Коли запалення виходить з-під контролю: розпізнавання та лікування MAS у педіатричних пацієнтів, що перебувають на стаціонарному лікуванні

Визначення та патофізіологія

Синдром активації макрофагів (МАС) — це серйозний гіперзапальний стан, спричинений неконтрольованою активацією імунних клітин, головним чином Т-лімфоцитів і макрофагів, що викликає «цитокіновий шторм». Він вважається частиною спектру вторинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ). При MAS порушення регуляторних механізмів імунної системи призводить до вивільнення великої кількості цитокінів (таких як інтерферон-γ, інтерлейкін-1β, IL-6, IL-18 та TNF-α), що спричиняє тривалу лихоманку, системне запалення та поліорганну недостатність. Гістологічно MAS асоціюється з гемофагоцитозом (коли макрофаги поглинають клітини крові); однак це виявлення не є високочутливим або специфічним для MAS, оскільки воно може бути відсутнім на ранніх стадіях MAS, а також може спостерігатися при інших тяжких запальних станах, не пов’язаних з MAS.

Основними факторами, що провокують MAS, є тяжкі інфекції, злоякісні новоутворення або ревматичні захворювання, які призводять до порушення імунної регуляції. У педіатрії найпоширенішим супутнім захворюванням є системний ювенільний ідіопатичний артрит (sJIA). Проте MAS також може ускладнювати перебіг системного червоного вовчака (SLE), хвороби Кавасакі, ювенільного дерматоміозиту та інших аутоімунних або аутозапальних захворювань. Практичною основою є «порогова модель», яка передбачає, що MAS виникає, коли три фактори — генетична схильність, основне запальне захворювання та провокуючий чинник (часто інфекція) — поєднуються і перевищують поріг гіперзапалення. Варто зазначити, що існує генетична спільність між первинною (сімейною) ГЛГ та MAS; наприклад, приблизно 40 % дітей із sJIA, у яких розвивається MAS, мають гетерозиготні мутації у відомих генах ГЛГ, що вказує на часткову генетичну схильність. По суті, MAS є імунологічною катастрофою, при якій порушення цитотоксичної функції CD8^+ Т-клітин/NK-клітин (як спостерігається при сімейній HLH) призводить до постійної імунної активації та надмірного вивільнення цитокінів, що спричиняє запалення та пошкодження тканин.

Клінічно MAS проявляється як гіперзапальний шоковий стан. Діти зазвичай страждають від постійної високої температури, яка часто супроводжується гепатоспленомегалією, лімфаденопатією та швидким прогресуванням до поліорганної дисфункції, якщо не проводити лікування. Класична «тріада MAS» включає постійну лихоманку, цитопенію та спленомегалію. Запалення може бути настільки сильним, що викликає дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ), ураження печінки та дисфункцію центральної нервової системи (ЦНС), таку як енцефалопатія або судоми, що є наслідком запального ураження. MAS є одним з найневідкладніших педіатричних ревматологічних станів; якщо його не діагностувати та не лікувати своєчасно, смертність становить від 8% до 22%. Тому раннє діагностування та втручання мають вирішальне значення для зупинки гіперзапальної реакції та запобігання незворотній недостатності органів.

Зв’язок з ГЛГ (гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом)

MAS найкраще розглядати як підтип вторинного HLH, з істотним перекриванням патофізіології та клінічних особливостей. HLH — це широкий термін для синдромів, що характеризуються тяжкою імунною активацією, первинною або вторинною. Первинний HLH, який часто називають сімейним HLH, є генетичним захворюванням, що зазвичай з’являється в дитинстві, спричиненим біалельними мутаціями в генах, що впливають на цитолітичний шлях, опосередкований перфорином, таких як PRF1 та UNC13D. Ці мутації погіршують здатність цитотоксичних Т-клітин і NK-клітин знищувати клітини-мішені, що призводить до надмірної активації макрофагів і вивільнення цитокінів. На відміну від цього, вторинний ГЛГ, також відомий як набутий ГЛГ, може виникнути в будь-якому віці і часто розвивається в результаті інших захворювань, головним чином тяжких інфекцій (таких як ЕБВ або інші віруси), раку (особливо лімфом) або аутоімунних захворювань. MAS конкретно відноситься до вторинного ГЛГ, що виникає в контексті ревматичних захворювань, таких як системний ювенільний ідіопатичний артрит (sJIA) або вовчак. Тому ревматологи використовують термін MAS для опису ГЛГ, що виникає як ускладнення аутоімунних або аутозапальних захворювань.

Хоча основні причини можуть бути різними, клінічна картина MAS дуже схожа на інші типи ГЛГ. Через порушення імунної регуляції обидва стани характеризуються стійкою високою температурою, цитопенією, органомегалією, коагулопатією та дуже високим рівнем феритину. Корисний спосіб їх розрізнити — це контекст. Наприклад, немовляті з біалельними мутаціями PRF1 діагностують сімейний HLH, тоді як 10-річній дитині з системним ювенільним ідіопатичним артритом (sJIA), у якої розвиваються симптоми HLH, ставлять діагноз «MAS». Крім того, первинний HLH зазвичай гостро проявляється в ранньому дитинстві.

На відміну від цього, MAS частіше спостерігається у пацієнтів із відомими запальними захворюваннями і іноді може бути пов’язаний із загостренням або зовнішнім тригером, таким як нова інфекція. Крім того, у клінічній практиці реаніматологи та гематологи часто називають будь-який набутий випадок «ГЛГ», тоді як ревматологи віддають перевагу терміну «МАС» для подібних цитокінових бур у дітей з ревматологічними розладами. Проте з точки зору клінічного лікування МАС і вторинний ГЛГ можна лікувати подібним чином, зосередившись на зменшенні гіперзапалення та усуненні основної причини захворювання.

Важливо усвідомлювати, що MAS не є єдиною причиною вторинного HLH у дітей. У госпіталізованих педіатричних пацієнтів HLH також може бути наслідком тяжких інфекцій, які часто називають інфекційним гемофагоцитарним синдромом (IAHS), або раку, відомого як злоякісний HLH. Типовим прикладом є HLH, спричинений вірусом Епштейна-Барра, який може з’явитися у раніше здорової дитини під час тяжкої вірусної інфекції. MAS вважається ревматологічною крайністю вторинного HLH, що має ті самі тяжкі імунні проблеми, що й інфекційний або злоякісний HLH, але виникає під час хронічного запалення (наприклад, при хворобі Стілла або вовчаку). Через це перекриття діагностичні критерії та плани лікування HLH, спочатку розроблені для первинного HLH, часто використовуються для випадків MAS з деякими специфічними корегуваннями. Дуже важливо бути пильним і діяти швидко, незалежно від того, чи називається це «MAS» чи «ГЛГ», оскільки обидва стани можуть швидко погіршитися і призвести до поліорганної недостатності.

Коли слід розглядати MAS?

MAS часто імітує інші серйозні захворювання, що вимагає від клініцистів пильності щодо його ознак у різних ситуаціях. Медичні працівники повинні бути особливо обережними щодо MAS/HLH у госпіталізованих дітей за таких умов:

Визнане ревматичне захворювання з раптовим погіршенням: будь-яка дитина з існуючим аутоімунним або аутозапальним розладом (таким як sJIA, SLE або хвороба Кавасакі), яка демонструє незрозуміле погіршення стану попри відповідне лікування, повинна бути обстежена на MAS. Наприклад, дитина з sJIA, стан якої поліпшувався під час лікування, але потім у неї розвинулася висока температура, знизився рівень гемоглобіну та виникли проблеми з печінкою, швидше за все, має MAS, а не типове загострення захворювання. Більшість випадків MAS у дітей трапляються, коли основне ревматичне захворювання погіршується або загострюється, часто через інфекцію або зміни в терапії. Лікарі використовують термін «окультний MAS» для опису MAS, що розвивається, але ще не відповідає всім діагностичним критеріям; це підкреслює ризик того, що MAS може прогресувати непомітно і бути помилково прийнятий за просте «загострення» або інфекцію, якщо ми не будемо пильними. Наприклад, майже 30 % загострень sJIA можуть бути прихованим MAS, а близько 7 % випадків хвороби Кавасакі, резистентних до IVIG, можуть прогресувати до явного MAS, якщо їх не розпізнати. Головне: якщо у ревматологічного пацієнта в лікарні спостерігається стійка лихоманка, цитопенія або дисфункція органів, що не відповідає звичайній активності захворювання, слід розглянути можливість MAS, навіть якщо він не відповідає всім діагностичним критеріям.

Постійна безперервна лихоманка з цитопенією та дисфункцією органів (сепсисоподібна картина): MAS слід враховувати в диференційній діагностиці будь-якої дитини з нез’ясованою постійною лихоманкою, панцитопенією, підвищеними маркерами запалення та ознаками органної недостатності (такими як коагулопатія, гепатит та неврологічні зміни), навіть якщо попередній діагноз не встановлено. Клінічно MAS спочатку може нагадувати тяжкий сепсис або септичний шок через наявність лихоманки, шоку та дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ). Однак такі ознаки, як надзвичайно високий рівень феритину, зниження швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) через споживання фібриногену та відсутність вогнищевого бактеріального джерела, повинні викликати підозру на гіперзапальний синдром. Важливо, що MAS може виникати у дітей у критичному стані з інфекціями як ускладнення сепсису. Дослідження в педіатричних відділеннях інтенсивної терапії показують, що частина дітей з «гіперферитинемічним сепсисом» (сепсис із рівнем феритину, що перевищує 500 нг/мл) відповідають критеріям HLH/MAS; один аналіз показав, що MAS розвинувся у 21 % дітей з гіперферитинемічним сепсисом, порівняно з 4 % дітей без високого рівня феритину. Ці діти часто мають гепатобіліарну дисфункцію та коагулопатію і можуть отримати користь від імуномодулюючої терапії поряд з антимікробним лікуванням. На практиці, якщо стан пацієнта з підозрою на сепсис не поліпшується після стандартного лікування і він має такі ознаки, як рівень феритину вище 2–3000 нг/мл, цитопенія та ДВЗ-синдром, рекомендується розширити діагностичне обстеження, включивши HLH/MAS, і розглянути можливість початку терапії гіперзапалення (наприклад, стероїдами або анакінрою) при продовженні лікування інфекції.

Новозникле гіперзапальне захворювання (лихоманка невідомого походження або диференціальна діагноза MIS-C): Іноді MAS/HLH може бути першою ознакою прихованого ревматологічного або генетичного захворювання. Наприклад, підліток з раніше недіагностованим вовчаком може потрапити до відділення невідкладної допомоги з повним комплексом симптомів MAS, включаючи лихоманку, коагулопатію, енцефалопатію та високий рівень феритину; лише після додаткового обстеження діагностується СЧВ, причому MAS є першим проявом захворювання. Аналогічно, у деяких дітей з нововиявленим sJIA спостерігається розвиток MAS на дуже ранній стадії захворювання, навіть при первинному зверненні. Тому MAS слід враховувати при диференційній діагностиці лихоманки невідомого походження, що супроводжується цитопенією та підвищеними маркерами запалення. Іншим відповідним контекстом є MIS-C (мультисистемний запальний синдром у дітей), пов’язаний з COVID-19, який має спільні клінічні ознаки з MAS/HLH, такі як лихоманка, гіперферитинемія та ураження органів. Хоча MIS-C є окремим захворюванням, експерти підкреслюють діагностичне перекриття та наголошують на необхідності пильності. Діти з MIS-C, які мають надзвичайно високий рівень феритину або стійку лихоманку, можуть виявляти гіперзапалення, схоже на MAS. У будь-якої дитини з ознаками гіперзапалення, включаючи лихоманку, підвищений рівень CRP і феритину або ураження декількох органів, незалежно від того, чи діагностовано MIS-C, тяжке інфікування EBV або «невирішений сепсис», клініцисти повинні враховувати MAS, особливо якщо стандартні методи лікування не призводять до поліпшення.

Підсумовуючи, слід враховувати MAS/HLH у будь-якого педіатричного пацієнта з постійною нез’ясованою лихоманкою, цитопенією (особливо зниженням кількості тромбоцитів), гіпотензією або шоком, підвищеними маркерами запалення, підвищенням ферментів печінки, коагулопатією або ДВЗ-синдромом та надзвичайно високим рівнем феритину. Ці тривожні ознаки часто з’являються до того, як MAS повністю діагностується. Оскільки ранній MAS може бути малопомітним, у ситуаціях високого ризику, таких як пацієнти відділення інтенсивної терапії з тривалою лихоманкою або відомим загостренням ревматичного захворювання, рекомендується проводити регулярні лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, функція печінки, фібриноген, феритин). Рекомендується залучати фахівців з ревматології або гематології, як тільки з’являються підозри на MAS, навіть якщо не всі критерії відповідають; у важких випадках лікування може бути необхідним розпочати до підтвердження діагнозу, щоб запобігти погіршенню стану.

Приклади пацієнтів:

Випадок 1: MAS у дитини з системним ЮІА. 9-річний хлопчик із системним ювенільним ідіопатичним артритом був госпіталізований з двотижневою історією щоденної лихоманки, швидкоплинної висипки та артриту. Йому було призначено високі дози напроксену та низькі дози кортикостероїдів для лікування ймовірного сЮІА. На 5-й день перебування в лікарні, незважаючи на початкове поліпшення, у нього розвинулася рецидивна лихоманка до 40 °C, летаргія та нові синці на шкірі. Лабораторні дослідження показали, що кількість тромбоцитів становить 90×10^9/л (знизилася з 300×10^9/л тижнем раніше), AST 150 U/л (підвищений з майже нормального рівня), феритину 12 000 нг/мл (значне підвищення з 800 нг/мл при госпіталізації) та фібриногену 1,2 г/л (зниження з 4 г/л). Він також має підвищений рівень D-димеру та гіпотензію з тахікардією. Результати посіву крові залишаються негативними, джерело інфекції не виявлено. З огляду на поєднання стійкої лихоманки, нової цитопенії, коагулопатії та гіперферитинемії, медичний персонал діагностує синдром активації макрофагів, що ускладнює sJIA. Пацієнта переводять до відділення інтенсивної терапії для лікування. Лікування розпочинається негайно з внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном та циклоспорином, а антибіотики широкого спектра дії продовжують застосовувати до остаточного виключення інфекції. Протягом наступних 48 годин крива температури вирівнюється, а гемодинаміка покращується. Через тиждень рівень феритину та печінкових ферментів знижується, а показники крові відновлюються. Цей випадок ілюструє класичну картину MAS при sJIA — гостре погіршення стану під час загострення захворювання, з різкими змінами в лабораторних показниках (особливо феритині та тромбоцитах) і швидкою реакцією на імуносупресивну терапію після її початку.

Випадок 2: MAS при загостренні вовчака, спричиненому інфекцією. 15-річна дівчина з системним червоним вовчаком (pSLE), яка отримує помірну імуносупресивну терапію (мікофенолат і низькі дози стероїдів), госпіталізована з лихоманкою, висипом і гострим артритом, що викликає занепокоєння щодо загострення вовчака або інфекції. Їй діагностують інфекцію грипу B і починають лікування антивірусними препаратами та підвищеними дозами стероїдів. Однак протягом наступних кількох днів її симптоми погіршуються: стійка висока температура, сильний головний біль і сплутаність свідомості, а також нові кровотечі зі слизових оболонок (кровоточивість ясен). Лабораторні аналізи вказують на погіршення панцитопенії (WBC 1,5×10^9/л, гемоглобін 8 г/дл, тромбоцити 50×10^9/л), ALT/AST близько 200–300 Од/л, тригліцериди 300 мг/дл і феритин 8500 нг/мл. Її аПТТ подовжена, а фібриноген знизився до 1,0 г/л. З огляду на поєднання загострення вовчака та інфекції, підозрюється цитокіновий шторм. Аспірація кісткового мозку підтверджує гемофагоцитоз. Ця клінічна картина є діагностичною для MAS, вторинного до СЧВ, ймовірно спричиненого вірусною інфекцією. Пацієнтку переводять до ВІТ для ретельного спостереження, де їй вводять високі дози глюкокортикоїдів та внутрішньовенний імуноглобулін. Через прогресуючі симптоми ЦНС (сонливість, нерозбірливість мови), що вказують на можливу енцефалопатію, пов’язану з MAS, команда додає циклофосфамід (для контролю загострення вовчака) та анакінру (антагоніст рецепторів IL-1) для лікування гіперзапалення. Протягом наступного тижня стан пацієнтки стабілізується: гарячка проходить, а психічний стан поліпшується у міру зниження рівня феритину та цитокінів. Через три тижні вона виписується з лікарні, приймаючи стероїди за схемою поступового зниження дози. Цей випадок підкреслює, що MAS може ускладнювати ревматологічні захворювання, такі як вовчак, особливо за наявності інфекції, що підкреслює необхідність агресивної імунотерапії поряд зі стандартним лікуванням вовчака при розвитку MAS.

Ці випадки слугують прикладами, оскільки індивідуальне лікування пацієнтів може відрізнятися. Ключові ознаки включають наявність відомого загострення захворювання або інфекції, швидкі лабораторні зміни (цитопенія, високий рівень феритину, низький рівень фібриногену) та необхідність негайного імуносупресивного лікування.

Діагностичні інструменти та критерії класифікації

Діагностика MAS вимагає поєднання клінічного судження з встановленими критеріями та системами оцінювання. Жодне окреме дослідження не є остаточним, але існує кілька діагностичних схем, які допомагають ідентифікувати MAS/HLH у дітей.

Діагностичні критерії HLH-2004: Спочатку розроблені Товариством гістіоцитів для первинного HLH, критерії HLH-2004 широко використовуються для вторинного HLH та MAS. Для постановки діагнозу необхідно 5 з 8 критеріїв: (1) лихоманка ≥38,5 °C; (2) спленомегалія; (3) цитопенія, що вражає принаймні 2 з 3 ліній (гемоглобін <90 г/л, тромбоцити <100×10^9/л, нейтрофіли <1,0×10^9/л); (4) гіпертригліцеридемія (ТГ ≥265 мг/дл) та/або гіпофібриногенемія (фібриноген ≤1,5 г/л); (5) гемофагоцитоз, виявлений при біопсії кісткового мозку, селезінки або лімфатичного вузла; (6) низька або відсутня активність NK-клітин; (7) феритин ≥500 нг/мл; (8) підвищений рівень розчинного рецептора IL-2 (sCD25) ≥2400 ОД/мл. Ці критерії є специфічними, але можуть бути недостатньо чутливими для MAS. Наприклад, пацієнти з MAS часто мають високий рівень тромбоцитів на ранній стадії захворювання (особливо якщо вони перенесли запальний стан, такий як активний sJIA) і можуть ще не виявляти гемофагоцитозу, що може завадити їм спочатку відповідати 5 з 8 критеріїв. Суворе застосування критеріїв HLH-2004 може затримати діагностику MAS до прогресування синдрому. Проте ці критерії залишаються основними для розпізнавання HLH/MAS та забезпечення врахування інших потенційних діагнозів. На практиці критерії HLH-2004 є найбільш корисними, коли дитина має явні ознаки гіперзапалення, що спонукає розглянути питання про те, чи досягається поріг для початку повного лікування, спрямованого на HLH.

Критерії класифікації MAS 2016 року (для sJIA): Оскільки не був створений для пацієнтів з ревматичними захворюваннями, дитячі ревматологи розробили спеціальний набір критеріїв класифікації для MAS, що ускладнює sJIA. У дитини з відомим або підозрюваним sJIA MAS вважається присутнім, якщо пацієнт має постійну лихоманку та рівень феритину >684 нг/мл, а також принаймні два з наступних чотирьох критеріїв:

1.     Кількість тромбоцитів ≤ 181 × 10^9/л (тромбоцитопенія).

2.     AST > 48 U/л (підвищений рівень ферментів печінки).

3.     Тригліцериди > 156 мг/дл.

4.     Фібриноген ≤ 360 мг/дл (гіпофібриногенемія).

Ці порогові значення були отримані на основі педіатричних даних для диференціації MAS від активного загострення sJIA. Вони навмисно виключають такі тести, як функція NK або sCD25, і зосереджуються на легкодоступних лабораторних аналізах. Критерії 2016 року виявилися високоспецифічними (~95–99%) і помірно чутливими (~73–85%) у валідаційних когортах. Вони полегшують діагностику MAS в режимі реального часу біля ліжка пацієнта, оскільки базуються на стандартних лабораторних аналізах (CBC, феритин, LFT, ліпіди, фібриноген). Важливо пам’ятати, що якщо пацієнт приймає блокатори цитокінів (інгібітори IL-1 або IL-6 для sJIA), типові прояви лихоманки або лабораторні показники можуть бути менш чіткими, що означає, що MAS може виникнути без лихоманки або з менш очевидними лабораторними змінами. Тому, хоча ці критерії є корисним орієнтиром, клініцисти все одно повинні діяти за наявності сильної підозри на MAS, навіть якщо не всі порогові значення дотримані, оскільки затримка може бути фатальною. Крім того, важливо зазначити, що критерії MAS 2016 року офіційно валідовані тільки для sJIA (і, відповідно, для AOSD у дорослих), а не для MAS при інших захворюваннях. Інші ревматичні захворювання можуть вимагати інших порогових значень; наприклад, були запропоновані попередні діагностичні критерії MAS при SLE (включаючи такі ознаки, як ураження ЦНС і підвищений рівень ЛДГ), оскільки MAS, пов’язаний з вовчаком, може проявлятися нечітко. Загалом, будь-яка дитина з аутоімунним захворюванням, яка має ознаки, що відповідають sJIA MAS (такі як високий рівень феритину та цитопенія), повинна лікуватися як MAS після виключення подібних захворювань, незалежно від конкретного контексту захворювання.

HScore (оцінка гемофагоцитарного синдрому): HScore — це система оцінки, розроблена в 2014 році (Fardet et al.) для оцінки ймовірності того, що пацієнт має HLH/MAS, яка в основному використовується при вторинному HLH (включаючи дорослих). Вона присвоює бали різним факторам: відомій імуносупресії, температурі, органомегалії, кількості цитопеній, рівню тригліцеридів, фібриногену, сироватковому феритину, рівню АСТ та наявності гемофагоцитозу в аспіраті кісткового мозку. Наприклад, у HScore температура вище 39,4 °C приносить 49 балів, спленомегалія — 38 балів, а рівень феритину вище 6000 нг/мл — 50 балів, серед інших. Після підрахунку балів, результат ≥169 вказує на приблизно 93% чутливість та 86% специфічність для діагностики HLH/MAS (у вихідній досліджуваній популяції). HScore має перевагу у вигляді розпізнавання часткової вираженості ознак (наприклад, він присуджує деякі бали за цитопенію 2 ліній та більше балів за цитопенію 3 ліній, замість підходу «все або нічого»). Він також не вимагає визначення функції NK-клітин або рівнів рецепторів IL-2, що робить його практичним, коли ці спеціалізовані тести недоступні. Педіатрична оцінка показала, що HScore може бути більш чутливим до MAS у дітей, ніж критерії HLH-2004. Під час пандемії COVID-19 HScore також набув популярності для виявлення гіперзапалення при таких станах, як MIS-C та цитокіновий шторм COVID-19. Багато клініцистів вважають HScore корисним допоміжним інструментом; наприклад, дуже високий HScore може підкріпити рішення про агресивне лікування. Проте, як і будь-яка система оцінювання, вона повинна доповнювати клінічне судження, а не замінювати його.

Практичний підхід: у госпіталізованої дитини з підозрою на MAS доцільно одночасно використовувати кілька з вищезазначених інструментів. Одним із кроків є перевірка відповідності критеріям HLH-2004 для постановки офіційного діагнозу, використання критеріїв MAS 2016 року, якщо sJIA є частиною диференційного діагнозу, і навіть розрахунок HScore для оцінки ймовірності. Ці інструменти є взаємодоповнюючими; наприклад, одне дослідження показує, що поєднання HLH-2004 і HScore покращує точність діагностики у дітей. Зрештою, жоден набір критеріїв не може ідентифікувати всі випадки. Клініцистам рекомендується лікувати MAS, що розвивається, на основі клінічного судження («спричинена гіперзапалення»), навіть якщо всі критерії не повністю відповідають, і вони не повинні чекати гістологічного підтвердження гемофагоцитозу перед початком лікування. Повторні оцінки та лабораторні тести з часом мають вирішальне значення; іноді, якщо сьогодні випадок є межовим, завтра він відповідатиме критеріям, оскільки з’являється більше даних або хвороба прогресує, але затримка лікування може бути небезпечною, якщо дитина перебуває у критичному стані.

(Порівняння критеріїв HLH-2004, 2016 MAS та HScore наведено в таблиці 1 нижче).

Параметр	Критерії HLH-2004 (5 з 8)	Критерії MAS 2016 (у контексті sJIA)	Внесок HScore (бали)
Лихоманка	≥ 38,5 °C (стійка)	Висока температура (обов’язково)	Температура 38,4–39,4 °C = 33; >39,4 °C = 49 балів
Спленомегалія	Присутня (необхідна серед 5/8)	Часто присутня (гепатомегалія або спленомегалія поширені, але не входять до офіційних критеріїв)	Органомегалія: гепатомегалія або спленомегалія = 23; обидві = 38 балів
Цитопенія (≥2 лінії)	Hb < 90 г/л, тромбоцити <100×10^9/л, ANC <1,0×10^9/л	Тромбоцити ≤ 181×10^9/л (один критерій)	Цитопенія: 2 лінії = 24; 3 лінії = 34 бали
Ферритин	≥ 500 нг/мл	Ферритин > 684 нг/мл (обов’язково)	2000–6000 нг/мл = 35; >6000 нг/мл = 50 балів
Тригліцериди	≥ 265 мг/дл (≥3 ммоль/л)	> 156 мг/дл (1,78 ммоль/л) (один критерій)	1,5–4,0 ммоль/л = 44; >4,0 ммоль/л = 64 бали
Фібриноген	≤ 1,5 г/л (150 мг/дл)	≤ 360 мг/дл (3,6 г/л) (один критерій)	>2,5 г/л = 0; ≤2,5 г/л = 30 балів
АСТ (печінковий фермент)	(Не входить до критеріїв; ферменти печінки часто підвищені)	> 48 U/л (один критерій)	≥ 30 U/л = 19 балів
Гемофагоцитоз	Необхідний, якщо враховується для 5/8 (якщо спостерігається в кістковому мозку/селезінці/лімфатичних вузлах)	Не обов’язково (виключено з критеріїв MAS)	Присутній у кістковому мозку = 35 балів
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 ОД/мл	Не використовується в критеріях	(Не включено в HScore)
Активність NK-клітин	Низька або відсутня	Не використовується в критеріях	(Не включено в HScore)
Додаткові фактори	–	– (неявно, контекст – sJIA)	Пацієнт з імуносупресією = 18 балів
Поріг діагностики	5 з восьми критеріїв	Ферритин >684 + ≥2 з 4 критеріїв	HScore ≥ 169 (≈90% ймовірність)

Таблиця 1: Порівняння основних діагностичних критеріїв та інструментів для HLH/MAS у педіатрії. Критерії HLH-2004 є широкими і вимагають інвазивних або спеціалізованих тестів (функція NK, sCD25), які доступні не у всіх центрах. Критерії MAS 2016 року зосереджуються на дітях із sJIA, використовуючи високі рівні феритину та загальні лабораторні тести для швидшої діагностики. HScore — це калькулятор на основі балів, який може включати часткові критерії та різні налаштування. На практиці ці інструменти слід використовувати разом із клінічним судженням; для початку лікування у критично хворої дитини з підозрою на MAS не обов’язково дотримуватися всіх критеріїв. Скорочення: Hb = гемоглобін; ANC = абсолютна кількість нейтрофілів; sCD25 = розчинний рецептор IL-2 α; NK = природні клітини-кілери.

Діагностичні біомаркери та лабораторні результати

Деякі лабораторні відхилення вказують на MAS і можуть допомогти в діагностиці та моніторингу. Основні біомаркери включають:

Ферритин: гіперферритинемія є основним лабораторним результатом при MAS. Ферритин, реагент гострої фази та білок, що накопичує залізо, часто підвищується до дуже високих рівнів під час цитокінового шторму MAS. Хоча рівень ферритину понад 500 нг/мл є частиною критеріїв HLH, MAS зазвичай супроводжується рівнями в тисячі. Більшість педіатричних пацієнтів з MAS мають рівні феритину вище 1000 нг/мл, а у багатьох вони перевищують 10 000 нг/мл. Рівень феритину вище 10 000 нг/мл є високочутливим і специфічним для HLH/MAS і часто вважається патогномонічним у відповідних клінічних умовах. Надзвичайно високий рівень феритину (понад 100 000 нг/мл) зазвичай вказує на первинний HLH або супутній генетичний або імунологічний синдром і повинен бути приводом для оцінки спадкової схильності. Моніторинг рівня феритину може бути корисним: швидке підвищення часто сигналізує про початок MAS, а зниження під час лікування зазвичай вказує на позитивну реакцію. (Слід пам’ятати, що феритин не є специфічним — його рівень може бути підвищеним при системних інфекціях, печінковій недостатності, злоякісних новоутвореннях тощо, але рівні в десятки тисяч є нетиповими поза HLH/MAS.)

Загальний аналіз крові (CBC): Ключовою ознакою є цитопенія. MAS зазвичай спричиняє зменшення кількості принаймні двох із трьох ліній клітин крові, найчастіше це впливає на тромбоцити та лейкоцити. Тромбоцитопенія є особливо поширеною і часто є першою цитопенією, що спостерігається. Раптове зниження кількості тромбоцитів у дитини з тривалим запаленням має бути серйозною підказкою на MAS. Лейкопенія (нейтропенія) та анемія розвиваються в міру прогресування MAS через пригнічення функції кісткового мозку та гемофагоцитоз, спричинені цитокінами. Моніторинг тенденцій надає корисну інформацію; наприклад, зниження кількості тромбоцитів від високого нормального рівня до низького у пацієнта з sJIA може вказувати на MAS ще до того, як вони досягнуть дуже низьких значень. На практиці кількість тромбоцитів ≤100–150×10^9/л у хворої дитини з лихоманкою викликає серйозні побоювання щодо MAS, особливо якщо раніше вона була підвищеною через запалення. Рівень гемоглобіну може знизитися через анемію, спричинену запаленням, або кровотечу, пов’язану з ДВЗ-синдромом. Нейтропенія (<1,0×10^9/л) часто з’являється пізніше, але включена до критеріїв HLH. Клініцисти також повинні досліджувати периферичний мазок, якщо є підозра на MAS, шукаючи шистоцити (якщо присутній ДВЗ/ТМА) або атипові лімфоцити (якщо присутній вірусний тригер).

Маркери запалення (СРБ, ШОЕ) та реактиви гострої фази: MAS створює парадоксальний профіль запалення. С-реактивний білок (СРБ) зазвичай значно підвищений, що відображає інтенсивне запалення. Навпаки, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) часто різко падає після розвитку MAS. Цей парадокс (високий СРБ, але низька ШОЕ) виникає тому, що фібриноген, важливий фактор, що впливає на ШОЕ, витрачається при коагулопатії MAS. Падіння ШОЕ у пацієнта, у якого СРБ залишається високим, є класичною ознакою MAS. Інші реактиви гострої фази включають: сам фібриноген, рівень якого часто є низьким (<150–300 мг/дл, оскільки він використовується при гіперкоагуляції), та альбумін, рівень якого є низьким (негативний реактив гострої фази, що є наслідком гемофагоцитарного споживання). Рівень D-димеру та продуктів розпаду фібрину зазвичай підвищений через тривалу ДВЗ-синдром. Рівень ЛДГ (лактатдегідрогенази) зазвичай високий, що вказує на пошкодження тканин та гемофагоцитоз. Рівень прокальцитоніну також може бути підвищеним, що може призвести до плутанини між MAS та бактеріальним сепсисом, роблячи цей маркер недискримінаційним.

Тести функції печінки: Підвищений рівень печінкових ферментів є поширеним явищем. АСТ і АЛТ зазвичай помірно підвищені, причому АСТ часто підвищується першим. Дуже високий рівень трансаміназ (наприклад, від декількох сотень до тисяч) може спостерігатися при некрозі печінки внаслідок ГЛГ або ішемічному ураженні через шок. Білірубін може підвищуватися через дисфункцію печінки або гемофагоцитарний гемоліз. MAS також може спричиняти гепатомегалію і, в рідкісних випадках, блискавичну печінкову недостатність. Оскільки ураження печінки є дуже поширеним, воно включено до діагностичних критеріїв (наприклад, АСТ > 48 Од/л при MAS). Рівень лактату може підвищитися при порушенні печінкового кліренсу або в стані шоку. Коагулопатія, що проявляється подовженням ПТ/ПТТ і низьким рівнем фібриногену, частково є наслідком порушення синтезу в печінці, а частково — ДВЗ-синдрому; вона свідчить про тяжкий перебіг захворювання і часто супроводжується високим рівнем феритину.

Тригліцериди та ліпідний профіль: MAS часто супроводжується гіпертригліцеридемією, спричиненою цитокіноіндукованими змінами в ліпідному обміні та гемофагоцитарним впливом на печінку. Рівень тригліцеридів понад 265 мг/дл (3 ммоль/л) відповідає критеріям HLH, але MAS часто супроводжується більш помірним підвищенням (наприклад, 150–200 мг/дл), що все одно вказує на відхилення від норми. Гіпертригліцеридемія при MAS корелює з тяжкістю захворювання та дисфункцією печінки, що призводить до зниження кліренсу ліпідів. Рівень холестерину часто є низьким (через ефекти гострої фази), а рівень HDL зазвичай знижений. Це є важливою підказкою у випадку дитини з лихоманкою: несподівано високий рівень тригліцеридів натщесерце повинен спонукати до розгляду HLH/MAS у диференційній діагностиці.

Маркери коагуляції: ДВЗ-синдром часто зустрічається при MAS, що призводить до подовження ПТ/ПТТ, підвищення рівня D-димеру, зниження рівня фібриногену, а іноді і до тромбоцитопенії, яка є більш тяжкою, ніж супресія кісткового мозку. Рівень фібриногену нижче 1,5 г/л (150 мг/дл) або швидке зниження рівня фібриногену є тривожним. Пацієнти можуть мати ознаки кровотечі, такі як кровотеча зі слизових оболонок, петехії тощо, внаслідок споживчої коагулопатії. Близько 20 % пацієнтів з MAS мають серйозні кровотечі або геморагічні ускладнення. Тому моніторинг маркерів коагуляції є необхідним для діагностики та підтримуючої терапії (такої як заміна фібриногену або плазми за потреби).

Розчинний рецептор IL-2 (sCD25) та IL-18: sCD25 (також відомий як розчинний рецептор IL-2 α або sIL-2R) є маркером активації Т-клітин, який зазвичай значно підвищений при HLH/MAS, часто досягаючи рівнів, що значно перевищують поріг 2400 U/мл, який використовується в критеріях HLH. Він включений до критеріїв HLH-2004, але зазвичай це зовнішня лабораторія з більш тривалим терміном виконання, що робить його менш практичним у гострих випадках в деяких центрах. За наявності, надзвичайно високий рівень sCD25 може підтвердити діагноз. IL-18 — це ще один цитокін, рівень якого надзвичайно підвищений при MAS, особливо при MAS, асоційованому з sJIA. При активному MAS повідомляється про рівні в десятки тисяч пг/мл, що значно перевищує рівні при інших гіперзапальних станах, що робить IL-18 перспективним біомаркером. Деякі спеціалізовані центри можуть вимірювати IL-18, щоб допомогти відрізнити MAS, наприклад, від септичного шоку або активного вовчака. Однак тестування на IL-18 ще не є рутинним всюди. IL-6 та IL-10 також підвищені в більшості випадків MAS; високе співвідношення IL-10:IL-6 було відзначено як потенційний спосіб диференціації між HLH та типовим сепсисом, оскільки IL-10 (протизапальний цитокін) значно підвищений при HLH. Ці інтерлейкіни не входять до стандартних критеріїв, але їх вимірювання може допомогти підтвердити характер цитокінового шторму. CXCL9 (хемокін, індукований інтерфероном-γ) та sCD163 (маркер активації макрофагів) — це два додаткові спеціалізовані біомаркери, пов’язані з активністю MAS. Вони в основному використовуються в дослідженнях або в спеціалізованих лабораторіях для моніторингу активності інтерферону-γ (CXCL9) або активації макрофагів (sCD163). Підсумовуючи, можна сказати, що, хоча феритин і стандартні лабораторні аналізи є основою для діагностики MAS, цитокіни та імунні маркери (такі як sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, рівні інтерферону-γ тощо) все більше визнаються за їхню роль у розумінні процесу захворювання і можуть незабаром стати більш доступними в клінічній практиці.

Аспірація кісткового мозку: Хоча це не є «біомаркером» сироватки, згадка про дослідження кісткового мозку є виправданою. Аспірат або біопсія кісткового мозку, що показує гемофагоцитоз (макрофаги, що поглинають еритроцити, лейкоцити або тромбоцити), може підтвердити діагноз HLH/MAS. Однак гемофагоцитоз часто відсутній на ранніх стадіях MAS; в одній серії випадків він був виявлений лише у 60 % випадків sJIA/MAS на момент діагностики. І навпаки, він може виникати при тяжкому сепсисі або інших станах (макрофаги можуть активуватися у будь-якого пацієнта з запаленням, що перебуває в реанімації). Таким чином, негативний результат дослідження кісткового мозку не виключає MAS, а позитивний результат необхідно інтерпретувати в контексті. Дослідження кісткового мозку є корисним для виключення інших причин (таких як лейкемія або злоякісні новоутворення) та дослідження на наявність інфекції (наприклад, лейшманіоз або гістоплазмоз, які можуть спричинити ГЛГ). Якщо є сильні підозри на MAS, не слід чекати на результати дослідження кісткового мозку, щоб розпочати терапію. Якщо діагноз є неясним, дослідження кісткового мозку часто є частиною обстеження, яке проводиться одночасно з початком лікування.

На практиці поєднання цих маркерів — наприклад, рівень феритину вище 5000 нг/мл, підвищений D-димер із споживанням фібриногену, підвищення АСТ, зниження тромбоцитів нижче 100 000 і високий ЛДГ — дає переконливу картину MAS у дитини з лихоманкою. Діагноз підтверджується не окремим лабораторним результатом, а сукупністю аномалій. Серійні лабораторні тести часто є більш інформативними, ніж одноразовий «знімок», оскільки тенденції (погіршення цитопенії, підвищення рівня феритину, зниження рівня фібриногену) можуть вказувати на MAS протягом 1–3 днів. Раннє виявлення цієї картини дозволяє розпочати своєчасне лікування, яке може різко змінити багато з цих аномалій за кілька днів.

Першочергове лікування MAS у госпіталізованих дітей

MAS є медичною надзвичайною ситуацією, і лікування має дві основні цілі: (1) зменшити гіперзапалення, яке спричиняє ураження органів, та (2) усунути або ліквідувати чинник, що спричиняє захворювання (інфекцію, загострення захворювання тощо). Оскільки рандомізованих досліджень щодо педіатричного MAS (рідкісного та гетерогенного захворювання) не існує, поточні рекомендації ґрунтуються на консенсусі експертів та успішних серіях випадків. Лікування зазвичай проводиться в умовах інтенсивної терапії або спеціалізованих закладах. Першочергове лікування MAS у дітей включає:

Високі дози кортикостероїдів: Кортикостероїди є необхідними для лікування MAS через їх сильну протизапальну та імуносупресивну дію. Зазвичай застосовують внутрішньовенне введення пульс-терапії метилпреднізолоном; типовий режим — 30 мг/кг/день внутрішньовенно (до 1 грама) протягом 3–5 днів. У міру поліпшення стану дитини після цього пульсу часто призначають поступове зменшення дози внутрішньовенних або пероральних стероїдів (наприклад, високі дози преднізону щодня). Стероїди допомагають пригнічувати активацію Т-клітин і стабілізувати активацію ендотеліальних клітин і макрофагів. Вони відомі своїм швидким ефектом. У багатьох випадках стероїди самі по собі можуть викликати ремісію MAS, якщо їх почати застосовувати на ранній стадії. Альтернативою є дексаметазон (протокол HLH-94 передбачає застосування дексаметазону, починаючи з 10 мг/м²/день і поступово зменшуючи дозу), а деякі протоколи інтенсивної терапії можуть передбачати застосування високих доз дексаметазону для кращого проникнення в ЦНС, якщо є неврологічні симптоми. Різниця між цими двома препаратами незначна; важливо, щоб стероїди вводилися швидко і в достатньо високих дозах. Необхідна регулярна переоцінка стану пацієнта; якщо протягом 24-48 годин після початку лікування стероїдами поліпшення не настає, слід негайно розпочати додаткову терапію.

Циклоспорин А (CSA): Циклоспорин, інгібітор кальциневрину, що впливає на функцію Т-клітин, часто використовується як допоміжний препарат першої лінії при MAS. Він особливо популярний серед дитячих ревматологів для лікування MAS, пов’язаного з sJIA. CSA, який зазвичай призначають у дозі близько 2–7 мг/кг/день у розділених дозах для підтримання терапевтичного мінімального рівня, можна розпочинати разом із стероїдами, якщо MAS є тяжким, або додавати, якщо реакція на стероїди є недостатньою. CSA діє шляхом інгібування активації Т-лімфоцитів і може сприяти зменшенню каскаду цитокінів, особливо шляхом пригнічення продукції IL-2 та інтерферону-γ. В індійському дослідженні 39 % пацієнтів з MAS отримували стероїди в поєднанні з CSA як початкову терапію, що дало хороші результати. Практичний підхід може включати внутрішньовенну пульс-терапію метилпреднізолоном, а потім CSA в дозі 2–5 мг/кг/день, починаючи з 1-го дня. Однак CSA несе такі ризики, як нефротоксичність та гіпертензія, що вимагає ретельного моніторингу. Багато центрів у США вирішили замінити циклоспорин на анакінру, блокатор IL-1, як першочергове лікування sJIA-MAS через кращий профіль безпеки анакінри. Вибір часто залежить від досвіду лікаря та клінічної ситуації.

Блокада інтерлейкіну-1 (анакінра): Анакінра, антагоніст рецепторів IL-1, стала ключовим засобом лікування MAS, особливо в контексті sJIA або хвороби Стілла, де IL-1 відіграє важливу роль як цитокін. Хоча традиційно її вважали засобом другої лінії або допоміжним засобом для рефрактерних випадків, зараз багато експертів рекомендують застосовувати анакінру на ранній стадії лікування MAS. Її можна починати разом із стероїдами (або навіть замість циклоспорину) для кращого контролю запалення. Анакінру призначають щодня, типові дози становлять від 2 до 10 мг/кг підшкірно або внутрішньовенно, у важких випадках застосовують вищі дози або частіше. Звіти та серії випадків показали чудову реакцію на анакінру при рефрактерному MAS. Вплив на IL-1 може швидко зняти лихоманку та гіперферитинемію при MAS, асоційованому з sJIA. Багато педіатричних центрів зараз включають анакінру в першочергове лікування MAS, наприклад, внутрішньовенне введення метилпреднізолону та анакінри, з CSA або без нього. Анакінра є відносно безпечною, головним занепокоєнням є ризик інфекції, який є прийнятним, враховуючи, що пацієнти з MAS часто вже інфіковані або знаходяться в групі ризику. Якщо анакінра недоступна або протипоказана, можна розглянути можливість застосування блокатора IL-6, такого як тоцилізумаб, хоча блокада IL-6 загалом вважається менш ефективною, ніж блокада IL-1, у важких випадках MAS.

Внутрішньовенний імуноглобулін (IVIG): IVIG іноді застосовується при MAS, особливо коли є підозра на інфекційний тригер або при інфекційній HLH. IVIG може модулювати імунну систему, забезпечувати пасивний імунітет і допомагати нейтралізувати патогени. У дітей MAS і інфекція часто співіснують, що робить IVIG розумним доповненням під час очікування результатів специфічних вірусних досліджень або при розгляді аутоімунного процесу, такого як хвороба Кавасакі, в диференційній діагностиці. Дози варіюються від 1 до 2 г/кг (аналогічно до тих, що застосовуються при хворобі Кавасакі або імунній тромбоцитопенії). В одній серії близько 19 % пацієнтів з MAS спочатку отримували IVIG плюс стероїди. Хоча IVIG сам по собі зазвичай є недостатнім для лікування MAS, його можна поєднувати зі стероїдами в легких випадках, головним чином, якщо є діагностична невизначеність (наприклад, якщо незрозуміло, чи це MAS, чи тяжка інфекція EBV, IVIG може допомогти в обох випадках). Завдяки низькому профілю побічних ефектів IVIG часто додають емпірично під час гострої фази.

Лікування основного чинника: Одночасно з імуносупресивною терапією слід усунути будь-які ідентифіковані чинники або супутні захворювання. Це включає застосування антибіотиків широкого спектра дії, якщо є підозра на бактеріальний сепсис (багато проявів MAS схожі на сепсис, і ці два стани можуть співіснувати), противірусної терапії, якщо залучений вірус, такий як EBV, CMV або грип, та лікування загострення ревматологічного захворювання (наприклад, високі дози кортикостероїдів є корисними при загостренні вовчака або хвороби Стілла, а циклофосфамід може бути необхідним при катастрофічному загостренні вовчака тощо). Якщо є підозра, що конкретний препарат спричинив MAS (наприклад, деякі випадки MAS при sJIA пов’язані з НПЗП або метотрексатом), прийом цього препарату слід припинити. По суті, необхідно оптимізувати лікування основного захворювання (що часто передбачає посилення імуносупресії під час загострення) та підтримувати пацієнта під час будь-яких інфекцій або органної недостатності. Важливе значення має тісна координація між реаніматологами, ревматологами, гематологами та інфекціоністами. Керівні принципи EULAR/ACR 2022 підкреслюють важливість раннього мультидисциплінарного підходу та одночасного лікування факторів, що провокують захворювання (наприклад, початок прийому антимікробних препаратів одночасно з лікуванням ГЛГ).

Підтримуюча терапія: Діти з MAS зазвичай дуже хворі і часто потребують підтримки на рівні інтенсивної терапії. Це включає агресивну гемодинамічну підтримку (рідини та вазопресори у разі шоку), респіраторну підтримку (можливо, штучну вентиляцію легенів у разі розвитку ARDS) та ретельний моніторинг. Часто необхідні препарати крові, такі як переливання крові при тяжкій анемії, тромбоцити при ризику кровотечі та плазма або кріопреципітат при коагулопатії. Корекція коагулопатії за допомогою концентратів фібриногену або кріопреципітату може врятувати життя у випадках кровотечі. У важких випадках може знадобитися лікування таких ускладнень, як підвищення внутрішньочерепного тиску (якщо уражена центральна нервова система), замісна ниркова терапія при гострому ураженні нирок або навіть ЕКМО (екстракорпоральна мембранна оксигенація) при рефрактерному шоці. Під час дії імунотерапії необхідно підтримувати кожну систему органів. Хороша новина полягає в тому, що після контролю гіперзапалення функція органів часто відновлюється.

Якщо вищезазначені заходи (стероїди ± CSA, ± анакінра, ± IVIG) вживати швидко, стан багатьох дітей покращується протягом декількох днів. Зниження температури, збільшення кількості тромбоцитів та зниження рівня феритину свідчать про ефективність лікування. Для оцінки реакції на лікування важливо щодня ретельно контролювати результати лабораторних аналізів. Потім терапію можна поступово зменшувати протягом тижнів або місяців, зазвичай переходячи на пероральні стероїди.

Рефрактерний MAS: У деяких пацієнтів стан не поліпшується після первинного лікування або навіть погіршується, що супроводжується стійким критичним станом або посиленням органної недостатності. У таких випадках застосовують інтенсивніші методи лікування другої лінії. Традиційно протокол HLH-94 (етопозид + дексаметазон ± циклоспорин) застосовується для рефрактерного або тяжкого HLH, а також може застосовуватися для MAS. Етопозид, цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб, ефективно видаляє активовані Т-клітини та макрофаги. Він особливо показаний, якщо є підозра на HLH, спричинений EBV, оскільки він покращує виживаність шляхом елімінації інфікованих Т-клітин. Багато гематологів рекомендують додавати етопозид на ранній стадії у випадках блискавичного перебігу, навіть якщо це MAS, особливо при ураженні центральної нервової системи або загрозливій для життя недостатності органів. Однак через потенційну супресію кісткового мозку та довгострокову токсичність ревматологи часто застосовують його лише у випадках справді рефрактерного MAS. Інші варіанти другої лінії включають антитимоцитарний глобулін (ATG) для широкого усунення Т-клітин, вищі дози анакінри або перехід на інший інгібітор цитокінів, такий як інгібітор IL-6 тоцилізумаб або блокатор IFN-γ емапалумаб, якщо вони доступні, а також плазмаферез у певних ситуаціях для видалення цитокінів. Ритуксимаб (анти-CD20) застосовується, якщо EBV викликає HLH, щоб націлитись на В-клітини, що містять вірус. Нові методи лікування рефрактерних випадків включають інгібітори JAK, такі як руксолітиніб, для зменшення поширеної цитокінової сигналізації, та агенти, що зв’язують IL-18. Якщо у пацієнта діагностовано первинний HLH або відомий генетичний синдром, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин забезпечує остаточне вилікування, хоча це довгострокова стратегія і не є частиною гострого лікування.

Для педіатрів, які працюють у лікарнях і лікують MAS, важливо вжити негайних заходів: діагностувати синдром, швидко розпочати лікування високими дозами стероїдів (а іноді циклоспорином або анакінрою), проконсультуватися зі спеціалістами та надати комплексну підтримуючу терапію. Дотримання цих рекомендацій часто дозволяє контролювати гіперзапалення до настання незворотних ушкоджень. Раннє втручання значно знижує рівень смертності від MAS. План лікування слід регулярно переглядати (принаймні кожні 24–48 годин) та інтенсифікувати, якщо стан пацієнта не поліпшується. Час має вирішальне значення — у дітей з блискавичним MAS протягом декількох днів може розвинутися шок і поліорганна недостатність, тому першочергове лікування проводиться емпірично біля ліжка пацієнта, а не після вичерпного підтвердження діагнозу. Такий проактивний і агресивний підхід, що базується на останніх критеріях і біомаркерах, згаданих раніше, дає найкращі шанси на сприятливий результат у дітей з MAS.

Посилання та додаткова література:

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150