAS kezelésére vonatkozóan azonban nincsenek hivatalos irányelvek.

A jelenlegi kezelési stratégiák a következők:

• Nagy dózisú glükokortikoidok (30 mg/kg/nap három napig, majd 2 mg/kg/napra csökkentve).
• Ha a glükokortikoidokra adott válasz nem megfelelő
  • Parenterális ciklosporin A (12-24 órán belül csökkenti a tüneteket)
  • IL-1-gátló (anakinra), amely hatásosnak bizonyult a MAS és a szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz (sJIA) kezelésében.

Aggodalomra ad okot az erős immunszuppresszív gyógyszerekkel való túlkezelés, mivel a Kawasaki-betegségben a MAS gyakran jól reagál az immunmoduláló terápiára anélkül, hogy citotoxikus szerekre lenne szükség, amelyek máj- és vesekomplikációkat okozhatnak. A beszámolók szerint az anakinrával végzett IL-1-blokád hatásosnak bizonyult a MAS által komplikált refrakter Kawasaki-betegség kezelésében, és sok betegnél az intenzív kemoterápia helyett az immunmodulánsok alkalmazásával pozitív eredményeket értek el.

A legfontosabb frissítések összefoglalása:

1. Kockázati rétegzés a kezelés megkezdése előtt (standard kockázatú vs. magas kockázatú betegek).
2. Az IVIG-rezisztens betegek esetében a második IVIG-adagolás már nem előnyös.
3. A nagy kockázatú betegek esetében a kezdeti terápiának tartalmaznia kell egy harmadik gyógyszert (glükokortikoidot vagy TNF-alfa-blokkolót).
4. A KSS-t azonnal intenzívebb terápiával kell kezelni.
5. Új ajánlások a koszorúér-aneurizmák kezelésére (klopidogrél, antikoaguláció, DOAC-k).
6. A MAS-kezelés a nagy dózisú glükokortikoidokat, a ciklosporint és az IL-1-gátlókat helyezi előtérbe, miközben elkerüli a túlkezelést.

Hivatkozások:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.