Egy bejegyzés Orvosi szakemberek számára

Hyper IgG4-hez kapcsolódó betegség

2025-11-06 - 11:27

Mi ez?

Emberben az antitesteket öt fő csoportba sorolják az Fc (kristályosítható fragmentum) régiójuk alapján: IgM, IgD, IgE, IgA és IgG.

Magának az IgG-nek négy alosztálya van (IgG1, IgG2, IgG3 és IgG4), amelyeket relatív gyakoriságuk szerint rangsorolnak. Az IgG1 a legelterjedtebb, ezt követi az IgG2, az IgG3 és végül az IgG4, amely a legkevésbé gyakori. Bizonyos esetekben azonban – különösen krónikus vagy ismételt antigénexpozíció esetén – az IgG4 dominálhat az immunválaszban.

A többi IgG alosztálytól eltérően az IgG4-nek sajátos tulajdonságai vannak, amelyek miatt gyulladáscsökkentő, „jóindulatú” antitestként tartják számon, amely allergiás állapotokban potenciális előnyökkel járhat. Az újonnan felmerülő bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy az IgG4 különböző állapotokban, többek között autoimmun betegségekben (IgG4-AID), tumorimmunológiában és IgG4-hez kapcsolódó betegségekben (IgG4-RD) is hozzájárulhat a betegség patológiájához.

Az IgG4-hez kapcsolódó betegség (IgG4-RD) egy több szervet érintő fibro-gyulladásos betegség, amelyet ismeretlen eredetű és specifikus szövettani jellemzőkkel rendelkező tumorszerű elváltozások jellemeznek.

Mik a tünetek?

A leggyakrabban érintett szervek közé tartozik a hasnyálmirigy, a vese, az orbitális mellékszervek, a nyálmirigyek és a retroperitoneum.

A tünetek az érintett szervektől és a betegség súlyosságától függően változnak. Az esetek 60-90%-ában több szerv érintettsége fordul elő. Az állapot jellemzően szubakut módon jelentkezik, gyakran szervmegnagyobbodással, és néha véletlenszerűen, képalkotó vagy laboratóriumi vizsgálatok (pl. biokémiai és immunpatológiai vizsgálatok) révén fedezhető fel.

Az IgG4-RD-vel összefüggő tubulointerstitialis nephritis a képalkotó eljárásokban tömegszerű elváltozások formájában jelentkezhet, akut vagy krónikus veseelégtelenséggel kísérve. A kórtörténetben gyakran szerepel allergia, a betegek mintegy 40%-ánál például atópia, bronchiális asztma vagy sinusitis. A betegség kezdetben egy vagy több szervet érinthet, de később további szerveket is érinthet, ami szoros nyomon követést tesz szükségessé.

Mivel az IgG4-RD szinte bármely szervet érinthet, a tünetek megjelenése igen változatos. Az állapot elsősorban idős férfiakat érint, bár gyermekkori eseteket – bár ritkán – dokumentáltak. A gyermekkori esetek felismerésének elmulasztása késleltetheti a kezelést, ami potenciálisan rosszabb kimenetelhez vezethet.

Hogyan diagnosztizálják?

A diagnózis a klinikai megjelenés és a szövettani leletek kombinációján alapul. Három fő diagnosztikai kritérium áll rendelkezésre:

A Mayo Clinic HISORt kritériumai az autoimmun pancreatitis (AIP) diagnosztizálására (1. táblázat)
Az IgG4-RD japán átfogó klinikai diagnosztikai (CCD) kritériumai (2. táblázat)
Az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga 2019-es osztályozási kritériumai az IgG4-RD-re (3. táblázat).

A bejelentett gyermekkori esetek körülbelül 20%-a felel meg az IgG4-RD osztályozásnak vagy az átfogó diagnosztikai kritériumoknak. Az orvosoknak gondosan meg kell különböztetniük az IgG4-RD-t más, hasonló megjelenésű betegségektől.

1. táblázat – A Mayo Clinic HISORt kritériumai az AIP diagnózisához
Hisztopatológia (az egyik vagy mindkét kritérium szükséges)	Jellegzetes megjelenések a biopsziás vagy rezekciós anyagban.*
	Legalább tíz lgG4-pozitív plazmasejt nagy teljesítményű mezőnként a lymphoplazmacita infiltrátum területein belül.
Képalkotás és szerológia (3 kritérium szükséges)	Diffúzan megnagyobbodott hasnyálmirigy késleltetett és „perem” fokozódással.
	Szabálytalan hasnyálmirigy-járat.
	Megnövekedett szérum IgG4 koncentráció.
Válasz a szteroidterápiára (3 kritérium szükséges)	Megmagyarázhatatlan hasnyálmirigybetegség a teljes klinikai vizsgálat után – beleértve a rák kizárását.
	Emelkedett szérum IgG4-koncentráció és/vagy extrapancreás szervi érintettség a szöveti IgG4-pozitív plazmasejtek számának növekedésével.
	A betegség megszűnése vagy jelentős javulása szteroidterápiával.
*Ez magában foglalja a lymphoplazmatikus infiltrátumot, a „storiform” fibrózist és az obliteratív vénagyulladást; a gyulladásos sejtes infiltrátum önmagában nem elegendő a kritérium teljesítéséhez.(Reproduced from Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

2. táblázat – Az IgG-4RD japán átfogó klinikai diagnosztikai kritériumai (CCD)

1. A klinikai vizsgálat jellegzetes diffúz/lokális duzzanatot vagy tömegeket mutat egy vagy több szervben.

2. A hematológiai vizsgálat emelkedett szérum IgG4-koncentrációt mutat (több mint 135 mg/dl).

3. A szövettani vizsgálat azt mutatja:

Jelentős limfocita- és plazmasejtes infiltráció és fibrózis.

IgG4+ plazmasejtek beszivárgása: az IgG4+/ IgG+ sejtek aránya nagyobb, mint 40% és nagyobb, mint 10 IgG4+ plazmasejt/HPF.

Határozott: 1 + 2 + 3 Valószínű: 1 + 3 Lehetséges: 1 + 2

(Reproduced from Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

3. táblázat – Az American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2019-es osztályozási kritériumai az IgG4-hez kapcsolódó betegségekre vonatkozóan.
Lépés	Kategorikus értékelés vagy numerikus súly
1. lépés. Belépési feltételek	Igen^bvagy Nem
Jellegzetes^aklinikai vagy radiológiai érintettség egy tipikus szervben (pl. hasnyálmirigy, nyálmirigyek, epevezetékek, szemgolyók, vese, tüdő, aorta, retroperitoneum, pachymeninges, vagy pajzsmirigy [Riedel-féle pajzsmirigygyulladás]) VAGY patológiai bizonyíték egy gyulladásos folyamatra, amelyet bizonytalan etiológiájú lymphoplazmatikus infiltrátum kísér ugyanezen szervek egyikében.
2. lépés. Kizárási kritériumok: területek és tételek ^c	Igen vagy Nem^d
Klinikai: LázNincs objektív válasz a glükokortikoidokra
Szerológiai:Leukopénia és trombocitopénia magyarázat nélkülPerifériás eozinofíliaPozitív antineutrofil citoplazmaellenes antitest (specifikusan proteináz 3 vagy myeloperoxidáz ellen)Pozitív SSA/Ro vagy SSB/La ellenanyagPozitív kettős szálú DNS, RNP vagy Sm antitestEgyéb betegség-specifikus autoantitestKrioglobulinémia
Radiológiai:Ismert, rosszindulatú daganatra vagy fertőzésre gyanús radiológiai leletek, amelyeket nem vizsgáltak ki kellőképpen.Gyors radiológiai progresszióAz Erdheim-Chester-kórral összhangban lévő hosszú csontok rendellenességeiSplenomegália
Patológiai:Rosszindulatúságra utaló sejtes infiltrátumok, amelyeket nem értékeltek kellőképpenGyulladásos myofibroblastikus daganatra utaló markerekKiemelkedő neutrofil gyulladásNekrotizáló vasculitisFeltűnő nekrózisElsősorban granulomatosus gyulladásA makrofág/hisztiocita rendellenesség patológiai jellemzői
Az alábbiak ismert diagnózisa:Multicentrikus Castleman-kórCrohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás (ha csak hasnyálmirigy- és epeúti betegség van jelen).Hashimoto thyreoiditis (ha csak a pajzsmirigy érintett)
*Ha az eset megfelel a belépési kritériumoknak, és nem felel meg semmilyen kizárási kritériumnak, folytassa a 3. lépéssel.*
3. lépés. Bevonási kritériumok: területek és tételek^e
Histopatológia:Nem informatív biopsziaSűrű limfocita infiltrátumSűrű nyiroksejtes infiltrátum és obliteratív vénagyulladásSűrű limfocita infiltrátum és storiform fibrózis obliteratív vénagyulladással vagy anélkül.	0+4+6+13
Immunfestés ^f	0-16, az alábbiak szerint:A hozzárendelt súly 0, ha az IgG4+:IgG+ arány 0-40% vagy meghatározatlan, és az IgG4+ sejtek száma/hpf 0-9^.(gA hozzárendelt súly 7, ha az IgG4+:IgG+ arány ≥41% és az IgG4+ sejtek száma/hpf 0-9 vagy meghatározatlan; vagy 2) az IgG4+:IgG+ arány 0-40% vagy meghatározhatatlan, és az IgG4+ sejtek száma/hpf ≥10 vagy meghatározhatatlan.A hozzárendelt súly 14, ha 1) az IgG4+:IgG+ arány 41-70% és az IgG4+ sejtek száma/hpf ≥10; vagy 2) az IgG4+:IgG+ arány ≥71% és az IgG4+ sejtek száma/hpf 10-50.A hozzárendelt súly 16, ha az IgG4+:IgG+ arány ≥71% és az IgG4+ sejtek száma/hpf ≥51.
Szérum IgG4 koncentráció:Normál vagy nem ellenőrzött> Normális, de <2× a normális felső határaA normális érték 2-5× felső határa>5× a normálérték felső határa	0+4+6+11
Kétoldali könny-, fültőmirigyek, nyelv alatti és nyelv alatti mirigyek:Nincs érintett mirigykészletAz érintett mirigyek egy csoportjaKét vagy több mirigycsoport érintett	0+6+14
Mellkas:Nincs kipipálva, vagy a felsorolt tételek egyike sincs jelen.Peribronchovaszkuláris és szeptális megvastagodásParavertebrális sávszerű lágyrészek a mellkasban	0+4+10
Hasnyálmirigy és epeutak:Nincs jelölve, vagy a felsorolt tételek egyike sincs jelen.Diffúz hasnyálmirigy-megnagyobbodás (lebenyek elvesztése)Diffúz hasnyálmirigy-megnagyobbodás és kapszulaszerű perem csökkent fokozódással.Hasnyálmirigy (a fentiek közül bármelyik) és az epeutak érintettsége	0+8+11+19
Vese:Nincs jelölve, vagy a felsorolt tételek egyike sincs jelen.HipokomplementémiaVese medence megvastagodása / lágy szövetekKétoldali vesekéreg alacsony sűrűségű területek	0+6+8+10
Retroperitoneum:Nincs kipipálva, vagy a felsorolt tételek egyike sincs jelen.A hasi aortafal diffúz megvastagodásaKörkörös vagy anterolaterális lágyrészek az infraarenalis aorta vagy a csípőartériák körül	0+4+8
4. lépés: Összes felvételi pont
*Egy eset akkor felel meg az IgG4-RD besorolási kritériumainak, ha a belépési kritériumok teljesülnek, nincsenek kizáró kritériumok, és az összes pont ≥20.*
^aMegnagyobbodásra vagy daganatszerű tömegre utal egy érintett szervben, kivéve 1) az epeutakat, ahol általában szűkület fordul elő, 2) az aortát, ahol a fal megvastagodása vagy aneurizmás tágulása jellemző, és 3) a tüdőt, ahol a hörgőkérgörcsök megvastagodása gyakori.^bHa a belépési kritériumok nem teljesülnek, a beteg nem tekinthető IgG4-hez kapcsolódó betegségnek (IgG4-RD).^cA kizáró kritériumok meglétének értékelését a beteg klinikai forgatókönyvétől függően egyénre szabottan kell elvégezni.^dHa a kizárási kritériumok teljesülnek, a beteg nem tekinthető IgG4-RD-snek.^eMinden területen csak a legmagasabb súlyozású elemet pontozzák.^fA nyirokcsomókból, a gyomor-bélrendszer nyálkahártya-felületeiből és a bőrből vett biopsziák nem fogadhatók el az immunfestési tartomány súlyozásához.^gA „bizonytalan” olyan helyzetre utal, amikor a patológus nem tudja egyértelműen számszerűsíteni a pozitívan festődő sejtek számát egy infiltrátumon belül, de mégis meg tudja állapítani, hogy a sejtek száma legalább 10/ nagy erőtér (hpf). Számos okból, leggyakrabban az immunfestés minőségével kapcsolatban, a patológusok néha nem tudják pontosan megszámolni az IgG4+ plazmasejtek számát, de még így is biztosak lehetnek abban, hogy az eseteket a megfelelő immunfestési eredménykategóriába csoportosíthatják.
(Reproduced from Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Laboratóriumi diagnózis

Az esetek 70-80%-ában emelkedett szérum IgG4-szint (>1,4 g/l) figyelhető meg.
A normális felső határérték kétszeresét meghaladó IgG4-szint (>280 mg/dl) 99%-os specificitással utal az IgG4-RD-re.
Az emelkedett IgG4-szint azonban nem specifikus az IgG4-RD-re; az egészséges egyének körülbelül 5%-ánál és a hasnyálmirigy-epileáris malignus betegségben, fertőzésben vagy gyulladásos rendellenességben szenvedő betegek 10%-ánál szintén emelkedett IgG4-szintet lehet kimutatni.
A több szervet érintő betegeknél jellemzően magasabb az IgG4 koncentrációja, bár a normális szintek nem zárják ki a betegséget.

Radiológiai diagnózis

A képalkotó vizsgálatok önmagukban nem képesek megbízhatóan megkülönböztetni a rosszindulatú és a jóindulatú betegséget az érintett szervekben.

Endoszkópos eljárások

Az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia (ERCP) és az endoszkópos ultrahang (EUS) hasznos lehet a szövettani értékeléshez szükséges szövetminták kinyeréséhez.

Histopatológia

Az IgG4-RD jellegzetes szövettani jellemzői a következők:

Lymphoplazmacytás infiltráció
Storiform fibrózis (a fibrózis örvénylő mintázata jellemzi)
Obliteratív vénagyulladás (kis vénák gyulladása és elzáródása)

Differenciáldiagnózisok

Az IgG4-RD-t feltétlenül meg kell különböztetni a:

Rosszindulatú daganatok (pl. rák, limfóma)
Egyéb gyulladásos vagy autoimmun betegségek, beleértve:
- Sjögren-szindróma
- Primer szklerotizáló epekőgyulladás
- Castleman-kór
- Másodlagos retroperitoneális fibrózis
- Wegener-granulomatózis (Granulomatosis polyangiitisszel)
- Szarkoidózis
- Churg-Strauss-szindróma (Eozinofil granulomatózis polyangiitisszel)

Hogyan kezelik?

A kezelés a szervi érintettség és a betegség súlyossága alapján változik. A fő terápiás stratégiák a következők:

Szteroidok
Immunszuppresszánsok
Műtét
Biológiai szerek

Szteroid terápia

A glükokortikoidok az IgG4-RD első vonalbeli kezelését jelentik. A prednizolon vagy prednizon általában 0,5 és 2 mg/kg/nap közötti dózisban kerül felírásra, 4 hét és 6 hónap közötti szűkítési protokollokkal.A szteroidok igen hatékonyak a tünetek és a betegség progressziójának ellenőrzésében, de gyakran előfordulnak visszaesések, különösen a dózis csökkentésekor vagy a kezelés abbahagyása után.

Visszaesés esetén a szteroidok újbóli bevezetését vagy immunszuppresszáns hozzáadását fontolóra kell venni.
A nagy dózisú szteroidokat (pl. intravénás metilprednizolon impulzuskezelés) súlyos vagy refrakter esetekre tartogatják.

Immunszuppresszánsok

Szteroid-kímélő szerként vagy olyan betegeknél alkalmazható, akik nem reagálnak megfelelően a szteroidokra.

Az azatioprin (0,5-2,5 mg/kg/nap) a leggyakrabban felírt immunszuppresszáns, gyakran szteroidokkal kombinálva.
A miofenolát-mofetil (MMF) a második leggyakrabban alkalmazott szer, különösen az orbitális betegségekben. Az MMF és a szteroidok kombinációja hatékony az orbitális pszeudotumorok, a proptózis és a könnymirigyek érintettsége esetén, minimális visszaesés kockázata mellett.
Egyéb, ritkábban alkalmazott szerek közé tartozik a metotrexát, a szirolimusz és a ciklosporin.

Sebészeti beavatkozás

A műtétet elsősorban lokalizált betegségek (pl. orbitális pszeudotumorok, mirigyek érintettsége vagy lágyrészek tömegei) vagy diagnosztikai céllal alkalmazzák. Egyes esetekben a műtét önmagában további farmakológiai kezelés nélkül is teljes remisszióhoz vezethet.

Biológiai szerek

A monoklonális antitesteket, például rituximabot, adalimumabot, infliximabot és intravénás immunglobulinokat használnak refrakter esetekben.

Kemoterápiás szerek

Súlyos esetekben ciklofoszfamid is szóba jöhet.

Hivatkozások:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.