Post Dla pracowników służby zdrowia

Choroba związana z nadczynnością IgG4

2025-11-06 - 11:16

Co to jest?

U ludzi przeciwciała są podzielone na pięć głównych grup w oparciu o ich region Fc (fragment krystalizowalny): IgM, IgD, IgE, IgA i IgG.

Samo IgG ma cztery podklasy (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4), uszeregowane według ich względnej obfitości. IgG1 jest najbardziej rozpowszechniona, następnie IgG2, IgG3 i wreszcie IgG4, która jest najmniej rozpowszechniona. Jednak w niektórych przypadkach – szczególnie przy przewlekłej lub powtarzającej się ekspozycji na antygen – IgG4 może zdominować odpowiedź immunologiczną.

W przeciwieństwie do innych podklas IgG, IgG4 ma odmienne właściwości, które doprowadziły do jej klasyfikacji jako przeciwzapalnego, „łagodnego” przeciwciała z potencjalnymi korzyściami w stanach alergicznych. Jednak pojawiające się dowody sugerują, że IgG4 może również przyczyniać się do patologii chorób w różnych stanach, w tym chorób autoimmunologicznych (IgG4-AIDs), immunologii nowotworów i chorób związanych z IgG4 (IgG4-RD).

Choroba związana z IgG4 (IgG4-RD) jest wielonarządową chorobą włóknisto-zapalną charakteryzującą się zmianami nowotworowymi nieznanego pochodzenia i specyficznymi cechami histopatologicznymi.

Jakie są objawy?

Do najczęściej dotkniętych narządów należą trzustka, nerki, przydatki oczodołu, ślinianki i przestrzeń zaotrzewnowa.

Objawy różnią się w zależności od zajętych narządów i ciężkości choroby. Zajęcie wielu narządów występuje w 60-90% przypadków. Choroba zwykle objawia się podostro, często z powiększeniem narządów, a czasami może być wykryta przypadkowo za pomocą badań obrazowych lub laboratoryjnych (np. biochemii i immunopatologii).

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek związane z IgG4-RD może objawiać się jako masywne zmiany w badaniach obrazowych, którym towarzyszy ostra lub przewlekła niewydolność nerek. Alergie w wywiadzie są często zgłaszane, a około 40% pacjentów cierpi na takie schorzenia, jak atopia, astma oskrzelowa lub zapalenie zatok. Choroba może początkowo dotyczyć jednego lub wielu narządów, ale później może obejmować dodatkowe narządy, co wymaga ścisłej obserwacji.

Ponieważ IgG4-RD może wpływać na prawie każdy narząd, objawy są bardzo zróżnicowane. Choroba dotyka głównie mężczyzn w podeszłym wieku, choć udokumentowano przypadki pediatryczne – choć rzadkie. Nierozpoznanie przypadków pediatrycznych może opóźnić leczenie, potencjalnie prowadząc do gorszych wyników.

Jak się ją diagnozuje?

Diagnoza opiera się na połączeniu obrazu klinicznego i wyników badań histopatologicznych. Dostępne są trzy główne kryteria diagnostyczne:

Kryteria HISORt Kliniki Mayo do diagnozowania autoimmunologicznego zapalenia trzustki (AIP) (Tabela 1)
Japońskie kryteria kompleksowej diagnostyki klinicznej (CCD) dla IgG4-RD (Tabela 2)
2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism kryteria klasyfikacji IgG4-RD (Tabela 3)

Około 20% zgłoszonych przypadków pediatrycznych spełnia klasyfikację IgG4-RD lub kompleksowe kryteria diagnostyczne. Lekarze muszą starannie odróżniać IgG4-RD od innych schorzeń o podobnym obrazie.

Tabela 1 – Kryteria HISORt Kliniki Mayo dla diagnozy AIP
Histopatologia (wymagane jedno lub oba kryteria)	Charakterystyczny wygląd materiału biopsyjnego lub resekcyjnego*.
	Co najmniej dziesięć lgG4-dodatnich komórek plazmatycznych na pole o dużej mocy w obszarach nacieku limfoplazmatycznego.
Obrazowanie i serologia (wymagane 3 kryteria)	Dyfuzyjnie powiększona trzustka z opóźnionym i „obwódkowym” wzmocnieniem.
	Nieregularny przewód trzustkowy.
	Zwiększone stężenie IgG4 w surowicy.
Odpowiedź na leczenie sterydami (wymagane 3 kryteria)	Niewyjaśniona choroba trzustki po pełnym badaniu klinicznym – w tym wykluczeniu raka.
	Podwyższone stężenie IgG4 w surowicy i/lub zajęcie narządów pozatrzustkowych ze zwiększoną liczbą tkankowych komórek plazmatycznych IgG4-dodatnich.
	Ustąpienie lub wyraźna poprawa choroby po zastosowaniu sterydoterapii.
*Obejmuje to naciek limfoplazmocytarny, zwłóknienie „gwiaździste” i obliteracyjne zapalenie żył; sam naciek komórek zapalnych nie jest wystarczający do spełnienia tego kryterium.(Powielone z Nambiar S, Oliver TI. Choroba związana z IgG4. [Zaktualizowano 2023 sierpnia 8 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 styczeń-)

Tabela 2 – Japońskie kryteria kompleksowej diagnostyki klinicznej (CCD) dla IgG-4RD

1. Badanie kliniczne wykazujące charakterystyczny rozproszony/zlokalizowany obrzęk lub masy w jednym lub wielu narządach

2. Badanie hematologiczne wykazuje podwyższone stężenie lgG4 w surowicy (powyżej 135 mg/dl).

3. Badanie histopatologiczne wykazuje:

Zaznaczony naciek limfocytów i plazmocytów oraz zwłóknienie.

Infiltracja komórek plazmatycznych IgG4 +: stosunek komórek IgG4 + / IgG + większy niż 40% i większy niż 10 komórek plazmatycznych IgG4 + / HPF

Określone: 1 + 2 + 3 Prawdopodobne: 1 + 3 Możliwe: 1 + 2

(Powielone z Nambiar S, Oliver TI. Choroba związana z IgG4. [Zaktualizowano 2023 sierpnia 8 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 styczeń-)

Tabela 3 – Kryteria klasyfikacji American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism z 2019 r. dotyczące chorób związanych z IgG4
Krok	Ocena kategoryczna lub waga liczbowa
Krok 1. Kryteria wejścia	Tak^blub Nie
Charakterystyczne^akliniczne lub radiologiczne zajęcie typowego narządu (np. trzustki, ślinianek, dróg żółciowych, oczodołów, nerek, płuc, aorty, przestrzeni zaotrzewnowej, pachymeningów lub tarczycy [zapalenie tarczycy Riedela]) LUB patologiczne dowody procesu zapalnego z towarzyszącym naciekiem limfoplazmocytarnym o niepewnej etiologii w jednym z tych samych narządów.
Krok 2. Kryteria wykluczenia: domeny i pozycje ^c	Tak lub Nie^d
Kliniczne: GorączkaBrak obiektywnej odpowiedzi na glikokortykoidy
Badanie serologiczne:Leukopenia i małopłytkowość bez wyjaśnieniaEozynofilia obwodowaDodatnie przeciwciało przeciwko cytoplazmie neutrofilów (szczególnie przeciwko proteinazie 3 lub mieloperoksydazie)Dodatnie przeciwciało SSA/Ro lub SSB/LaDodatnie dwuniciowe DNA, RNP lub przeciwciało SmInne autoprzeciwciała specyficzne dla chorobyKrioglobulinemia
Radiologia:Znane wyniki badań radiologicznych podejrzane o nowotwór złośliwy lub infekcję, które nie zostały wystarczająco zbadaneSzybki postęp radiologicznyNieprawidłowości kości długich odpowiadające chorobie Erdheima-ChesteraSplenomegalia
Patologiczny:Nacieki komórkowe sugerujące nowotwór złośliwy, które nie zostały wystarczająco ocenioneMarkery zgodne z zapalnym guzem miofibroblastycznymWyraźne zapalenie neutrofiloweMartwicze zapalenie naczyńWyraźna martwicaGłównie zapalenie ziarniniakowePatologiczne cechy choroby makrofagowo-histiocytarnej
Znane rozpoznanie następujących chorób:Wieloośrodkowa choroba CastlemanaChoroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego (jeśli występuje tylko choroba trzustki i dróg żółciowych)Zapalenie tarczycy Hashimoto (jeśli dotyczy tylko tarczycy)
*Jeśli sprawa spełnia kryteria wejścia i nie spełnia żadnych kryteriów wykluczenia, przejdź do kroku 3.*
Krok 3. Kryteria włączenia: domeny i pozycje^e
Histopatologia:Niepewna biopsjaGęsty naciek limfocytarnyGęsty naciek limfocytarny i obliteracyjne zapalenie żyłGęsty naciek limfocytarny i zwłóknienie gwiaździste z lub bez obliteracyjnego zapalenia żył	0+4+6+13
Barwienie immunologiczne ^f	0-16, w następujący sposób:Przypisana waga wynosi 0, jeśli stosunek IgG4+:IgG+ wynosi 0-40% lub jest nieokreślony, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi 0-9.^(gPrzypisana waga wynosi 7, jeśli stosunek IgG4+:IgG+ wynosi ≥41%, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi 0-9 lub jest nieokreślona; lub 2) stosunek IgG4+:IgG+ wynosi 0-40% lub jest nieokreślony, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi ≥10 lub jest nieokreślona.Przypisana waga wynosi 14, jeśli 1) stosunek IgG4+:IgG+ wynosi 41-70%, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi ≥10; lub 2) stosunek IgG4+:IgG+ wynosi ≥71%, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi 10-50.Przypisana waga wynosi 16, jeśli stosunek IgG4+:IgG+ wynosi ≥71%, a liczba komórek IgG4+/hpf wynosi ≥51.
Stężenie IgG4 w surowicy:Normalny lub niezaznaczony> norma, ale < 2× górna granica normy2-5× górna granica normy>5× górna granica normy	0+4+6+11
Obustronne gruczoły łzowe, przyuszne, podjęzykowe i podżuchwowe:Brak zestawu gruczołówJeden zestaw zaangażowanych gruczołówZaangażowane dwa lub więcej zestawów gruczołów	0+6+14
Klatka piersiowa:Nie zaznaczono lub żaden z wymienionych elementów nie jest obecny.Pogrubienie okołonaczyniowe i przegrody międzykomorowejPrzypominająca pasmo przykręgowe tkanka miękka w klatce piersiowej	0+4+10
Trzustka i drogi żółciowe:Nie zaznaczono lub żaden z wymienionych elementów nie jest obecny.Rozproszone powiększenie trzustki (utrata zrazików)Rozproszone powiększenie trzustki i obwódka przypominająca kapsułkę ze zmniejszonym wzmocnieniemZajęcie trzustki (jedno z powyższych) i dróg żółciowych	0+8+11+19
Nerka:Nie zaznaczono lub żaden z wymienionych elementów nie jest obecny.HipokomplementemiaPogrubienie miedniczki nerkowej/ tkanki miękkiejObustronne obszary kory nerkowej o niskiej gęstości	0+6+8+10
Otrzewna:Nie zaznaczono lub żaden z wymienionych elementów nie jest obecny.Rozproszone pogrubienie ściany aorty brzusznejObwodowa lub przednio-boczna tkanka miękka wokół aorty podnerkowej lub tętnic biodrowych	0+4+8
Krok 4: Łączna liczba punktów
*Przypadek spełnia kryteria klasyfikacji IgG4-RD, jeśli spełnione są kryteria wstępne, nie występują kryteria wykluczenia, a łączna liczba punktów wynosi ≥20.*
^aOdnosi się do powiększenia lub masy podobnej do guza w dotkniętym narządzie, z wyjątkiem 1) dróg żółciowych, gdzie zwykle występuje zwężenie, 2) aorty, gdzie typowe jest pogrubienie ściany lub tętniakowate poszerzenie oraz 3) płuc, gdzie często występuje pogrubienie wiązek oskrzelowo-naczyniowych.^bJeśli kryteria wstępne nie są spełnione, pacjent nie może być dalej brany pod uwagę przy klasyfikacji jako cierpiący na chorobę związaną z IgG4 (IgG4-RD).^cOcena obecności kryteriów wykluczenia powinna być zindywidualizowana w zależności od scenariusza klinicznego pacjenta.^dJeśli kryteria wykluczenia są spełnione, pacjent nie może być dalej brany pod uwagę przy klasyfikacji IgG4-RD.^ePunktowany jest tylko element o najwyższej wadze w każdej domenie.^fBiopsje z węzłów chłonnych, powierzchni błony śluzowej przewodu pokarmowego i skóry nie są dopuszczalne do stosowania w ważeniu domeny immunobarwienia.^g„Nieokreślony” odnosi się do sytuacji, w której patolog nie jest w stanie jednoznacznie określić liczby pozytywnie wybarwionych komórek w nacieku, ale nadal może stwierdzić, że liczba komórek wynosi co najmniej 10/pole o dużej mocy (hpf). Z wielu powodów, najczęściej związanych z jakością immunobarwienia, patolodzy czasami nie są w stanie precyzyjnie policzyć liczby komórek plazmatycznych IgG4+, ale mimo to mogą być pewni, że grupują przypadki do odpowiedniej kategorii wyników immunobarwienia.
(Reproduced from Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Diagnostyka laboratoryjna

Podwyższony poziom IgG4 w surowicy (>1,4 g/L) obserwuje się w 70-80% przypadków.
Poziom IgG4 przekraczający dwukrotnie górną granicę normy (>280 mg/dl) ma 99% swoistość dla IgG4-RD.
Podwyższone poziomy IgG4 nie są jednak specyficzne dla IgG4-RD; około 5% zdrowych osób i 10% pacjentów z nowotworami złośliwymi trzustki i dróg żółciowych, infekcjami lub zaburzeniami zapalnymi może również wykazywać podwyższone IgG4.
Pacjenci z zajęciem wielu narządów zwykle mają wyższe stężenia IgG4, chociaż prawidłowe poziomy nie wykluczają choroby.

Diagnostyka radiologiczna

Same badania obrazowe nie są w stanie wiarygodnie odróżnić choroby złośliwej od łagodnej w dotkniętych narządach.

Procedury endoskopowe

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP) i endoskopowa ultrasonografia (EUS) mogą być przydatne do uzyskiwania próbek tkanek do oceny histopatologicznej.

Histopatologia

Charakterystyczne cechy histologiczne IgG4-RD obejmują:

Naciek limfoplazmocytarny
Storiform fibrosis (charakteryzujący się wirującym wzorem zwłóknienia)
Obliteracyjne zapalenie żył (zapalenie i obliteracja małych żył)

Diagnozy różnicowe

Kluczowe jest odróżnienie IgG4-RD od:

Nowotwory złośliwe (np. rak, chłoniak)
Inne choroby zapalne lub autoimmunologiczne, w tym:
- Zespół Sjögrena
- Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
- Choroba Castlemana
- Wtórne zwłóknienie zaotrzewnowe
- Ziarniniakowatość Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń)
- Sarkoidoza
- Zespół Churga-Strauss (ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń)

Jak to jest traktowane?

Leczenie różni się w zależności od zajęcia narządów i nasilenia choroby. Główne strategie terapeutyczne obejmują:

Sterydy
Leki immunosupresyjne
Chirurgia
Środki biologiczne

Terapia sterydowa

Glikokortykoidy są lekami pierwszego rzutu w leczeniu IgG4-RD. Prednizolon lub prednizon jest powszechnie przepisywany w dawkach od 0,5 do 2 mg/kg/dobę, z protokołami zmniejszania dawki trwającymi od 4 tygodni do 6 miesięcy.Sterydy są wysoce skuteczne w kontrolowaniu objawów i postępu choroby, ale często występują nawroty, szczególnie podczas zmniejszania dawki lub po odstawieniu leku.

W przypadku nawrotu rozważa się ponowne wprowadzenie steroidów lub dodanie leku immunosupresyjnego.
Wysokie dawki steroidów (np. dożylna terapia pulsacyjna metyloprednizolonem) są zarezerwowane dla ciężkich lub opornych na leczenie przypadków.

Leki immunosupresyjne

Stosowany jako środek oszczędzający steroidy lub u pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio na steroidy.

Azatiopryna (0,5-2,5 mg/kg/dzień) jest najczęściej przepisywanym lekiem immunosupresyjnym, często w połączeniu ze steroidami.
Mykofenolan mofetylu (MMF) jest drugim najczęściej stosowanym lekiem, szczególnie w przypadku chorób oczodołu. Połączenie MMF i steroidów jest skuteczne w przypadku guzów rzekomych oczodołu, proptoz i zajęcia gruczołów łzowych, przy minimalnym ryzyku nawrotu.
Inne rzadziej stosowane środki obejmują metotreksat, sirolimus i cyklosporynę.

Interwencja chirurgiczna

Operacja jest stosowana głównie w przypadku zlokalizowanej choroby (np. guzy rzekome oczodołu, zajęcie gruczołów lub masy tkanek miękkich) lub w celach diagnostycznych. W niektórych przypadkach sama operacja może prowadzić do całkowitej remisji bez dalszego leczenia farmakologicznego.

Środki biologiczne

Przeciwciała monoklonalne, takie jak rytuksymab, adalimumab, infliksymab i dożylne immunoglobuliny są stosowane w przypadkach opornych na leczenie.

Środki chemioterapeutyczne

W ciężkich przypadkach można rozważyć zastosowanie cyklofosfamidu.

Referencje:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.