Vasculitis a központi idegrendszerben (CNS) – Fekvőbeteg gyermekgyógyászati kivizsgálás

A központi idegrendszeri (CNS) vasculitis a gyermekkorban

A központi idegrendszer (CNS) vasculitise olyan gyulladásos betegség, amely az agy és a gerincvelő ereit érinti. Az érfallal szembeni, immunmediált támadás az érfal megduzzadásához, az ér lumenének beszűküléséhez és a distalisan elhelyezkedő agyszövet ischaemiás károsodásához vezet. Az érintett gyermekek görcsrohamokkal, stroke-kal, tranzitoros ischaemiás attakokkal (TIA), fokális neurológiai tünetekkel (például hemiparesis, látás- vagy beszédzavar), fejfájással, kognitív vagy viselkedésbeli változásokkal, sőt pszichiátriai tünetekkel is jelentkezhetnek. Fontos, hogy gyermekkorban a CNS vasculitist primer (izolált) vagy szekunder formára osztjuk. A központi idegrendszer primer angiitisze (PACNS) – gyermekkorban childhood primary angiitis of the CNS (cPACNS) néven is ismert – az egyébként egészséges gyermek CNS-ereinek idiopathiás, izolált gyulladását jelenti. Szekunder CNS vasculitisről akkor beszélünk, ha egy alapbetegség (például fertőzés, szisztémás reumatológiai kórkép vagy malignitás) váltja ki az érgyulladást. Bármely olyan gyermek esetében, akinél CNS vasculitis merül fel gyanúként, elengedhetetlen az alapokok alapos felkutatása, mivel a kezelés jelentősen különbözik fertőző és nem fertőző (reumatológiai) etiológia esetén.

Infekciós és reumatológiai okok gyermekkorban jelentkező CNS vasculitis hátterében

A fertőző és a reumatológiai (nem fertőző) eredetű CNS vasculitis elkülönítése alapvető első lépés a fekvőbeteg-ellátásban, mivel ez határozza meg a kezelést (antimikrobás terápia vs. immunszuppresszió). Gyermekeknél a fertőzés a másodlagos CNS vasculitis leggyakoribb kiváltó oka, ezért elengedhetetlen a széles körű infekciós kivizsgálás. A legfontosabb fertőző okok a következők:

• Bakteriális fertőzések: A tuberkulotikus meningitis a gyermekkori CNS vasculitis klasszikus oka, amely rendszerint basilaris meningitishez, agyi artériák gyulladásához és stroke-hoz vezet, különösen endémiás területeken. A szifilisz (veleszületett vagy szerzett) és a Lyme-kór (neuroborelliosis) további spirochaetás fertőzések, amelyek CNS arteritist okozhatnak. A krónikus bakteriális endocarditis szeptikus embolusokkal szintén utánozhat CNS vasculitist. Ritkán olyan kórokozókat is összefüggésbe hoztak CNS vasculitises szindrómákkal, mint a Mycoplasma pneumoniae vagy a Salmonella.
  
• Vírusfertőzések: A varicella zoster vírus (VZV) jól ismert gyermekkori arteriopathia-kiváltó. A varicella lezajlása után kialakuló angiopathia – melyet tranzitoros vagy fokális cerebralis arteriopathiának is neveznek – a bárányhimlő után hetekkel–hónapokkal jelentkezhet, és egyoldali artériás szűkülethez vezethet, leggyakrabban a proximális elülső vagy középső agyi artéria érintettségével, stroke-ot okozva. Ez többnyire monofázisos, lokalizált, nagyereket érintő arteritis, amelyet a fertőzés vált ki. Egyéb vírusos okok közé tartoznak az enterovírusok, az Epstein–Barr vírus (EBV), a cytomegalovírus, a HIV és más kórokozók, különösen immunszuprimált betegekben. A herpes zoster reaktivációja a koponyaűri erekben fontos oka a vasculitises stroke-nak még immunokompetens gyermekekben is, és gyakran VZV PCR-rel vagy a cerebrospinalis folyadékban kimutatott ellenanyagokkal igazolható.
  
• Gombák és egyéb kórokozók: Invazív gombafertőzések (pl. aspergillosis vagy candidiasis immunszuprimált gyermekben) közvetlenül megtámadhatják az érfalat és CNS vasculitist okozhatnak. Protozoon fertőzések (mint a Trypanosoma Chagas-betegségben vagy a Plasmodium cerebralis maláriában), illetve paraziták (pl. Schistosoma vagy Toxocara) ritka okok, de megfelelő epidemiológiai háttér esetén számításba kell venni őket.
  

Ezzel szemben a központi idegrendszeri vasculitis nem fertőző (reumatológiai) okai közé tartoznak a primer idiopátiás vasculitisek és a szisztémás autoimmun betegségek. Jelentősebb példák:

• Elsődleges központi idegrendszeri vaszkulitisz (cPACNS): a központi idegrendszerre korlátozódó, izolált, idiopátiás vasculitis, szisztémás betegség nélkül. Erről részletesebben később lesz szó, de ez egy kizárásos diagnózis (csak fertőző és szisztémás okok kizárása után állítható fel). Érintheti a nagy- vagy közepes kaliberű ereket (angiográfián pozitív cPACNS), vagy kizárólag a kisereket (angiográfián negatív, biopsziával igazolt forma).
  
• Szisztémás reumás betegségek: számos gyermekkori reumatológiai kórkép érintheti a központi idegrendszer ereit. Az egyik fontos példa a szisztémás lupus erythematosus (SLE) – lupusos gyermekekben kialakulhat cerebralis vasculitis vagy lupus „cerebritis” a kiserek autoantitest-mediált gyulladása következtében, gyakran egyéb lupus-jellemzőkkel (például bőrtünetek, nephritis, pozitív ANA/dsDNS stb.) kísérve. A primer szisztémás vasculitisek, mint a polyarteritis nodosa (PAN), a granulomatosis polyangiitisszel (GPA), a mikroszkópos polyangiitis vagy az eosinophil granulomatosis szintén érinthetik a CNS-t, bár ez gyermekkorban ritka. Klasszikus PAN esetén például az agyi érintettség ritka (<5% az esetek közül), de ha jelentkezik, stroke-ot vagy neuropathiát okozhat. Az ANCA-asszociált vasculitisek (mint a GPA) elsősorban a légutakat és a veséket károsítják; ugyanakkor granulomatózus léziók vagy vasculitises vérzések olykor a CNS-ben is előfordulhatnak. A Behçet-kór, egy autoinflammatorikus vasculitis, gyakran vezet sinus venosus thrombosis kialakulásához vagy agytörzsi gyulladáshoz („neuro-Behçet”), bár valódi artériás vasculitis Behçet-betegségben ritkább. A központi idegrendszeri érintettség Kawasaki-betegségben vagy IgA vasculitisben (HSP) nagyon ritka, de súlyos szisztémás vasculitisek, például a Takayasu-arteritis (nagyereket érintő vasculitis) potenciálisan ronthatják az agyi keringést a carotis artériák érintettségén keresztül.
  
• Monogén autoinflammatorikus szindrómák: Egyre bővül azon genetikai kórképek listája, amelyek gyermekkorban vasculitises agyi betegséggel jelentkezhetnek. Az első helyen az adenozin-deamináz 2 hiánya (DADA2) áll, amelyről külön is szó lesz, és amely PAN-szerű vasculitist okoz stroke-okkal. Más ritka példák közé tartozik a PTPN22-asszociált vasculitis, illetve az ADA2-től független polyarteritis nodosa bizonyos genetikai kontextusokban, de ezek rendkívül ritkák.
  

Bizonyos klinikai jellegzetességek segíthetnek elkülöníteni a fertőző és a reumatológiai okokat. Az infekciós vasculitis gyakran fertőzésre utaló jeleket mutat, mint láz, meningitis, szisztémás betegség vagy friss expozíció (pl. friss varicella-fertőzés postvaricella angiopathia esetén). Laboratóriumi vizsgálatok azonosíthatják a kórokozót, például pozitív TB-tesztek, Lyme-titerek vagy VZV DNS jelenléte a liquorben. Ezzel szemben a primer vagy autoimmun vasculitis lassabban, láz nélkül is kialakulhat, és inkább egyéb gyulladásos markerek vagy autoantitestek (pl. emelkedett We/CRP lupusban vagy pozitív ANA) hívhatják fel rá a figyelmet — ugyanakkor fontos, hogy a „tiszta” primer CNS vasculitisben a szisztémás gyulladásos markerek gyakran normálisak. A szisztémás tünetek, mint a bőrkiütés, arthritis vagy veseszövődmény, inkább szisztémás betegségre, mintsem csak a CNS-re korlátozódó folyamatra utalnak. Ha az alapbetegség azonosítható, a CNS vasculitis definíció szerint szekundernek minősül, és a kezelésnek ezt az okot kell céloznia. Csak infekciók, szisztémás reumatológiai betegségek, malignitás és egyéb, hasonló képet utánzó kórképek kizárása után lehet megalapozottan primer (idiopátiás) CNS vasculitis diagnózisát felállítani.

Moyamoya szindróma és hipertireózis (differenciáldiagnosztika)

Nem minden gyermekkori cerebralis arteriopathia gyulladás következménye. A Moyamoya-betegség jelentős, nem gyulladásos arteriopathia, amely stroke-ok révén utánozhatja a CNS vasculitist gyermekekben. Jellemzője a distalis belső carotis artériák, valamint a proximális elülső és középső agyi artériák progresszív, kétoldali szűkülete vagy elzáródása, továbbá a törzsdúcok magasságában kialakuló, törékeny kollaterális erek hálózata (a klasszikus „moyamoya” angiográfiás kép, amelynek jelentése „füstfelhő”). A primer Moyamoya-betegség oka idiopátiás (feltehetően genetikai; gyakoribb az ázsiai populációkban). Moyamoya-szindrómáról azonban akkor beszélünk, ha Moyamoya-szerű arteriopathia egy másik betegség következményeként alakul ki. Ilyet írtak le többek között Down-szindrómával, 1-es típusú neurofibromatózissal, korábbi koponyabesugárzással és bizonyos hematológiai kórképekkel összefüggésben. Kiemelendő, hogy Graves-kór (hipertireózis) is ismert társulás: tireotoxikus Graves-kórban szenvedő gyermekek, különösen serdülők esetében, nagyon ritkán Moyamoya vasculopathia alakulhat ki. Feltételezik, hogy a fokozott pajzsmirigyhormon-szint növeli a szimpatikus idegrendszer aktivitását, ami arra hajlamos egyénekben artériás szűkülethez vagy spazmushoz járulhat hozzá. Ezért egy kontrollálatlan hipertireózisban szenvedő, ismétlődő TIA-kkal, fejfájásokkal vagy stroke-okkal jelentkező gyermeket ki kell vizsgálni tireotoxikózis által kiváltott Moyamoya-szindróma irányában. Az irodalomban közölt esetekben a cerebrovascularis tünetek gyakran egybeesnek a hipertireotikus állapottal, és javulhatnak, miután sikerül euthyreoid állapotot elérni.

A Moyamoya és a CNS vasculitis elkülönítése: A képalkotó leletek és a klinikai kontextus kulcsfontosságúak e kórképek megkülönböztetésében. Moyamoya betegségben a konvencionális angiográfia tipikusan kétoldali szteno-okklúziót mutat az ACI distalis szakaszán, kiterjedt kollaterális érhálózattal; nincs bizonyíték az artériafal gyulladására vagy „gyöngyfüzér”-szerű mintázatra, és a gyulladásos laborparaméterek általában normálisak. A Graves-kórral társult Moyamoya-betegségben szenvedő gyermekek gyakran tireotoxikus epizódok idején jelentkeznek ischaemiás stroke-kal, amelyet a csökkent cerebrovascularis tartalék miatt hiperventiláció vagy fizikai terhelés válthat ki. Ezzel szemben a primer CNS vasculitis gyakran szegmentális artériás szűkülettel és angiográfián látható, váltakozó tágulatokkal jelentkezik, az úgynevezett „gyöngyök zsinóron” („beads on a string”) képpel, valamint az érfal kontraszthalmozásával MRI-n. Emellett inkább szubakut neurológiai romlással vagy multifokális neurológiai tünetekkel járhat. A kezelés jelentősen különbözik: Moyamoya esetén nem immunszuppresszív terápiát alkalmazunk, hanem a hipertireózis rendezése (Graves-kórban) és szükség esetén sebészi revaszkularizáció jelenti a fő megközelítést. A Graves-kórral társult gyermekkori Moyamoya-eseteket sikeresen kezelték pajzsmirigyellenes gyógyszerekkel a hormonális státusz normalizálása érdekében, kombinálva indirekt sebészi bypass-eljárásokkal – például encephalo-duro-arterio-synangiosissal – az agyi véráramlás javítására. A Moyamoya-szindróma felismerése a CNS vasculitis differenciáldiagnosztikájában alapvető fontosságú – különösen azért, mert a magas dózisú szteroidkezelés, amely vasculitisben indokolt, Moyamoya esetén felesleges és potenciálisan káros lehet. Bármely olyan gyermek esetében, akinél intracranialis artériás szűkület igazolódik, a vasculitises okok mellett a nem gyulladásos kórképekre, például Moyamoyára is gondolni kell, különösen, ha jelen vannak kockázati tényezők, mint a hipertireózis vagy ismert genetikai szindrómák.

Adenozin-deamináz 2 hiánya (DADA2)

Az egyik specifikus monogén vasculitis, amelyre a gyermekgyógyászoknak és reumatológusoknak különösen figyelniük kell, az adenozin-deamináz 2 hiánya, röviden DADA2. Ez a ritka autoszomális recesszív betegség (amelyet az ADA2 gén biallélikus mutációi okoznak) először 2014-ben került leírásra, és ma már a polyarteritis nodosa (PAN) monogén formájaként ismert, amely tipikusan kora gyermekkorban jelentkezik. Klinikailag a DADA2-t szisztémás vasculitises és gyulladásos jellemzők kombinációja írja le. Gyakori megjelenési formák a visszatérő lázas epizódok és szisztémás gyulladás, livedo reticularis vagy livedo racemosa típusú bőrkiütés (foltos, márványozott érrajzolat a bőrön), korai kezdetű stroke-ok (gyakran visszatérő, lacunaris infarctusok, amelyek már gyermekkorban indulnak), perifériás neuropathia, valamint immunológiai eltérések, például hypogammaglobulinaemia vagy cytopeniák. Ezek a jellegzetességek vezettek annak felismeréséhez, hogy a DADA2 elkülönült kórkép, amely gyermekkori vasculitist okoz, kifejezett központi idegrendszeri érintettséggel. Jelenleg úgy vélik, hogy DADA2 áll a „idiopathiás” polyarteritis nodosa esetek mintegy 25%-ának hátterében gyermekkorban. A DADA2 és a klasszikus PAN közötti egyik fő különbség a cerebrovascularis betegség magas aránya: a DADA2-ben szenvedő betegek több mint fele legalább egy ischaemiás vagy haemorrhagiás stroke-on átesett, míg a központi idegrendszeri érintettség a hagyományos PAN-esetek kevesebb mint 5%-ában fordul elő. A stroke-ok miatt a DADA2 fontos megfontolandó lehetőség minden olyan gyermeknél, akinél ismeretlen eredetű, vasculitises jellegű agyi infarctusok jelentkeznek. Bizonyos klinikai jelzések – mint a visszatérő stroke-ok, livedo típusú bőrkiütés és a vérrokonságra utaló családi anamnézis – felvethetik a DADA2 gyanúját, és indokolttá teszik a célzott kivizsgálást.

Felmérés és diagnózis: A DADA2 diagnózisát laboratóriumi vizsgálatok támogathatják, ideértve az alacsony ADA2 enzimaktivitás kimutatását plazmában, illetve az ADA2 (korábban CECR1) gén mutációinak azonosítását. Az ilyen vizsgálatot minden olyan gyermek vagy fiatal felnőtt esetében érdemes megfontolni, akinél szisztémás gyulladás hátterében ismeretlen eredetű stroke jelentkezik. A korai diagnózis kulcsfontosságú, mivel DADA2-ben a választandó kezelés az anti–tumor nekrózis faktor (TNF) terápia, amely a kimenetelt drámai mértékben javította. A TNF-gátlók (például etanercept vagy adalimumab) kiemelkedő hatékonyságot mutattak a stroke-ok megelőzésében és a szisztémás gyulladás kontrolljában DADA2-ben. Tanulmányok a TNF-blokád megkezdése után az új infarktusok számának jelentős csökkenéséről és a betegség valamennyi paraméterének javulásáról számoltak be; sok esetben ez feleslegessé teszi a hagyományos citotoxikus immunszuppresszív szerek alkalmazását. Ezért, ha DADA2 igazolódik, a TNF-gátló kezelés mielőbbi elkezdése javasolt, és gyakran a betegség remissziójához vezet. Más kezelések, például a kortikoszteroidok vagy a ciklofoszfamid, DADA2-ben általában jóval kevésbé hatékonyak, és a stroke-ok megelőzésében sem olyan megbízhatóak, mint a TNF-blokád. Hematopoetikus őssejt-transzplantációt a legsúlyosabb, terápiára rezisztens esetekben alkalmaztak (különösen csontvelő-elégtelenségi fenotípus esetén), de a betegek többségében az élethosszig tartó TNF-gátló terápia marad az alapvető kezelési forma. A TNF-kezelés során szoros infekciómonitorozás szükséges (különösen a tuberkulózis reaktivációjára figyelve). A házi gyermekorvos számára a legfontosabb üzenet, hogy gondoljon DADA2 lehetőségére vasculitises stroke-ot elszenvedett gyermeknél, és irányítsa őt gyermekreumatológushoz vagy immunológushoz a megfelelő genetikai vizsgálatok és célzott kezelés érdekében.

A központi idegrendszeri (CNS) vasculitis diagnosztikus kivizsgálása gyanú esetén

Amikor egy gyermeket CNS vasculitis gyanúja miatt hospitalizálnak (például korábban egészséges gyermeket akut ischaemiás stroke, vérzéses stroke vagy ismeretlen eredetű encephalopathia miatt, ahol a képalkotó vizsgálatok vaszkuláris léziókat igazolnak), szisztematikus diagnosztikus megközelítésre van szükség. A cél a CNS vasculitis jelenlétének megerősítése (szemben a hasonló képet utánzó kórképekkel), valamint bármely alapbetegség (infekciós, szisztémás vagy genetikai) azonosítása, mivel ez határozza meg a kezelést. A kivizsgálás kulcselemei a következők:

• Idegrendszeri képi diagnosztika: Kontrasztanyagos agyi MRI általában az első fontos diagnosztikus vizsgálat. Az MRI kimutathat ischaemiás infarctusokat (akut vagy krónikus), vérzéseket vagy gyulladásos léziókat. Bizonyos MRI-jellemzők, például a leptomeningeális halmozás, kisér-vasculitisre utalhatnak (cPACNS-ben látható), míg különböző vaszkuláris területeket érintő, többszörös kérgi infarctusok emboliás vagy vasculitises folyamat gyanúját vetik fel. Ha az MRI-eredmények erre utalnak, vagy a klinikai gyanú továbbra is erős, vaszkuláris képalkotás következik. A mágneses rezonancia angiográfia (MRA) vagy a CT-angiográfia időnként kimutatja a nagyobb erek eltéréseit, de a konvencionális cerebralis angiográfia továbbra is az arany standard a közepes–nagyereket érintő CNS vasculitis diagnosztikájában a magasabb térbeli felbontás miatt. Angiográfián a vasculitis tipikus jelei közé tartoznak az artériák szakaszos szűkületei és tágulatai („gyöngyfüzér”-szerű kép), az erek fokozatos elvékonyodása vagy occlusiója, valamint a lassú distalis áramlás. A normális angiogram nem zárja ki a vasculitist, mivel a kisér-vasculitis elkerülheti az angiográfiás detekciót. A gyakorlatban, ha a nem invazív képalkotás (MRA/CTA) normálisnak tűnik, de a gyanú fennáll – különösen kisér-betegség esetén –, sok centrumban konvencionális angiográfiát vagy agybiopsziát végeznek a definitív diagnózis érdekében. Fontos megjegyezni, hogy a teljesen normális agyi MRI és a normális liquoreredmény együtt a primer CNS vasculitis lehetőségét nagyon valószínűtlenné teszik; ilyen esetekben indokolt az alternatív diagnózisok (pl. komplex migrén, metabolikus vagy genetikai eredetű stroke-szindrómák stb.) gondos újbóli mérlegelése.
  
• Lumbálpunkció és laboratóriumi vizsgálatok: Szinte minden, CNS vasculitis gyanújával vizsgált gyermeknél lumbálpunkcióval nyert liquor (CSF) elemzése indokolt, kivéve, ha kontraindikáció áll fenn. A liquorminták gyakran döntő információkat adnak; a gyermekkori CNS vasculitis esetek többségében valamilyen liquor-eltérés kimutatható, például lymphocytás pleocytosis és/vagy emelkedett fehérjeszint. Teljesen normális liquor aktív CNS vasculitisben ritka, és inkább a kórkép ellen szól, különösen, ha az MRI is normális. Még fontosabb, hogy a liquort fertőzések irányában is vizsgálni lehet: például PCR-rel VZV, enterovírusok, HSV és Mycobacterium tuberculosis (Xpert TB PCR vagy tenyésztés), ha felmerül a tuberkulotikus meningitis gyanúja, továbbá cytológiai vizsgálat malignus sejtek kizárására, ha daganatos betegség is szerepel a differenciáldiagnózisban. Ezzel párhuzamosan a vérvizsgálatoknak a szisztémás okokat és az általános állapotot kell felmérniük: teljes vérkép, gyulladásos markerek (We, C-reaktív protein), metabolikus panel és reumatológiai betegségekre utaló markerek. Bár a We vagy a CRP szisztémás vasculitisekben gyakran emelkedett, primer CNS vasculitisben sokszor normális. Fontosak az autoimmun laborvizsgálatok is: ANA-panel lupus vagy más kötőszöveti betegség irányában, ANCA-antitestek Wegener-granulomatosis/MPA gyanúja esetén, kardiolipin- vagy béta-2-glikoprotein-ellenes antitestek antifoszfolipid szindróma irányában (amely stroke-kal járó vasculopathiát okozhat), valamint szükség esetén pajzsmirigyfunkció és pajzsmirigyellenes antitestek vizsgálata, mivel súlyos tireotoxikózis – a fent említettek szerint – Moyamoya-betegségre utalhat. Az infektológiai laborvizsgálatokat az expozíciós kockázatok alapján kell megválasztani: például Quantiferon-TB Gold vagy tuberkulin bőrpróba tuberkulózis irányában, hemokultúra (és echokardiográfia), ha infekciózus endocarditis gyanúja merül fel, respiratorikus víruspanel vagy mycoplasma-titerek korábbi fertőzés gyanúja esetén, Lyme-titer endémiás területen, HIV-teszt stb. Elsődleges reumatológiai vasculitis diagnózisának felállítása előtt elengedhetetlen az átfogó infektológiai kivizsgálás.
  
• Genetikai és speciális vizsgálatok: Ha a beteg klinikai képe egy specifikus szindrómára, például DADA2-re utal, célzott genetikai vizsgálatot kell végezni (például ADA2 enzimaktivitás mérése vagy génszekvenálás olyan gyermeknél, akinél korai életkorban jelentkező stroke és szisztémás tünetek állnak fenn). Hasonlóképpen, ha a klinikai jelek más monogén vasculopathiára vagy thrombophiliára utalnak, megfelelő genetikai teszteket vagy speciális laborvizsgálatokat (például véralvadási zavarok irányában) is be kell vonni. Ezeket a vizsgálatokat gyakran az első vonalbeli kivizsgálással párhuzamosan végzik, vagy akkor, ha a kezdeti diagnosztikus lépések nem vezetnek egyértelmű eredményre.
  
• Agybiopszia: Bizonyos esetekben az egyértelmű diagnózis felállításához agybiopsziára kerül sor. Ez jellemzően olyan szituációkban merül fel, amikor a CNS vasculitis gyanúja erős, de az angiográfiás vizsgálatok normálisak vagy nem meggyőzőek (ami kisér-vasculitis lehetőségét veti fel), illetve amikor más, specifikus diagnózis – például CNS-lymphoma vagy neurosarcoidosis – is szóba kerül. Az érintett területről (MRI-laesiók alapján célzott) leptomeningeális vagy kérgi biopszia elárulhatja a CNS vasculitis jellegzetes szövettani képét – az érfallal összefüggő, beszűrődő gyulladásos sejtes komponens jelenlétét (gyermekkori PACNS-ben rendszerint lymphocytás infiltrátum granulomák nélkül) – és kizárhat olyan, hasonló képet utánzó kórképeket, mint a fertőzések vagy a daganatok. Az agybiopsziát a CNS vasculitis diagnosztikus arany standardjának tekintik. A gyakorlatban, ha az angiográfia pozitív és vasculitisre jellemző eltéréseket mutat, sok szakember gyermekkorban (különösen nagyereket érintő cPACNS esetén) mellőzi a biopsziát, mivel az angiográfiás mintázat és a klinikai kontextus együtt már elegendő lehet a diagnózishoz. Ha azonban minden más vizsgálat negatív, és a terápiás döntésekhez nagyfokú bizonyosság szükséges, a biopszia felbecsülhetetlen értékű. A kockázatokat (neurológiai deficit, görcsroham) gondosan mérlegelni kell, és részletesen meg kell beszélni a családdal.
  

Összességében a diagnosztikus megközelítés multidiszciplináris. A gyermekreumatológia, neurológia, infektológia és gyakran stroke-specialisták együttműködve vesznek részt a kivizsgálásban. A vezérelv az, hogy „fertőzésként kezeld, amíg az ellenkezője be nem bizonyosodik” – vagyis az infekciós okokat intenzíven kell keresni és kezelni, és kerülni kell az immunszuppresszív terápiát mindaddig, amíg az infekciók ésszerű biztonsággal ki nem zárhatók. Ugyanakkor az immunszuppresszív kezelést sem szabad túl sokáig halogatni, ha az inflammatorikus vasculitis valószínűnek tűnik, mivel a korai kezelés megelőzheti a maradandó neurológiai károsodást. Gyakran előfordul, hogy a klinikusok empirikus, nagy dózisú kortikoszteroidkezelést indítanak a kulcsfontosságú infekciós vizsgálatok (pl. liquor-tenyésztés, PCR-ek stb.) levétele után, különösen akkor, ha a gyermek állapota romlik, miközben a fertőzés irányú kivizsgálás párhuzamosan tovább folyik.

Kezdeti kezelés és menedzsment

A gyermekkori CNS vasculitis kezelése az alapbetegségtől és a klinikai tünetek súlyosságától függ. A legfontosabb alapelvek közé tartozik minden azonosított alapbetegség, különösen a fertőzések kezelése, az immunszuppresszív terápia mielőbbi megkezdése primer, gyulladásos eredetű vasculitis esetén, valamint a neurológiai deficiteket célzó támogató (szupportív) ellátás biztosítása.

• Ha fertőző ok igazolódik vagy erősen feltételezhető, elengedhetetlen a célzott antimikrobiális terápia. Például a tuberkulotikus CNS vasculitis (TB meningitis vasculitises szövődményekkel) teljes, kombinált antituberkulotikus kezelésben részesül, amelyet gyakran kortikoszteroidokkal egészítenek ki a gyulladás és az ödéma csökkentésére. A VZV-hez társuló vasculitist nagy dózisú acyclovirrel (általában intravénásan), bizonyos esetekben kortikoszteroidokkal kiegészítve kezelik. A szeptikus embolusokat okozó bakteriális endocarditis antibiotikumos terápiát, esetenként sebészi beavatkozást igényel. Ilyen helyzetekben az immunszuppressziót általában kerülni kell, vagy nagy óvatossággal szabad alkalmazni, mert helytelen használat esetén ronthatja az infekciót. A fő megközelítés az alapfertőzés kezelésének előtérbe helyezése. Miután a fertőzést megfelelően kezelték vagy kizárták, a fennmaradó érgyulladás – például postinfekciós vasculitis – továbbra is profitálhat gyulladáscsökkentő terápiából, de erről a döntésről szakorvosokkal egyeztetve kell határozni.
  
• Primer vagy reumatológiai eredetű CNS vasculitis (nem fertőző): Igazolt vagy erősen feltételezett primer CNS vasculitis (cPACNS), illetve szisztémás reumatológiai betegséghez társuló CNS vasculitis esetén a kezelés fő pillére az immunszuppresszív terápia. Első vonalbeli gyógyszerek a kortikoszteroidok. Súlyos, akut állapotokban (például stroke vagy vasculitises encephalopathia esetén) általában nagy dózisú intravénás metilprednizolont adnak (például 20–30 mg/ttkg/nap, körülbelül 1 g/nap felső határral) 3–5 napon át, ezt követően nagy dózisú per os prednizonra váltanak (kb. 1–2 mg/ttkg/nap, legfeljebb kb. 60 mg/nap). Ha a betegség enyhébb lefolyású és korán felismerik, egyes betegek csak per os prednizonnal is kezdhetnek. A szteroidok gyorsan csökkentik az érgyulladást, és gyakran hatékonyak a tünetek visszafordításában vagy legalább a progresszió megállításában. A hosszú távú remisszió eléréséhez és a szteroidterhelés mérsékléséhez azonban gyakran alkalmaznak ciklofoszfamidot második vonalbeli vagy kiegészítő terápiaként, különösen közepesen súlyos vagy súlyos esetekben. A ciklofoszfamidot (CYC) rendszerint havi intravénás pulzusok formájában adják (pl. 500–750 mg/m² pulzusonként) körülbelül 6 hónapon át az indukciós fázisban, a szteroid dózisának fokozatos csökkentésével párhuzamosan. Egyes felnőtt beteganyagokban a ciklofoszfamidot akár 12–18 hónapig is alkalmazták, gyermekkorban azonban inkább rövidebb indukciót (6–7 pulzust) követően térnek át szteroidtakarékos szerre. Egy gyermekgyógyászati protokoll például kisér-érintettségű cPACNS esetén kortikoszteroidokat és 7 havi ciklofoszfamid-pulzust alkalmazott indukcióra, majd fenntartó kezelésként per os immunszuppresszív szerre (például azatioprinre vagy mikofenolát-mofetilre) váltott 1–2 évre. Ez a megközelítés a betegek többségénél kedvező kimenetelt eredményezett. A fenntartó terápia (azatioprinnel, mikofenoláttal vagy metotrexáttal) célja a relapszus megelőzése az első, agresszív kezelési szakasz után; általában 1–2 évig folytatják, majd óvatosan csökkentik, ha a gyermek stabil remisszióban marad. Ha másodlagos autoimmun betegség, például lupus is fennáll, a betegségspecifikus kiegészítő kezelésekre (pl. ciklofoszfamid vagy rituximab súlyos lupus cerebritis esetén, IVIG vagy plazmaferezis bizonyos vasculitises szindrómákban stb.) a vonatkozó standard irányelvek szerint lehet szükség.
  
• Biológiai terápiák: Refrakter esetekben vagy speciális kórképek fennállásakor biológiai immunmodulátorok alkalmazása merül fel. Amint korábban említésre került, a DADA2-hez társuló vasculitis esetén a TNF-α-gátlók jelentik a választandó kezelést, és életmentők lehetnek. Olyan primer CNS angiitisben, amely nem reagál szteroidra és/vagy ciklofoszfamidra, egyes esetismertetések a rituximab (anti-CD20) alkalmazását támasztják alá, különösen akkor, ha autoantitest-mediált folyamat gyanúja áll fenn, illetve tocilizumabot (anti-IL6) bizonyos gyulladásos CNS-szindrómákban. Ezekről a terápiákról azonban minden esetben egyénileg kell dönteni. Gyermekkori PACNS esetén jelenleg nincs egyértelműen meghatározott, standard második vonalbeli biológiai szer, ezért a választás gyermekreumatológiai szakemberekkel együttműködve történik. Ha thrombosis vagy antifoszfolipid szindróma is jelen van, az antikoaguláns kezelés szintén részét képezheti a terápiás tervnek.
  
• Monitorozás és kiegészítő kezelés: A CNS vasculitisben szenvedő gyermekek gyakran igényelnek kórházi szintű szupportív ellátást, különösen, ha stroke-on estek át vagy súlyos neurológiai deficitjeik vannak. Fontos a görcsrohamok kontrollja antikonvulzív szerekkel (ha görcsökkel jelentkeznek, vagy ha a vasculitis a kéregállományt érinti). Akut encephalopathiás állapotokban neuroprotektív intézkedésekre lehet szükség (fejemelés, intenzív osztályos ellátás emelkedett intracranialis nyomás esetén). Az állapot stabilizálódása után döntő jelentőségűek a rehabilitációs terápiák (gyógytorna, ergoterápia, logopédia), hogy segítsék az elvesztett funkciók visszanyerését. A monitorozás szempontjából sorozatos klinikai vizsgálatok és időszakos képalkotó ellenőrzések történnek a terápiás válasz megítélésére. Kontroll-MRI/MRA vizsgálatot gyakran 3–6 havonta végeznek a betegségaktivitás követésére és annak biztosítására, hogy ne alakuljanak ki új érlaesiók. A gyulladásos markerek alakulását is követik (noha nem mindig tükrözik a CNS-aktivitást, szisztémás kórképekben hasznosak lehetnek). A gyógyszerek mellékhatásainak kezelése szintén fontos része az ellátásnak: a nagy dózisú szteroidot kapó gyermekeknek gyomorvédelmet, vércukor- és vérnyomás-monitorozást, valamint a csontanyagcsere gondozását igénylik; ciklofoszfamiddal kezelt betegeknél uroprotekcióra (mesna), megfelelő hidratálásra és rendszeres vérképellenőrzésre van szükség stb. A családokat fel kell világosítani az infekciók megelőzéséről, mivel az immunszuppresszió fokozza a fertőzéses szövődmények kockázatát.
  
• Prognózis: A gyermekkori CNS vasculitis kimenetele a korai felismerésnek és az agresszív kezelésnek köszönhetően javult. Számos gyermek – különösen azok, akiknél angiográfián igazolt, nem progrediáló cPACNS (például postvaricella angiopathia) áll fenn – egyetlen, monofázisos betegségi epizódon esik át, és időben megkezdett kezelés mellett minimális maradványtünetekkel gyógyul. A progresszív vagy kisereket érintő CNS vasculitis nehezebben kezelhető, de a remisszió a legtöbb esetben megfelelő terápiával elérhető. A CNS vasculitis mortalitási adatai eltérők, de a modern gyermekgyógyászati esetsorokban a legtöbb gyermek túléli az állapotot, és jelentős részük számottevő funkcionális javulást ér el. Neurológiai következmények – például tartós hemiparesis, kognitív vagy tanulási nehézségek, illetve epilepszia – azonban egyes esetekben előfordulnak, ami hangsúlyozza a hosszú távú követés és a támogató szolgáltatások fontosságát. Relapszusok is lehetségesek, ezért a gyermekek gyakran éveken át igényelnek folyamatos reumatológiai és neurológiai gondozást.
  

Összefoglalva, a gyermekkori CNS vasculitis fekvőbeteg-ellátása kiegyensúlyozott megközelítést igényel: először a fertőzések kezelése élvez elsőbbséget, és ha az inflammatorikus vasculitis igazolódik vagy erősen feltételezhető, nagy dózisú kortikoszteroid-terápiát kell indítani (súlyos vagy terápiára rezisztens esetekben ciklofoszfamiddal kiegészítve). Célszerű már a kezdetektől bevonni a gyermekreumatológust és a neurológust, mivel ezekben az esetekben speciális szaktudásra van szükség például diagnosztikus angiográfia vagy biopszia megszervezéséhez, illetve az immunszuppresszív kezelés irányításához. Ugyanilyen fontos más szakterületek bevonása az átfogó ellátás érdekében – például a rehabilitációs medicina a funkcionális felépülés támogatására, illetve a neuropszichológia a betegség utáni kognitív állapot felmérésére. Időben felállított diagnózissal és megfelelő terápiával a CNS vasculitisben szenvedő gyermekek jelentős része érdemi javulást érhet el, és megelőzhető a további neurológiai károsodás.