Kad upala izmakne kontroli: Prepoznavanje i liječenje MAS-a kod hospitalizirane djece

Definicija i patofiziologija

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je teško hiperupalno stanje koje nastaje kao posljedica nekontrolirane aktivacije imunoloških stanica, prvenstveno T limfocita i makrofaga, što dovodi do „citokinske oluje”. MAS se smatra dijelom spektra sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH). U MAS-u dolazi do poremećaja u regulacijskim mehanizmima imunološkog sustava, što rezultira masivnim otpuštanjem citokina (kao što su interferon-γ, interleukin-1β, IL-6, IL-18 i TNF-α), a to se klinički očituje kao trajna vrućica, sistemska upala i višestruko zatajenje organa. Histološki je MAS povezan s hemofagocitozom (procesom u kojem makrofagi „pojedu” krvne stanice), iako ovaj nalaz nije ni osjetljiv ni specifičan za MAS – može izostati u ranoj fazi bolesti, a javlja se i u drugim teškim upalnim stanjima koja nisu MAS.

Okidači za MAS mogu biti teške infekcije, maligniteti ili reumatske bolesti koje narušavaju imunološku ravnotežu. U pedijatriji je sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA) najčešće pridruženo stanje, no MAS se može javiti i kod sistemske lupus eritematoze (SLE), Kawasaki bolesti, juvenilnog dermatomiozitisa i drugih autoimunih ili autoupalnih bolesti. Koristan koncept u razumijevanju patogeneze MAS-a je tzv. „prag model”, prema kojem se MAS javlja kad se tri čimbenika – genetska predispozicija, osnovna upalna bolest i vanjski okidač (najčešće infekcija) – udruže i „preliju” prag koji aktivira hiperupalni odgovor. Važno je da postoji genetsko preklapanje između primarnog (obiteljskog) HLH-a i MAS-a; primjerice, oko 40 % djece sa sJIA koja razviju MAS imaju heterozigotne mutacije u poznatim HLH genima, što ukazuje na djelomičnu genetsku osjetljivost. MAS u biti predstavlja imunološku katastrofu u kojoj oslabljena citotoksična funkcija CD8^+ T-stanica i NK-stanica (kao što se viđa u obiteljskom HLH-u) rezultira stalnom imunološkom aktivacijom i prekomjernim otpuštanjem citokina, što pokreće upalni odgovor i oštećenje tkiva.

Klinički, MAS se očituje kao stanje slično septičkom šoku s izraženom upalom. Djeca obično imaju stalnu visoku temperaturu, često uz hepatosplenomegaliju, limfadenopatiju i brz razvoj višestrukog zatajenja organa ako se ne liječi. Klasična „MAS trijada” uključuje dugotrajnu vrućicu, citopenije i splenomegaliju. Upala može biti toliko jaka da uzrokuje diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIC), oštećenje jetre i disfunkciju središnjeg živčanog sustava (CNS), uključujući encefalopatiju ili napadaje zbog upalne ozljede. MAS je jedno od najtežih hitnih stanja u pedijatrijskoj reumatologiji, a ako se ne prepozna i ne liječi brzo, smrtnost se kreće između 8 % i 22 %. Zbog toga su rana dijagnoza i pravodobna intervencija ključne kako bi se zaustavio hiperupalni odgovor i spriječilo nepovratno oštećenje organa.

Povezanost s HLH (hemofagocitna limfohistiocitoza)

MAS se najbolje smatra podtipom sekundarnog HLH-a, s kojim dijeli značajnu patofiziološku i kliničku sličnost. HLH je krovni pojam za sindrome koje karakterizira teška imunološka aktivacija, bilo primarna ili sekundarna. Primarni HLH, često nazivan i obiteljski HLH, genetsko je stanje koje se obično pojavljuje u dojenačkoj dobi, a uzrokovano je bialelnim mutacijama u genima koji utječu na perforinom posredovan citolitički put, poput PRF1 i UNC13D. Te mutacije narušavaju sposobnost citotoksičnih T-stanica i NK-stanica da uklone ciljne stanice, što dovodi do prekomjerne aktivacije makrofaga i otpuštanja citokina. S druge strane, sekundarni HLH, poznat i kao stečeni HLH, može se pojaviti u bilo kojoj dobi i obično nastaje kao posljedica druge bolesti, prvenstveno teških infekcija (kao što su EBV ili druge virusne bolesti), maligniteta (posebno limfoma) ili autoimunih bolesti. MAS se posebno odnosi na sekundarni HLH u kontekstu reumatskih bolesti, poput sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA) ili lupusa. Stoga reumatolozi koriste pojam MAS kako bi opisali HLH koji nastaje kao komplikacija autoimunih ili autoupalnih bolesti.

Iako se osnovni uzroci mogu razlikovati, klinička slika MAS-a vrlo je slična drugim oblicima HLH-a. Zbog imunološke disregulacije, oba stanja karakteriziraju trajna visoka temperatura, citopenije, organomegalija, koagulopatija i izrazito povišene razine feritina. Praktičan način razlikovanja ovih stanja jest kontekst u kojem se pojavljuju. Na primjer, dojenče s bialelnim PRF1 mutacijama dijagnosticira se s obiteljskim HLH-om, dok se desetogodišnje dijete sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA) koje razvije simptome HLH-a klasificira kao slučaj „MAS”. Nadalje, primarni HLH se tipično javlja akutno u ranom djetinjstvu.

Suprotno tome, MAS je češći kod bolesnika s poznatim upalnim bolestima i ponekad se može povezati s pogoršanjem osnovne bolesti ili vanjskim okidačem (poput nove infekcije). Osim toga, u kliničkoj praksi intenzivisti i hematolozi često svaki stečeni slučaj nazivaju “HLH”, dok reumatolozi radije koriste pojam “MAS” za slične citokinske oluje u djece s reumatološkim poremećajima. Ipak, što se tiče kliničkog liječenja, MAS i sekundarni HLH mogu se liječiti na sličan način, s fokusom na smanjenje hiperinflamacije i liječenje osnovnog uzroka bolesti.

Važno je razumjeti da MAS nije jedini uzrok sekundarnog HLH-a kod djece. Kod hospitaliziranih pedijatrijskih bolesnika HLH se može razviti i kao posljedica teških infekcija, što se često naziva infekcijom povezani hemofagocitni sindrom (IAHS), ili malignih bolesti, poznat kao malignitetom povezani HLH. Klasičan primjer je HLH izazvan EBV-om, koji se može pojaviti kod prethodno zdravog djeteta s teškom virusnom infekcijom. MAS se može smatrati reumatološkom krajnosti spektra sekundarnog HLH-a, s istim teškim imunološkim disfunkcijama kao kod HLH-a povezanog s infekcijama ili malignitetima, ali se pojavljuje u kontekstu kronične upale (poput Stillove bolesti ili lupusa). Zbog ovog preklapanja, dijagnostički kriteriji i protokoli liječenja razvijeni za primarni HLH često se primjenjuju i na MAS, iako uz određene specifične prilagodbe. Održavanje visoke razine kliničke sumnje i rano djelovanje ključno je, bilo da se stanje naziva “MAS” ili “HLH”, jer oba mogu vrlo brzo dovesti do smrtonosnog višestrukog zatajenja organa.

Kada posumnjati na MAS?

MAS se često očituje slično kao i druga ozbiljna stanja, zbog čega kliničari moraju biti posebno oprezni i prepoznati njegove znakove u različitim kliničkim situacijama. Zdravstveni djelatnici trebaju posebno razmotriti mogućnost MAS/HLH kod hospitalizirane djece u sljedećim okolnostima:

Prepoznata reumatska bolest s naglim pogoršanjem: Svako dijete s postojećim autoimunim ili autoupalnim poremećajem (poput sJIA, SLE ili Kawasaki bolesti) koje pokazuje neobjašnjivo pogoršanje unatoč odgovarajućem liječenju treba biti procijenjeno na mogući MAS. Na primjer, dijete sa sJIA koje je napredovalo na terapiji, ali zatim razvije visoku vrućicu, pad krvnih vrijednosti i poremećaj jetrene funkcije, vjerojatnije razvija MAS nego uobičajeno pogoršanje osnovne bolesti. Većina slučajeva pedijatrijskog MAS-a javlja se kada dođe do pogoršanja osnovnog reumatološkog stanja, često izazvanog infekcijom ili promjenom terapije. Kliničari koriste pojam “okultni MAS” za opis razvoja MAS-a koji još ne ispunjava sve dijagnostičke kriterije; ovaj pojam ukazuje na rizik da se MAS neprimijećeno razvije i pogrešno protumači kao „teže pogoršanje” ili infekcija ako se ne obrati pažnja. Primjerice, gotovo 30 % pogoršanja sJIA može zapravo predstavljati okultni MAS, a oko 7 % slučajeva Kawasaki bolesti otpornog na IVIG može prijeći u izraženi MAS ako se na vrijeme ne prepozna. Ključna poruka: ako hospitalizirano dijete s reumatološkom dijagnozom ima trajnu vrućicu, citopenije ili disfunkciju organa koja je nesrazmjerna uobičajenoj aktivnosti bolesti, treba posumnjati na MAS čak i ako još nisu ispunjeni svi dijagnostički kriteriji.

Trajna nepopuštajuća vrućica uz citopenije i disfunkciju organa (slika nalik sepsi): MAS treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi svakog djeteta s neobjašnjivom trajnom vrućicom, pancitopenijom, povišenim upalnim markerima i znakovima zatajenja organa (kao što su koagulopatija, hepatitis i neurološke promjene), čak i ako ne postoji prethodna dijagnoza. Klinički, MAS u početku može nalikovati teškoj sepsi ili septičkom šoku zbog prisutnosti vrućice, šoka i diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC). Ipak, znakovi poput izrazito povišenog feritina, pada sedimentacije eritrocita (ESR) (zbog potrošnje fibrinogena) i izostanka fokusa bakterijske infekcije trebaju pobuditi sumnju na hiperupalni sindrom. Važno je napomenuti da se MAS može pojaviti i kod teško bolesne djece s infekcijama kao komplikacija sepse. Studije u pedijatrijskim JIL populacijama pokazuju da podskupina djece s “hiperferitinemijskom sepsom” (sepsa uz razine feritina >500 ng/mL) ispunjava kriterije za HLH/MAS; jedna analiza pokazala je da se MAS razvio u 21 % djece s hiperferitinemijskom sepsom, u usporedbi s 4 % onih bez visoke razine feritina. Ta djeca često pokazuju obrazac hepatobilijarne disfunkcije i koagulopatije te mogu imati koristi od imunomodulatorne terapije uz antimikrobno liječenje. U praksi, ako dijete s pretpostavljenom sepsom ne pokazuje poboljšanje unatoč standardnoj terapiji i ima nalaze poput feritina >2–3000 ng/mL, citopenije i DIC, preporučuje se proširiti dijagnostičku obradu na HLH/MAS i razmotriti započinjanje terapije za hiperupalu (npr. steroidi ili anakinra) uz nastavak liječenja infekcije.

Novo nastala hiperupalna bolest (FUO ili diferencijalna dijagnoza MIS-C): Povremeno je MAS/HLH početna klinička manifestacija neke osnovne reumatološke ili genetske bolesti. Na primjer, tinejdžer s prethodno nedijagnosticiranim lupusom može doći na hitni prijem s izraženim MAS-om – vrućica, koagulopatija, encefalopatija i visoki feritin – a dijagnoza SLE postavlja se tek nakon proširene obrade (s MAS-om kao početnim očitovanjem). Slično, kod neke djece s novootkrivenim sJIA zabilježeno je da MAS nastupi vrlo rano u tijeku bolesti (čak i na samom početku). Stoga MAS treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu vrućice nepoznatog podrijetla (FUO) uz citopenije i visoke upalne markere. Drugi važan kontekst je MIS-C (multisistemski upalni sindrom kod djece) povezan s COVID-19, koji dijeli niz kliničkih značajki s MAS/HLH (npr. vrućica, hiperferitinemija, oštećenje organa). Iako je MIS-C zaseban entitet, stručnjaci ističu dijagnostičko preklapanje i važnost kliničke budnosti. Bolesnici s MIS-C koji imaju iznimno visoke vrijednosti feritina ili trajnu vrućicu mogu pokazivati MAS-sličnu hiperupalnu sliku. Kod svakog djeteta s hiperupalnim nalazima (vrućica, povišen CRP/ferritin, multiorganska zahvaćenost) – neovisno o tome radi li se o MIS-C-u, teškoj EBV infekciji ili “nerazjašnjenoj sepsi” – kliničari trebaju razmotriti MAS, osobito ako standardne terapije ne dovode do poboljšanja.

U sažetku, MAS/HLH treba uzeti u obzir kod svakog hospitaliziranog djeteta s trajnom neobjašnjenom vrućicom, citopenijama (osobito padom broja trombocita), hipotenzijom ili šokom uz povišene upalne markere, povišene jetrene enzime, koagulopatiju/DIC i izrazito visoku razinu feritina. Ovi znakovi upozorenja često se pojavljuju prije nego što MAS bude u potpunosti prepoznat. Budući da rani MAS može biti suptilan, preporučuje se rutinsko praćenje laboratorijskih parametara (KKS, jetrene probe, fibrinogen, feritin) u visokorizičnim situacijama, poput bolesnika na JIL-u s produljenom vrućicom ili poznatim pogoršanjem reumatske bolesti. Preporučuje se uključiti reumatologa/hematologa čim se posumnja na MAS, čak i ako još nisu ispunjeni svi dijagnostički kriteriji; u teškim slučajevima liječenje treba započeti i prije potvrde dijagnoze kako bi se spriječilo pogoršanje. 

Primjeri pacijenata: 

Slučaj 1: MAS kod djeteta sa sustavnom JIA. Devetogodišnji dječak sa sustavnom juvenilnom idiopatskom artritisom primljen je s dvotjednom anamnezom svakodnevne povišene temperature, prolaznog osipa i artritisa. Liječenje je započeto visokim dozama naproksena i niskim dozama kortikosteroida zbog sumnje na sJIA. Petog dana hospitalizacije, unatoč početnom poboljšanju, razvija relapsirajuće temperature do 40 °C, letargiju i nove modrice na koži. Laboratorijski nalazi pokazuju broj trombocita od 90×10^9/L (pad sa 300×10^9/L tjedan ranije), AST 150 U/L (povećan u odnosu na gotovo normalne vrijednosti), feritin 12.000 ng/mL (naglo povećanje s 800 ng/mL pri prijemu) i fibrinogen 1,2 g/L (pad s 4 g/L). Također ima povišene vrijednosti D-dimera te hipotenziju i tahikardiju. Hemokulture ostaju negativne, a infektivni uzrok se ne pronalazi. S obzirom na kombinaciju perzistentne temperature, novih citopenija, koagulopatije i hipferitinemije, medicinski tim prepoznaje ovo kao sindrom aktivacije makrofaga koji komplicira sJIA. Pacijent je prebačen na dječju intenzivnu njegu radi daljnjeg liječenja. Terapija odmah započinje intravenskom pulsnom terapijom metilprednizolonom i ciklosporinom, dok se antibiotici širokog spektra nastavljaju dok se infekcija ne isključi s potpunom sigurnošću. U sljedećih 48 sati dolazi do stabilizacije temperature i poboljšanja hemodinamskog statusa. Unutar tjedan dana vrijednosti feritina i jetrenih enzima počinju opadati, a krvna slika se oporavlja. Ovaj slučaj prikazuje klasičnu prezentaciju MAS-a kod sJIA – akutno pogoršanje tijekom pogoršanja osnovne bolesti, s dramatičnim laboratorijskim promjenama (posebno feritina i trombocita) te brzim odgovorom na imunosupresivnu terapiju nakon njezina uvođenja.

Slučaj 2: MAS tijekom lupusnog pogoršanja izazvanog infekcijom. Petnaestogodišnja djevojka sa sistemskim eritematoznim lupusom (pSLE), na umjerenoj imunosupresivnoj terapiji (mikofenolat i niske doze kortikosteroida), primljena je zbog vrućice, osipa i akutnog artritisa, što izaziva sumnju na lupusno pogoršanje ili infekciju. Dijagnosticira joj se infekcija virusom influence B i započinje liječenje antivirusnim lijekovima i povećanim dozama kortikosteroida. Međutim, tijekom sljedećih nekoliko dana simptomi se pogoršavaju: perzistentne visoke temperature, jaka glavobolja i konfuzija, uz novo mukozno krvarenje (krvarenje iz desni). Laboratorijski nalazi pokazuju pogoršanje pancitopenije (leukociti 1,5×10^9/L, hemoglobin 8 g/dL, trombociti 50×10^9/L), ALT/AST u rasponu od 200–300 U/L, trigliceridi 300 mg/dL i feritin 8.500 ng/mL. aPTT je produljen, a fibrinogen snižen na 1,0 g/L. S obzirom na kombinaciju lupusnog pogoršanja i infekcije, sumnja se na citokinsku oluju. Aspiracija koštane srži potvrđuje hemofagocitozu. Ova klinička slika dijagnostički potvrđuje MAS sekundaran na SLE, vjerojatno potaknut virusnom infekcijom. Pacijentica je prebačena na jedinicu intenzivne skrbi radi pomnog praćenja, gdje se primjenjuju visoke doze glukokortikoida i intravenski imunoglobulin. Zbog progresivnih neuroloških simptoma (pospanost, zamućen govor) koji sugeriraju moguću encefalopatiju povezanu s MAS-om, tim uvodi ciklofosfamid (za kontrolu lupusnog pogoršanja) i anakinru (antagonist IL-1 receptora) za suzbijanje hiperinfalamacije. Tijekom sljedećeg tjedna dolazi do stabilizacije: vrućica se povlači, mentalno stanje se poboljšava, a vrijednosti feritina i citokina opadaju. Nakon tri tjedna otpuštena je kući s postupnim smanjivanjem doze steroida. Ovaj slučaj pokazuje da MAS može zakomplicirati reumatološke bolesti poput lupusa, osobito u prisustvu infekcije, što naglašava potrebu za agresivnom imunosupresivnom terapijom uz standardno liječenje lupusa kada se razvije MAS.

Ovi slučajevi služe kao ilustracije, jer se liječenje pojedinih pacijenata može razlikovati. Ključne značajke uključuju kontekst poznatog pogoršanja osnovne bolesti ili infekcije, brze promjene u laboratorijskim nalazima (citopenije, visoki feritin, niski fibrinogen) te potrebu za hitnim započinjanjem imunosupresivnog liječenja.

Dijagnostički alati i klasifikacijski kriteriji

Dijagnosticiranje MAS-a zahtijeva kombinaciju kliničke procjene i primjene utvrđenih kriterija i sustava bodovanja. Ne postoji nijedan test koji je patognomoničan, ali postoji nekoliko dijagnostičkih okvira koji pomažu u prepoznavanju MAS-a/HLH-a kod djece:

Dijagnostički kriteriji HLH-2004: Izvorno razvijeni od strane Histiocitne zajednice za primarni HLH, HLH-2004 kriteriji široko se primjenjuju i na sekundarni HLH i MAS. Dijagnoza zahtijeva ispunjenje 5 od 8 kriterija: (1) vrućica ≥38,5 °C; (2) splenomegalija; (3) citopenije koje zahvaćaju ≥2 od 3 linije krvnih stanica (hemoglobin <90 g/L, trombociti <100×10^9/L, neutrofili <1,0×10^9/L); (4) hipergliceridemija (TG ≥265 mg/dL) i/ili hipofibrinogenemija (fibrinogen ≤1,5 g/L); (5) hemofagocitoza u punktatu koštane srži, slezeni ili limfnom čvoru; (6) smanjena ili odsutna aktivnost NK stanica; (7) feritin ≥500 ng/mL; (8) povišen topljivi IL-2 receptor (sCD25) ≥2400 U/mL. Ovi kriteriji su specifični, ali mogu imati smanjenu osjetljivost za MAS. Na primjer, pacijenti s MAS-om često imaju visoke vrijednosti trombocita u ranim fazama bolesti (osobito ako dolaze iz stanja upale poput aktivne sJIA) i još uvijek ne pokazuju hemofagocitozu, što može spriječiti ispunjenje 5 od 8 kriterija u početku. Stroga primjena HLH-2004 kriterija može odgoditi dijagnozu MAS-a dok se sindrom dodatno ne razvije. Ipak, ovi kriteriji i dalje predstavljaju temelj za prepoznavanje HLH-a/MAS-a i osiguravanje da se razmotre i druge moguće dijagnoze. U praksi, HLH-2004 kriteriji najkorisniji su kada dijete pokazuje jasnu sliku hiperupale, potičući razmatranje jesu li ispunjeni uvjeti za započinjanje cjelokupne terapije usmjerene na HLH.

Klasifikacijski kriteriji za MAS iz 2016. (za sJIA): Budući da HLH-2004 nije razvijen za bolesnike s reumatskim bolestima, pedijatrijski reumatolozi razvili su poseban skup klasifikacijskih kriterija za MAS koji komplicira sJIA. Kod djeteta s poznatom ili sumnjivom sJIA, smatra se da je MAS prisutan ako pacijent ima perzistentnu vrućicu i razinu feritina >684 ng/mL, uz ispunjenje najmanje 2 od sljedeća četiri kriterija:

1. Broj trombocita ≤ 181 × 10^9/L (trombocitopenija).

2. AST > 48 U/L (povišeni jetreni enzim).

3. Trigliceridi > 156 mg/dL.

4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dL (hipofibrinogenemija).

Ove granične vrijednosti izvedene su iz pedijatrijskih podataka kako bi se MAS razlikovao od aktivnog pogoršanja sJIA. Namjerno isključuju testove poput funkcije NK stanica ili sCD25 i usredotočuju se na lako dostupne laboratorijske pretrage. Kriteriji iz 2016. godine pokazali su visoku specifičnost (~95–99 %) i umjerenu osjetljivost (~73–85 %) u validacijskim skupinama. Oni čine dijagnosticiranje MAS-a na odjelima izvedivijim u stvarnom vremenu jer se oslanjaju na standardne laboratorijske nalaze (KKS, feritin, jetrene probe, lipidi, fibrinogen). Važno je zapamtiti da ako je pacijent već na blokatorima citokina (IL-1 ili IL-6 inhibitori za sJIA), uobičajeni obrazac vrućice ili laboratorijskih promjena može biti prigušen, što znači da se MAS može razviti bez vrućice ili s manje uočljivim laboratorijskim odstupanjima. Stoga, iako su ovi kriteriji koristan vodič, kliničari bi i dalje trebali reagirati na bilo koju jaku sumnju na MAS (čak i ako svi pragovi nisu ispunjeni) — osobito jer kašnjenje može biti fatalno. Dodatno, ključno je naglasiti da su kriteriji za MAS iz 2016. formalno validirani samo za sJIA (i posljedično AOSD u odraslih), a ne za MAS kod drugih bolesti. Druge reumatske bolesti mogu zahtijevati različite pragove; na primjer, predloženi su preliminarni dijagnostički kriteriji za MAS kod SLE-a (koji uključuju značajke poput zahvaćenosti CNS-a, povišeni LDH itd.), jer lupusni MAS može imati suptilne razlike. Ipak, općenito govoreći, svako dijete s autoimunom bolešću koje pokazuje glavne karakteristike MAS-a u sJIA (visok feritin i citopenije itd.) treba se liječiti kao MAS nakon isključenja sličnih stanja, bez obzira na specifični kontekst bolesti.

HScore (Hemofagocitni sindrom bodovni sustav): HScore je bodovni sustav razvijen 2014. godine (Fardet i sur.) za kvantificiranje vjerojatnosti da pacijent ima HLH/MAS, a prvenstveno se koristi kod sekundarnog HLH-a (uključujući odrasle). Dodjeljuje bodove različitim parametrima: poznata imunosupresija, temperatura, organomegalija, broj citopenija, razina triglicerida, fibrinogen, serum feritin, razina AST-a te prisutnost hemofagocitoze u punktatu koštane srži. Na primjer, u HScore-u temperatura iznad 39,4 °C donosi 49 bodova, splenomegalija 38 bodova, a razina feritina iznad 6000 ng/mL 50 bodova, uz druge kriterije. Nakon zbrajanja bodova, rezultat ≥169 odgovara osjetljivosti od približno 93 % i specifičnosti od 86 % za dijagnozu HLH/MAS (u izvornoj ispitivanoj populaciji). Prednost HScore-a je u tome što uključuje djelomične izraze obilježja (npr. daje određeni broj bodova za citopeniju u dvije linije, a više bodova za tri linije, umjesto da koristi isključivo sve-ili-ništa kriterije). Također, ne zahtijeva funkciju NK stanica niti razine IL-2 receptora, što ga čini korisnim kada ti specijalizirani testovi nisu dostupni. Pedijatrijska procjena sugerira da HScore može biti osjetljiviji za MAS kod djece nego HLH-2004 kriteriji. Tijekom pandemije COVID-19 HScore je dobio na značaju u prepoznavanju hiperupale u stanjima poput MIS-C i citokinske oluje kod COVID-19. Mnogi kliničari smatraju HScore korisnim kao potporni alat; primjerice, vrlo visok HScore može ojačati odluku o agresivnom liječenju. Ipak, kao i svaki bodovni sustav, treba nadopuniti kliničku prosudbu, a ne je zamijeniti.

Praktični pristup: Kod hospitaliziranog djeteta sa sumnjom na MAS, razumno je istodobno primijeniti više od gore navedenih dijagnostičkih alata. Moguće je provjeriti ispunjava li pacijent HLH-2004 kriterije za formalnu dijagnozu, primijeniti MAS kriterije iz 2016. ako je sJIA dio diferencijalne dijagnoze, te izračunati HScore kako bi se kvantificirala vjerojatnost. Ovi alati su komplementarni; na primjer, jedno istraživanje sugerira da istodobna primjena HLH-2004 kriterija i HScore-a poboljšava dijagnostičku točnost kod djece. U konačnici, nijedan skup kriterija ne može obuhvatiti svaki slučaj. Kliničarima se preporučuje da započnu liječenje nadolazećeg MAS-a na temelju kliničke procjene (“izazvana hiperupala”), čak i ako svi zahtjevi još nisu u potpunosti ispunjeni, te da ne čekaju histološki dokaz hemofagocitoze prije započinjanja terapije. Ključno je ponavljano procjenjivanje i izvođenje laboratorijskih testova tijekom vremena; ponekad će granični slučaj danas ispuniti kriterije sutra, kako se pojavljuju novi podaci ili bolest napreduje — ali čekanje na to može biti opasno ako je dijete teško bolesno.

(Vidi Tablicu 1 u nastavku za usporedbu kriterija HLH-2004, MAS iz 2016. i HScore-a.)

Parametar	Kriteriji HLH-2004 (5 od 8)	Kriteriji MAS iz 2016. (u kontekstu sJIA)	Doprinos u HScore-u (bodovi)
Vrućica	≥ 38.5°C (perzistentna)	Visoka vrućica (mora biti prisutna)	Temperatura 38.4–39.4°C = 33; >39.4°C = 49 bodova
Splenomegalija	Prisutna (potrebna među 5 od 8)	Često prisutna (hepatomegalija ili splenomegalija su česte, ali nisu u formalnim kriterijima)	Organomegalija: hepatomegalija ili splenomegalija = 23 boda; oboje = 38 bodova
Citopenije (≥2 linije)	Hb < 90 g/L, trombociti <100×10^9/L, ANC <1,0×10^9/L	Trombociti ≤ 181×10^9/L (jedan kriterij)	Citopenije: 2 linije = 24 boda; 3 linije = 34 boda
Feritin	≥ 500 ng/mL	Feritin > 684 ng/mL (mora biti ispunjen)	2000–6000 ng/mL = 35; >6000 ng/mL = 50 bodova
Trigliceridi	≥ 265 mg/dL (≥3 mmol/L)	> 156 mg/dL (1.78 mmol/L) (jedan kriterij)	1.5–4.0 mmol/L = 44; >4.0 mmol/L = 64 boda
Fibrinogen	≤ 1.5 g/L (150 mg/dL)	≤ 360 mg/dL (3.6 g/L) (jedan kriterij)	>2.5 g/L = 0; ≤2.5 g/L = 30 bodova
AST (jetreni enzim)	(Nije uključeno u kriterije; jetreni enzimi često povišeni)	> 48 U/L (jedan kriterij)	≥ 30 U/L = 19 bodova
Hemofagocitoza	Potrebna ako se računa među 5 od 8 (ako je viđena u koštanoj srži/slezeni/limfnom čvoru)	Nije potrebno (isključeno iz MAS kriterija)	Prisutna u koštanoj srži = 35 bodova
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/mL	Nije uključeno u kriterije	(Nije uključeno u HScore)
Aktivnost NK stanica	Niska ili odsutna	Nije uključeno u kriterije	(Nije uključeno u HScore)
Dodatni čimbenici	–	– (implicitno, kontekst je sJIA)	Imunosuprimirani pacijent = 18 bodova
Dijagnostički prag	5 od osam kriterija	Feritin >684 + ≥2 od 4 kriterija	HScore ≥ 169 (≈90% vjerojatnosti)

Tablica 1: Usporedba ključnih dijagnostičkih kriterija/alata za HLH/MAS u pedijatriji. HLH-2004 kriteriji su opći i zahtijevaju invazivne ili specijalizirane pretrage (funkcija NK stanica, sCD25) koje nisu lako dostupne u svim centrima. MAS kriteriji iz 2016. usmjereni su na djecu sa sJIA te se oslanjaju na visoku razinu feritina i kombinaciju uobičajenih laboratorijskih pretraga radi brže identifikacije. HScore je kalkulator temeljen na bodovima koji može uključivati djelomične kriterije i različite kliničke kontekste. U praksi, ove alate treba koristiti uz kliničku prosudbu; ispunjenje svih kriterija nije uvjet za početak liječenja kod teško bolesnog djeteta sa sumnjom na MAS. Kratice: Hb = hemoglobin; ANC = apsolutni broj neutrofila; sCD25 = topljivi IL-2 receptor α; NK = prirodna stanica ubojica.

Dijagnostički biomarkeri i laboratorijski nalazi

Nekoliko laboratorijskih abnormalnosti karakteristično je za MAS i može pomoći u dijagnozi i praćenju stanja. Ključni biomarkeri uključuju:

Feritin: Hiperferitinemija je osnovni laboratorijski nalaz u MAS-u. Feritin, koji je reaktant akutne faze i protein za skladištenje željeza, često doseže izrazito visoke razine kao dio citokinske oluje u MAS-u. Iako je razina feritina veća od 500 ng/mL uključena u HLH kriterije, MAS obično uključuje razine feritina od nekoliko tisuća. Većina pedijatrijskih pacijenata s MAS-om ima razine feritina veće od 1000 ng/mL, a mnogi prelaze i 10.000 ng/mL. Razina feritina iznad 10.000 ng/mL vrlo je osjetljiva i specifična za HLH/MAS i često se smatra patognomoničnom u odgovarajućem kliničkom kontekstu. Ekstremno visoka razina feritina (iznad 100.000 ng/mL) više upućuje na primarni HLH ili temeljni genetski/imunološki sindrom i trebala bi potaknuti evaluaciju na nasljednu predispoziciju. Praćenje razina feritina može biti korisno: nagli porast feritina često signalizira početak MAS-a, a pad razine feritina tijekom terapije općenito korelira s odgovorom na liječenje. (Treba imati na umu da feritin nije specifičan – može biti povišen kod sistemskih infekcija, zatajenja jetre, maligniteta itd. – no razine u desecima tisuća rijetko se viđaju izvan HLH/MAS-a.)

Kompletna krvna slika (KKS): Citopenije su ključna značajka MAS-a. MAS obično dovodi do smanjenja barem dvije od tri krvne linije, pri čemu su najčešće pogođeni trombociti i bijele krvne stanice. Trombocitopenija je osobito česta i često je prva citopenija koja se uoči. Iznenadan pad broja trombocita kod djeteta s postojećom upalom trebao bi snažno upućivati na MAS. Leukopenija (neutropenija) i anemija razvijaju se s napredovanjem MAS-a uslijed citokinski posredovane supresije koštane srži i hemofagocitoze. Praćenje trendova pruža korisne informacije; primjerice, pad broja trombocita s visoko-normalnih na niske vrijednosti kod pacijenta sa sJIA može ukazivati na MAS čak i prije nego što razine dosegnu jasno patološke vrijednosti. U praksi, broj trombocita ≤100–150×10^9/L kod bolesnog, febrilnog djeteta izaziva ozbiljnu sumnju na MAS, osobito ako su prethodno bili povišeni zbog upale. Hemoglobin može pasti zbog anemije povezane s upalom ili zbog krvarenja (vezanog uz DIC). Neutropenija (<1,0×10^9/L) često se javlja kasnije, ali je uključena u HLH kriterije. Kliničari također trebaju pregledati razmaz periferne krvi ako se sumnja na MAS i tražiti šistocite (ako je prisutan DIC/TMA) ili atipične limfocite (ako postoji virusni okidač).

Upalni markeri (CRP, SE) i reaktanti akutne faze: MAS stvara paradoksalan upalni profil. C-reaktivni protein (CRP) obično je izrazito povišen, što odražava snažnu upalu. Suprotno tome, brzina sedimentacije eritrocita (SE) često naglo pada nakon što se razvije MAS. Ovaj paradoks (visok CRP, ali nizak SE) nastaje zato što se fibrinogen, ključni čimbenik koji utječe na SE, troši u koagulopatiji koja prati MAS. Pad SE kod pacijenta s trajno visokim CRP-om klasičan je znak za sumnju na MAS. Ostali reaktanti akutne faze: fibrinogen je snižen (često <150–300 mg/dL jer se troši u procesu hiperkoagulacije), a i albumin je nizak (negativni reaktant akutne faze, smanjen uslijed hemofagocitne potrošnje). D-dimer i produkti razgradnje fibrina obično su povišeni zbog prisutnog diseminiranog intravaskularnog zgrušavanja (DIC). LDH (laktat dehidrogenaza) je obično visok, što ukazuje na oštećenje tkiva i hemofagocitozu. Prokalcitonin također može biti povišen, što može dovesti do zabune između MAS-a i bakterijske sepse, stoga taj marker nije pouzdan za razlikovanje.

Jetrene probe: Povišene vrijednosti jetrenih enzima česta su pojava. AST i ALT su često umjereno povišeni (AST obično raste ranije). Vrlo visoke transaminaze (npr. nekoliko stotina do tisuća) mogu se pojaviti ako dođe do nekroze jetre uzrokovane HLH-om ili ishemijskog oštećenja uslijed šoka. Bilirubin može biti povišen zbog disfunkcije jetre ili hemofagocitne hemolize. MAS također može uzrokovati hepatomegaliju i, rijetko, fulminantno zatajenje jetre. Budući da je jetreno zahvaćanje toliko učestalo, ono je uključeno i u dijagnostičke kriterije (npr. AST > 48 U/L u MAS kriterijima). Laktat može biti povišen ako je smanjeno jetreno pročišćavanje ili u slučaju šoka. Koagulopatija (produljen PT/PTT, nizak fibrinogen) djelomično je posljedica smanjene sinteze u jetri, a djelomično posljedica DIC-a; ukazuje na težak oblik bolesti i često je u korelaciji s visokom razinom feritina.

Trigliceridi i lipidni profil: MAS često uključuje hipergliceridemiju zbog citokinski induciranih promjena u metabolizmu lipida te hemofagocitnog djelovanja na jetru. Trigliceridi iznad 265 mg/dL (3 mmol/L) zadovoljavaju HLH kriterij, ali MAS je često povezan i s blažim povišenjima (npr. 150–200 mg/dL) koja svejedno ukazuju na abnormalnost. Hipergliceridemija kod MAS-a korelira s težinom bolesti i disfunkcijom jetre, što dovodi do smanjene razgradnje lipida. Razina kolesterola je često niska (zbog učinka akutne faze), a HDL je tipično snižen. Ovo predstavlja važan dijagnostički trag kod febrilnog djeteta: neočekivano visoka vrijednost triglicerida natašte trebala bi potaknuti uključivanje HLH/MAS-a u diferencijalnu dijagnozu.

Koagulacijski markeri: DIC (diseminirana intravaskularna koagulacija) je česta pojava u MAS-u i rezultira produljenim PT/PTT, povišenim D-dimerom, niskim fibrinogenom te ponekad trombocitopenijom koja je nesrazmjerna u odnosu na samu supresiju koštane srži. Razina fibrinogena ispod 1,5 g/L (150 mg/dL) ili nagli pad fibrinogena izaziva zabrinutost. Klinički, pacijenti mogu pokazivati znakove krvarenja (poput mukoznog krvarenja, petehija itd.) uslijed potrošne koagulopatije. Otprilike 20 % pacijenata s MAS-om doživi značajno krvarenje ili hemoragijske komplikacije. Stoga je praćenje koagulacijskih parametara ključno za dijagnozu i potporu u liječenju (npr. nadomještanje fibrinogena ili plazme prema potrebi).

Topljivi IL-2 receptor (sCD25) i IL-18: sCD25 (poznat i kao topljivi IL-2 receptor α ili sIL-2R) marker je aktivacije T-stanica koji je obično značajno povišen u HLH/MAS-u, često višestruko iznad praga od 2400 U/mL koji se koristi u HLH kriterijima. Uključen je u HLH-2004 kriterije, no obično se šalje u vanjske laboratorije, s duljim vremenom obrade, što ga čini manje korisnim u akutnim postavkama nekih centara. Kada je dostupan, izrazito visoka razina sCD25 može podržati dijagnozu. IL-18 je još jedan citokin izuzetno povišen u MAS-u, osobito u onom povezanim sa sJIA. Razine u desecima tisuća pg/mL zabilježene su kod aktivnog MAS-a, što je znatno više nego kod drugih hiperupalnih stanja, čime IL-18 postaje obećavajući biomarker. Neki specijalizirani centri mogu mjeriti IL-18 kako bi, primjerice, razlikovali MAS od septičkog šoka ili aktivnog lupusa. Ipak, testiranje IL-18 još uvijek nije rutinski dostupno svugdje. IL-6 i IL-10 također su povišeni u većini slučajeva MAS-a; visok omjer IL-10:IL-6 zabilježen je kao mogući razlikovni pokazatelj između HLH-a i obične sepse, jer je IL-10 (protuupalni citokin) znatno povišen kod HLH-a. Ovi interleukini nisu dio standardnih dijagnostičkih kriterija, ali mogu pomoći u potvrdi prirode citokinske oluje ako se mjere. CXCL9 (kemokin induciran interferonom-γ) i sCD163 (marker aktivacije makrofaga) dva su dodatna specijalizirana biomarkera koji koreliraju s aktivnošću MAS-a. Uglavnom se koriste u istraživanjima ili u posebnim laboratorijima za praćenje aktivnosti interferona-γ (CXCL9) ili aktivacije makrofaga (sCD163). Zaključno, iako feritin i rutinski laboratorijski nalazi čine temelj dijagnoze MAS-a, citokinski i imunološki markeri (sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, razine interferona-γ itd.) sve se više prepoznaju kao važni za patofiziološko razumijevanje bolesti i uskoro bi mogli postati šire dostupni u kliničkoj praksi.

Aspiracija koštane srži: Iako nije serumski „biomarker“, vrijedi spomenuti pretrage koštane srži. Aspirat ili biopsija koštane srži koji pokazuje hemofagocitozu (makrofagi koji proždiru eritrocite, leukocite ili trombocite) može podržati dijagnozu HLH/MAS-a. Međutim, hemofagocitoza često izostaje u ranoj fazi MAS-a; jedno istraživanje pokazalo je prisutnost u samo 60 % slučajeva sJIA/MAS-a u trenutku dijagnoze. Suprotno tome, može se javiti i kod teške sepse ili drugih stanja (makrofagi se mogu aktivirati kod svakog pacijenta u intenzivnoj skrbi s upalom). Stoga negativan nalaz koštane srži ne isključuje MAS, a pozitivan nalaz mora se tumačiti u kliničkom kontekstu. Pregled koštane srži koristan je za isključenje drugih uzroka (poput leukemije ili maligniteta) i za otkrivanje infekcija (poput leishmanije ili Histoplasme, koje mogu izazvati HLH). Ako postoji snažna sumnja na MAS, ne treba čekati rezultat koštane srži da bi se započelo liječenje. Ako je dijagnoza nejasna, pretraga koštane srži često je dio dijagnostičke obrade koja se provodi paralelno s početkom terapije.

U praksi, kombinacija ovih markera — na primjer, razina feritina viša od 5000 ng/mL, povišeni D-dimer uz potrošnju fibrinogena, povišeni AST, pad trombocita ispod 100.000 i visoki LDH — daje snažnu kliničku sliku MAS-a kod febrilnog djeteta. Dijagnozu potvrđuje obrazac i zajednički nastup ovih abnormalnosti, a ne pojedinačni laboratorijski nalaz. Serijske laboratorijske pretrage često su informativnije od jednokratne „slike stanja“, budući da trendovi (pogoršanje citopenija, rast feritina, pad fibrinogena) mogu ukazivati na MAS unutar 1 do 3 dana. Rano prepoznavanje ovog obrasca omogućuje pravovremeno liječenje, koje već unutar nekoliko dana može značajno preokrenuti brojne od ovih abnormalnosti.

Prva linija liječenja MAS-a kod hospitalizirane djece

MAS je hitno medicinsko stanje, a liječenje ima dva glavna cilja: (1) smanjiti hiperupalni odgovor koji uzrokuje oštećenje organa i (2) otkloniti ili liječiti čimbenik koji je izazvao MAS (infekcija, pogoršanje osnovne bolesti itd.). Budući da ne postoje randomizirana ispitivanja za pedijatrijski MAS (zbog rijetkosti i heterogenosti stanja), trenutačne preporuke temelje se na stručnom konsenzusu i uspješnim prikazima slučajeva. Liječenje se obično provodi u jedinici intenzivne skrbi ili specijaliziranoj ustanovi. Prva linija terapije za MAS kod djece uključuje:

Visoke doze kortikosteroida: Kortikosteroidi su temelj liječenja MAS-a zbog svog širokog protuupalnog i imunosupresivnog učinka. Najčešće se koristi intravenska pulsna terapija metilprednizolonom; uobičajena shema je 30 mg/kg/dan IV (do maksimalno 1 gram) kroz 3 do 5 dana. Kako se dijete oporavlja, ova pulsna doza obično se slijedi postupnim smanjenjem doze intravenskih ili oralnih steroida (npr. visoka dnevna doza prednizona). Steroidi pomažu u suzbijanju aktivacije T-stanica te stabilizaciji endotelne i makrofagne aktivacije. Poznati su po svom brzom djelovanju. U mnogim slučajevima, ako se daju dovoljno rano, steroidi sami mogu izazvati remisiju MAS-a. Deksametazon je alternativa (HLH-94 protokol koristi deksametazon u početnoj dozi od 10 mg/m²/dan uz postupno smanjivanje), a neki protokoli u jedinicama intenzivne skrbi mogu koristiti visoke doze deksametazona zbog bolje penetracije u središnji živčani sustav ako su prisutni neurološki simptomi. Razlike između dvaju lijekova su male; najvažnije je brzo primijeniti odgovarajuće visoku dozu steroida. Potrebno je često ponovno procjenjivati stanje pacijenta; ako ne dođe do poboljšanja unutar 24–48 sati nakon primjene steroida, odmah treba uvesti dodatne terapije.

Ciklosporin A (CSA): Ciklosporin, inhibitor kalcineurina koji djeluje na funkciju T-stanica, često se koristi kao dopunski lijek prve linije u liječenju MAS-a. Pedijatrijski reumatolozi osobito ga preferiraju kod MAS-a povezanog sa sJIA. CSA se obično dozira u rasponu od približno 2–7 mg/kg/dan u podijeljenim dozama, s ciljem postizanja terapijskih koncentracija u krvi, i može se započeti paralelno sa steroidima ako je MAS težak, ili se dodaje kasnije ako odgovor na steroide nije zadovoljavajući. CSA inhibira aktivaciju T-limfocita i može pomoći u smanjenju citokinske kaskade, osobito putem suzbijanja proizvodnje IL-2 i interferona-γ. U jednoj studiji iz Indije, 39% pacijenata s MAS-om primilo je kombinaciju steroida i CSA kao početnu terapiju, uz dobre kliničke ishode. Učinkovita shema može uključivati IV pulsnu terapiju metilprednizolonom, nakon čega se CSA daje u dozi od 2–5 mg/kg/dan od prvog dana. Ipak, CSA nosi rizike poput nefrotoksičnosti i hipertenzije, stoga je nužno pažljivo praćenje. Mnogi centri u SAD-u sve više zamjenjuju ciklosporin anakinrom, IL-1 blokatorom, kao prvu liniju liječenja sJIA-MAS-a, zbog povoljnijeg sigurnosnog profila anakinre. Izbor terapije često ovisi o iskustvu liječnika i konkretnom kliničkom scenariju.

Blokada interleukina-1 (Anakinra): Anakinra, antagonist IL-1 receptora, postala je ključna terapija za MAS, osobito u kontekstu sJIA ili Stillove bolesti, gdje IL-1 ima presudnu ulogu kao citokin. Iako se tradicionalno smatrala „terapijom druge linije” ili dodatkom u rezistentnim slučajevima, mnogi stručnjaci danas preporučuju rano uvođenje anakinre u liječenju MAS-a. Može se započeti istovremeno sa steroidima (pa čak i umjesto ciklosporina) radi učinkovitijeg suzbijanja upale. Anakinra se primjenjuje svakodnevno (uobičajena doza je između 2 i 10 mg/kg supkutano ili intravenski, s višim dozama ili učestalijom primjenom u teškim slučajevima). Prikazi slučajeva i serije izvještaja dokumentirali su izvanredne odgovore na anakinru kod rezistentnog MAS-a. Ciljano djelovanje na IL-1 može brzo preokrenuti vrućicu i hiperferitinemiju kod MAS-a povezanog sa sJIA. Mnogi pedijatrijski centri danas uključuju anakinru u prvu liniju liječenja MAS-a (npr. IV metilprednizolon plus anakinra, sa ili bez CSA). Anakinra se smatra relativno sigurnom (glavna zabrinutost odnosi se na rizik od infekcija), što je prihvatljivo s obzirom na to da su pacijenti s MAS-om često već inficirani ili su izloženi riziku. Ako anakinra nije dostupna ili je kontraindicirana, može se razmotriti blokator IL-6 poput tocilizumaba, iako se blokada IL-6 općenito smatra manje učinkovitom od blokade IL-1 u težim slučajevima MAS-a.

Intravenozni imunoglobulin (IVIG): IVIG se ponekad koristi u liječenju MAS-a, osobito kada se sumnja na infektivni okidač ili kod HLH-a povezanog s infekcijom. IVIG može modulirati imunološki sustav, pružiti pasivnu imunost i pomoći u neutralizaciji patogena. Kod djece MAS i infekcija često koegzistiraju, što čini IVIG razumnim dodatkom terapiji dok se čekaju rezultati virusoloških testova ili kada se razmatra autoimuni proces poput Kawasaki bolesti u diferencijalnoj dijagnozi. Doze se kreću od 1–2 g/kg (slično kao kod liječenja Kawasaki bolesti ili imunološke trombocitopenije). U jednoj seriji slučajeva, oko 19 % pacijenata s MAS-om u početku je primilo IVIG uz steroide. Iako IVIG sam po sebi obično nije dovoljan za liječenje MAS-a, može se kombinirati sa steroidima u blažim slučajevima, posebno ako postoji dijagnostička nesigurnost (npr. ako nije jasno radi li se o MAS-u ili teškoj EBV infekciji, IVIG može pomoći u oba slučaja). Zbog povoljnog profila nuspojava, IVIG se često empirski dodaje tijekom akutne faze bolesti.

Liječenje osnovnog okidača: Uz imunosupresivnu terapiju, potrebno je istodobno liječiti svaki prepoznatljiv okidač ili popratno stanje. To uključuje primjenu antibiotika širokog spektra ako postoji sumnja na bakterijsku sepsu (budući da MAS često klinički nalikuje sepsi, a oba se stanja mogu pojaviti istovremeno), antivirusnu terapiju ako je prisutan virus poput EBV-a, CMV-a ili influence, te liječenje pogoršanja reumatološke bolesti (npr. visoke doze kortikosteroida korisne su kod pogoršanja lupusa ili Stillove bolesti, dok kod katastrofalnog pogoršanja lupusa može biti potreban ciklofosfamid). Ako se sumnja da je određeni lijek izazvao MAS (na primjer, neki slučajevi MAS-a kod sJIA povezani su s NSAID-ima ili metotreksatom), taj lijek treba odmah prekinuti. U osnovi, potrebno je optimizirati liječenje temeljne bolesti (što često uključuje pojačanje imunosupresije tijekom pogoršanja) i pružiti potporu pacijentu u liječenju infekcija ili zatajenja organa. Ključna je uska suradnja između intenzivista, reumatologa, hematologa i infektologa. Smjernice EULAR/ACR iz 2022. godine naglašavaju važnost rane multidisciplinarne uključenosti i istovremenog zbrinjavanja okidača (npr. istovremeno uvođenje antimikrobne terapije i liječenja HLH-a).

Potporna terapija: Djeca s MAS-om obično su teško bolesna i često zahtijevaju potporu na razini jedinice intenzivnog liječenja. To uključuje agresivnu hemodinamsku potporu (intravenske tekućine i vazopresori u slučaju šoka), respiratornu potporu (potencijalno mehaničku ventilaciju ako se razvije ARDS) te stalno i pažljivo praćenje. Često je potrebna i primjena krvnih pripravaka — npr. transfuzije kod teške anemije, trombociti za smanjenje rizika od krvarenja, te plazma ili krioprecipitat kod koagulopatije. Korekcija koagulopatije koncentratima fibrinogena ili krioprecipitatom može biti životno važna u slučaju krvarenja. Liječenje komplikacija, poput povišenog intrakranijalnog tlaka (ako je zahvaćen središnji živčani sustav), nadomjesne bubrežne terapije kod akutnog oštećenja bubrega ili čak ECMO-a (ekstrakorporalne membrane oksigenacije) kod refraktornog šoka, može biti nužno u najtežim slučajevima. Svaki organski sustav mora biti podržan dok imunosupresivna terapija ne počne djelovati. Dobra vijest je da se, kada se hiperupala uspješno suzbije, funkcija zahvaćenih organa često oporavi.

Ako se gore navedene mjere (kortikosteroidi ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) primijene pravodobno, mnogi će se pacijenti pokazati znatno poboljšanje unutar nekoliko dana. Smanjenje vrućice, porast broja trombocita i pad razine feritina ukazuju na učinkovitost terapije. Ključno je svakodnevno pažljivo pratiti laboratorijske nalaze kako bi se procijenio odgovor na liječenje. Terapija se zatim može postupno smanjivati tijekom nekoliko tjedana do mjeseci, obično uz prijelaz na oralne kortikosteroide.

Refraktorni MAS: Neki pacijenti neće pokazati poboljšanje uz liječenje prve linije ili će se njihovo stanje čak pogoršati (perzistentno kritično stanje, sve više zatajenja organa). U takvim slučajevima prelazi se na terapiju druge linije. Tradicionalno se koristi HLH-94 protokol (etopozid + deksametazon ± ciklosporin) za refraktorni ili teški HLH, a može se primijeniti i kod MAS-a. Etopozid (citotoksični kemoterapijski agens) učinkovito eliminira aktivirane T-stanice i makrofage. Posebno je indiciran ako se sumnja na HLH potaknut EBV-om (jer poboljšava preživljenje kod EBV-HLH eliminacijom zaraženih T-stanica). Mnogi hematolozi zagovaraju rano dodavanje etopozida u fulminantnim slučajevima, čak i kod MAS-a, osobito ako je zahvaćen središnji živčani sustav ili postoji po život opasno zatajenje organa. Međutim, etopozid može izazvati supresiju koštane srži i dugoročnu toksičnost, pa ga reumatolozi često čuvaju za istinski refraktorne slučajeve. Ostale terapije druge linije uključuju anti-timocitni globulin (ATG) (za široko uklanjanje T-stanica), više doze anakinre ili prelazak na drugi inhibitor citokina (npr. IL-6 inhibitor tocilizumab ili IFN-γ blokator emapalumab, ako je dostupan), te plazmaferezu u određenim situacijama radi uklanjanja citokina. Rituksimab (anti-CD20) koristi se ako HLH potiče EBV, kako bi se uklonile B-stanice koje sadrže virus. Nove terapije za refraktorne slučajeve uključuju JAK inhibitore poput ruxolitiniba (za smanjenje široke citokinske signalizacije) i agense koji vežu IL-18. Ako se utvrdi da pacijent ima primarni HLH ili poznati genetski sindrom, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica predstavlja konačno izlječenje, no to je dugoročna strategija i ne spada u akutno zbrinjavanje.

Za pedijatre u bolničkim uvjetima koji liječe MAS, neposredne mjere su ključne: prepoznati sindrom, brzo započeti terapiju visokim dozama kortikosteroida (a ponekad i ciklosporinom ili anakinrom), konzultirati specijaliste i osigurati sveobuhvatnu potporu. Pridržavanje ovih smjernica često omogućuje kontrolu hiperupale prije nego što nastupi nepovratno oštećenje. Rana intervencija značajno smanjuje smrtnost povezanu s MAS-om. Plan liječenja treba redovito preispitivati (barem svakih 24–48 sati) i po potrebi intenzivirati ako ne dođe do poboljšanja. Vrijeme je presudno — djeca s fulminantnim MAS-om mogu razviti šok i višestruko zatajenje organa unutar nekoliko dana, stoga se prva linija terapije daje empirijski odmah uz krevet bolesnika, bez čekanja na potpunu dijagnostičku potvrdu. Ova proaktivna i agresivna strategija, temeljena na najnovijim kriterijima i biomarkerima navedenima ranije, pruža najbolju šansu za povoljan ishod kod djece s MAS-om.

Reference i dodatna literatura mogu biti dostupne: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150