Reklasifikacija sistemskog JIA kao „Stillova bolest” – autoupalni sindrom

Pozadina i razlog za reklasifikaciju

Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA) – povijesno poznat i kao Stillova bolest u djece – tradicionalno se klasificirao kao podtip JIA. Međutim, sve više dokaza ukazuje na to da su sJIA i Stillova bolest s početkom u odrasloj dobi (AOSD) zapravo ista bolest koja se javlja u različitim životnim razdobljima. Proizvoljna dobna granica od 16 godina (koja je razlikovala „juvenilni” i „adultni” oblik) sada se smatra umjetnom distinkcijom. Radna skupina EULAR/PReS iz 2023., predvođena De Benedettijem, Fautrelom i suradnicima, analizirala je kliničke i laboratorijske podatke i nije pronašla veće razlike između pedijatrijskog sJIA i Stillove bolesti u odraslih, osim dobno uvjetovanih razlika u opisima simptoma (npr. odrasli češće navode grlobolju ili mijalgije). U obje dobne skupine pojavljuju se iste karakteristične značajke – kvotidijana vrućica, evanescentni osip, artritis/artralgija i hiperinfalamacija – uz upadljivo slične profile genske ekspresije i citokinskih uzoraka kod djece i odraslih. Zbog ove jasne podudarnosti, stručnjaci su zaključili da se radi o jednoj bolesti („Stillova bolest”), a ne o dvije odvojene dijagnoze. Za razliku od drugih podtipova JIA, koji su pretežno autoimuni, Stillova se bolest prepoznaje kao poseban autoupalni sindrom kojim upravlja urođeni imunološki sustav. Odsutna su tipična autoantitijela prisutna kod autoimunog artritisa, a bolest uključuje deregulaciju inflammasomski povezanih citokina (osobito IL-1β i IL-18) te aktivaciju neutrofila i makrofaga. Ova autoupalna patogeneza čini Stillovu bolest sličnijom periodičnim febrilnim sindromima nego klasičnom poliartikularnom JIA. Na temelju patofiziologije i kliničkih dokaza, radna skupina je podržala reklasifikaciju sJIA kao Stillove bolesti – čime se uklanja iz kategorije JIA – te ujedinjavanje pedijatrijskih i odraslih slučajeva pod jedinstveni naziv i dijagnostički okvir. Cilj je poboljšati prepoznavanje i liječenje, priznavanjem Stillove bolesti kao jedinstvenog sistemskog upalnog poremećaja, a ne samo podtipa artritisa.

Promjene u terminologiji i klasifikaciji

Prema novom konsenzusu, „Stillova bolest” je preporučeni krovni naziv za ovo stanje bez obzira na dob. Taj naziv odaje počast Sir Georgeu Stillu (koji je prvi opisao dječji oblik bolesti 1897. godine) i naglašava kontinuitet između sJIA i AOSD. Više od 90 % međunarodnih stručnjaka složilo se s uvođenjem jedinstvenog naziva. Posljedično, sJIA se više ne smatra samo podskupinom JIA, već dječjim oblikom Stillove bolesti, sistemske autoupalne bolesti. Ova promjena u nomenklaturi ima potporu PRINTO-a (Pediatric Rheumatology International Trials Organization) i drugih stručnih skupina koje predlažu nove klasifikacijske kriterije. PRINTO je već 2019. u svojoj prijedlogu klasifikacije istaknuo da bi se sistemski JIA trebao ukloniti iz JIA kategorije i reklasificirati kao autoupalna bolest, na temelju svoje specifične patobiologije. EULAR i PReS također naglašavaju da bi se budući kriteriji trebali ujediniti kroz sve dobne skupine – potencijalno korištenjem ili prilagodbom postojećih kriterija za odrasle (npr. Yamaguchijevi kriteriji) za sve pacijente. Upravo su Yamaguchijevi kriteriji, koji se široko koriste za AOSD (uključujući kriterije poput vrućice i osipa te isključujući infekcije i autoimune uzroke), već validirani kod djece s visokom osjetljivošću. Važno je napomenuti da, za razliku od starijih ILAR kriterija za JIA, Yamaguchijevi ne zahtijevaju prisutnost artritisa za dijagnozu, što je u skladu s suvremenim razumijevanjem ranog stadija Stillove bolesti. Radna skupina izričito preporučuje da perzistentni artritis više ne bude obavezan kriterij za dijagnosticiranje Stillove bolesti. Mnoge djece isprva imaju vrućicu i sistemsku upalu s artralgijom, dok se artritis može razviti tek tjednima ili mjesecima kasnije. Stoga, inzistiranje na artritisu kao uvjetu za dijagnozu može dovesti do štetnih odgoda u liječenju. Ukratko, međunarodni konsenzus sada klasificira Stillovu bolest kao zasebnu jedinicu (obuhvaćajući sJIA/AOSD) unutar spektra autoupalnih sindroma, a ne kao podtip autoimunog artritisa. Ova promjena u terminologiji i klasifikaciji ima za cilj ranije prepoznavanje bolesti, primjenu odgovarajućih terapija i integraciju istraživanja kod djece i odraslih.

Patofiziologija: Autoupalni poremećaj

Stillova bolest obilježena je dereguliranim odgovorom urođenog imunološkog sustava uz masivno otpuštanje citokina. Za razliku od reumatoidnog artritisa, adaptivna imunost (T/B stanice, autoantitijela) nije glavni pokretač. Umjesto toga, makrofagi i neutrofili imaju središnju ulogu, proizvodeći izrazito povišene razine interleukina-1 (IL-1), IL-6, IL-18 i kalgranulina iz obitelji S100, uz druge medijatore. Ova citokinska okolina uzrokuje kliničku sliku svakodnevnih febrilnih skokova, osipa i sistemske upale – zapravo, riječ je o kroničnom autoupalnom febrilnom sindromu. IL-1β i IL-18 nalaze se nizvodno od aktivacije inflammasoma, što potvrđuje uključenost urođenih imunokompleksa u patogenezi bolesti. Osobito je značajno da je IL-18 izrazito povišen kod aktivne Stillove bolesti (često 10–100 puta iznad normale), što je rijetkost kod drugih reumatskih bolesti. IL-18, zajedno s S100A8/A9 (kalprotektinom) i S100A12, služi kao biomarker aktivacije urođenog imuniteta i korelira s aktivnosti bolesti. Isto tako, ferritin je tipično vrlo visok (često u tisućama ng/mL), što odražava aktivaciju makrofaga; glikozilirana frakcija ferritina <20 % karakteristična je za Stillovu bolest kod odraslih. Ovi biomarkeri – ferritin (osobito hipereferritinemija), S100 proteini i IL-18 – pokazali su usporedivu dijagnostičku vrijednost i u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika. Sistematski pregled literature potvrdio je da su upravo ta tri biomarkera najpouzdaniji dijagnostički pokazatelji Stillove bolesti u svim dobnim skupinama. Genetska istraživanja također potvrđuju zajedničku patogenezu: određene HLA povezanosti i polimorfizmi gena za citokine (npr. varijante koje utječu na IL-1 ili IL-6 puteve) zajednički su sJIA i AOSD. Za razliku od drugih JIA oblika, Stillova bolest nema povezanosti s autoantitijelima (reumatoidni faktor i ANA su tipično negativni), što dodatno potvrđuje da nije riječ o klasičnoj autoimunoj bolesti. Umjesto toga, ponaša se kao složen poligenski autoupalni sindrom koji pokreće urođena imunost. S vremenom neki bolesnici s kroničnim artritisom mogu razviti elemente adaptivne imunosti (npr. erozije zglobova ili rijetko pozitivan ANA), no početna i središnja patološka osovina ostaje urođena imunološka “oluja”. To se osobito očituje kroz najozbiljniju komplikaciju bolesti – sindrom aktivacije makrofaga (MAS), koji je u biti oblik sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH) uzrokovan ekstremnom aktivacijom urođenog imuniteta. Kod Stillove bolesti, MAS se javlja u do 10–15 % bolesnika, što odražava sklonost nekontroliranim citokinskim kaskadama (IL-1, IL-18, IFN-γ) ako bolest nije pravilno kontrolirana. Sve u svemu, patofiziologija Stillove bolesti danas se bolje razumije kao sistemska autoupalna bolest, a ne kao autoimuni artritis, što objašnjava dramatičan odgovor na terapije usmjerene na citokine.

Kliničke značajke i ažurirani dijagnostički kriteriji

Stillova bolest se klinički očituje karakterističnim skupom sistemskih upalnih simptoma. Radna skupina EULAR/PReS predložila je operativne dijagnostičke kriterije za prepoznavanje Stillove bolesti u svim dobnim skupinama (pedijatrijskoj i odrasloj populaciji). Ključne značajke uključuju:

1. Kvotidijana vrućica: Svakodnevne febrilne epizode ≥39 °C koje traju najmanje 7 dana. Vrućica se obično pojavljuje jednom ili dvaput dnevno (najčešće u poslijepodnevnim ili večernjim satima) s naglim padom temperature između skokova.

2. Evanescentni osip: Prolazan, losos-ružičasti osip koji se često javlja tijekom skokova temperature. Osip obično zahvaća trup i proksimalne ekstremitete i može biti vrlo kratkotrajan, pojavljivati se tijekom febrilnih epizoda i nestajati kad se temperatura normalizira. Klasično je nepruritičan i makularan, no u nekim slučajevima može biti urtikarijalan ili polimorfan, a ipak biti u skladu sa Stillovom bolešću.

3. Artralgija/artritis: Mišićno-koštani simptomi su česti, osobito u obliku artralgija ili mijalgija u ranim fazama bolesti. Izražen artritis može se razviti kasnije (često nekoliko tjedana nakon početka bolesti) i iako podržava dijagnozu, nije uvjet za dijagnozu u početku bolesti. Kod djece se artritis često pojavljuje nakon razdoblja sistemskih simptoma (srednje kašnjenje oko 1 mjesec). Stoga se dijagnoza Stillove bolesti može postaviti na temelju sistemskih obilježja čak i prije pojave artritisa, kako bi se izbjeglo odgađanje liječenja. (Za razliku od drugih podtipova JIA, koji za dijagnozu zahtijevaju kronični artritis, ovo je ključna promjena u dijagnostičkim kriterijima za Stillovu bolest.)

4. Izražena upala: Prisutan je dokaz izražene sistemske upale, s leukocitozom uz dominaciju neutrofila i izrazito povišenim reaktantima akutne faze. Uobičajeni laboratorijski nalazi uključuju vrlo visoki C-reaktivni protein (CRP) i brzinu sedimentacije eritrocita (SE/ESR), povišen ferritin te često trombocitozu. Razine ferritina su često izrazito povišene (npr. >1000 ng/mL), a rastući ferritin uz perzistentnu vrućicu i citopenije trebao bi pobuditi sumnju na nastupajuću aktivaciju makrofaga (MAS). Blago povišeni jetreni enzimi također su česti. Po definiciji, druge moguće uzroke poput infekcija i malignih bolesti potrebno je isključiti, jer je Stillova bolest dijagnoza isključenja.

Ovi kriteriji odražavaju klasične opise Stillove bolesti i dobro se uklapaju u postojeće klasifikacijske sustave (npr. Yamaguchijeve kriterije za AOSD i ILAR/PRINTO kriterije za sJIA). Posebno je važno istaknuti da je PRINTO klasifikacija iz 2019. (Martini i sur.) već dopuštala postavljanje dijagnoze na temelju vrućice i sistemskih simptoma i bez neposredne prisutnosti artritisa, slično kriterijima za odrasle. Novi konsenzus potvrđuje ovaj pristup: zahtjev o 6 tjedana prisutnog artritisa (prema starijim ILAR kriterijima) više nije potreban za klasifikaciju Stillove bolesti. U praksi, kliničar bi trebao ozbiljno posumnjati na Stillovu bolest kod svakog djeteta ili odrasle osobe s neobjašnjivom svakodnevnom vrućicom u trajanju od najmanje tjedan dana, tipičnim osipom i povišenim upalnim markerima (osobito ako su ferritin ili IL-18 izrazito visoki), nakon što se isključe infekcije, malignitet i druge upalne bolesti. Tradicionalni kriteriji za odrasle (Yamaguchi ili Fautrel) mogu se primijeniti na djecu – i obrnuto – kako bi se olakšala dijagnoza. Prateće značajke koje se često javljaju kod Stillove bolesti uključuju limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju i serozitis (npr. perikarditis), koje su bile dio ranijih kriterija i ostaju česte u težim slučajevima. Još jedan važan dijagnostički trag je odsutnost autoantitijela: bolesnici sa Stillovom bolešću su tipično seronegativni na RF i ANA, što pomaže razlikovanju od autoimunih oblika juvenilnog ili adultnog artritisa. Dodatno, ekstremno visoki serumski ferritin ili IL-18 mogu poslužiti kao korisni dodatni biomarkeri koji ukazuju na Stillovu bolest. Sve u svemu, ažurirani dijagnostički pristup naglašava rano prepoznavanje osnovnog kliničkog sindroma Stillove bolesti (vrućica, osip, sistemska upala) čak i prije pojave kroničnog artritisa, kako bi se omogućilo pravovremeno liječenje i spriječile komplikacije.

Ključni biomarkeri kod Stillove bolesti

Kao autoupalni poremećaj, Stillova bolest povezana je s prepoznatljivim biomarkerskim profilima koji odražavaju aktivaciju urođenog imuniteta:

Serumski ferritin: Povišeni ferritin je zaštitni znak bolesti – razine često prelaze 1000 ng/mL, a mogu doseći i vrlo visoke vrijednosti. Vrijednost ferritina >684 ng/mL jedan je od kriterija za MAS (makrofag-aktivacijski sindrom), a kod Stillove bolesti korelira s aktivnošću bolesti. Posebno je važno da se u odraslih sa Stillovom bolešću (prema Fautrelovim kriterijima) često bilježi nizak udio glikoziliranog ferritina (<20 %), a taj se nalaz može javiti i kod sJIA. Hipereferritinemija koja je nesrazmjerno visoka u odnosu na CRP kod febrilnog bolesnika pojačava sumnju na Stillovu bolest ili MAS.

S100 proteini: S100A8/A9 i S100A12 (poznati i kao kalgranulini) izrazito su povišeni kod aktivne Stillove bolesti. Ovi molekularni obrasci povezani s oštećenjem (DAMPs) porijeklom iz neutrofila vrlo su osjetljivi biljezi aktivacije urođenog imuniteta. Razine S100A8/A9 (poznat i kao kalprotektin) koreliraju s aktivnošću sJIA i često rastu prije kliničkog pogoršanja, što ga čini potencijalnim prediktivnim biomarkerom. Studije su pokazale da S100 proteini imaju dijagnostičku vrijednost u razlikovanju Stillove bolesti od vrućica nepoznatog podrijetla ili drugih uzroka.

Interleukin-18: IL-18 je jedan od najpovišenijih citokina kod Stillove bolesti, s razinama koje daleko nadmašuju one kod drugih upalnih stanja. Odražava aktivaciju inflammasoma u makrofazima. Izuzetno visoke razine IL-18 (ponekad >10.000 pg/mL u serumu) prilično su specifične za sJIA/AOSD i predložene su kao dijagnostički marker. Visoki IL-18 također korelira s rizikom za MAS, budući da IL-18 dodatno potiče aktivaciju NK i T-stanica. IL-18 vezni protein (endogeni inhibitor) često nije dostatan kod Stillove bolesti, što dovodi do viška slobodnog IL-18.

 IL-6: IL-6 je povišen kod aktivne Stillove bolesti i pridonosi vrućici, osipu i akutnoj fazi upale (IL-6 potiče stvaranje CRP-a). Razine IL-6 obično se normaliziraju tijekom učinkovite terapije (npr. tocilizumabom).

Ostali citokini: IL-1β je povišen lokalno (npr. u tkivima ili se njegova aktivnost može zaključiti iz ekspresije gena), čak i ako nije uvijek visok u serumu zbog kratkog poluživota. Interferon-γ može biti povišen osobito tijekom MAS. CXCL9 (kemokin induciran IFN-γ) često je povišen kod MAS i može pomoći u prepoznavanju nastupajućeg MAS kod bolesnika sa Stillovom bolešću.

Rutinski laboratoriji: U većini slučajeva broj neutrofila je povišen (često >10–15 tisuća uz udio neutrofila >80 %). Trombociti su obično povišeni tijekom aktivne bolesti (kao dio akutne faze). Jetreni enzimi mogu biti blago povišeni. ESR/CRP su obično vrlo visoki. Ako su ti markeri uredni, dijagnoza Stillove bolesti je malo vjerojatna. Tijekom MAS-a CRP može paradoksalno pasti (jer se jetra preusmjerava na sintezu fibrinogena i „zatrpana” je upalom), dok ferritin naglo raste – ta nepodudarnost važan je znak ranog MAS-a.

Odsutnost autoimunih markera: Kao što je već spomenuto, RF i ANA su tipično negativni. Njihova prisutnost trebala bi potaknuti razmatranje alternativne ili istodobne dijagnoze.

Ovi biomarkeri sami po sebi nisu specifični za bolest, ali u kombinaciji i kontekstu podupiru dijagnozu Stillove bolesti. Sistematski pregled potvrdio je da su ferritin, S100A8/A9 i IL-18 dosljedno najpouzdaniji biomarkeri za razlikovanje Stillove bolesti, uz sličnu dijagnostičku vrijednost kod djece i odraslih. U budućnosti se integracija biomarkera u klasifikacijske/dijagnostičke kriterije smatra važnim područjem istraživanja (primjerice, uvođenje graničnih vrijednosti ferritina ili IL-18 radi veće specifičnosti). Za sada, oni služe kao vrijedni alati u kliničkoj praksi – npr. vrlo visok IL-18 ili kalprotektin kod djeteta s vrućicom snažno govori u prilog sJIA naspram infekcije, a pad ferritina može ukazivati na terapijski odgovor.

Terapijske implikacije autoupalne paradigme

Prepoznavanje Stillove bolesti kao IL-1/IL-6-posredovanog autoupalnog stanja revolucioniralo je pristup liječenju. Tradicionalne terapije poput metotreksata ili TNF inhibitora (koje su učinkovite kod drugih tipova JIA) pokazale su manju učinkovitost kod Stillove bolesti. Umjesto toga, ciljano blokiranje IL-1 i IL-6 pokazalo je izvanrednu djelotvornost. Trenutne preporuke za prvu liniju liječenja Stillove bolesti naglašavaju ranu primjenu inhibitora IL-1 ili IL-6:

Inhibitori interleukina-1: Blokada IL-1 može brzo dovesti do remisije sistemskih simptoma. Anakinra (rekombinantni antagonist IL-1 receptora) često uzrokuje pad temperature i poboljšanje osipa/artritisa u roku od nekoliko dana do tjedana kod sJIA/AOSD. U djece se često koristi visoka dnevna doza anakinre. Također se mogu koristiti i dugotrajnije djelujući IL-1 inhibitori poput kanakinumaba (monoklonsko protutijelo protiv IL-1β) ili rilonacepta. Studije i kliničko iskustvo pokazuju da blokada IL-1 može dovesti do klinički neaktivne bolesti kod velikog broja pacijenata, osobito ako se liječenje započne rano.

Inhibitori interleukina-6: IL-6 potiče izražene upalne značajke Stillove bolesti, uključujući vrućicu, povišene reaktanate akutne faze i anemiju. Tocilizumab (protutijelo na IL-6 receptor) pokazao je vrlo visoku učinkovitost u liječenju sistemskih i zglobnih manifestacija sJIA i AOSD. Odobren je za liječenje sJIA u mnogim zemljama i dokazano brzo normalizira temperaturu i CRP, kao i poboljšava artritis. Blokada IL-6 jednako je opravdana kao biološka terapija prve linije, osobito kod pacijenata koji ne podnose IL-1 inhibitore ili imaju djelomičan terapijski odgovor.

Izravne usporedbe između lijekova još uvijek nedostaju, ali inhibitori IL-1 i IL-6 pokazuju najvišu razinu učinkovitosti u liječenju Stillove bolesti, daleko nadmašujući druge imunomodulatore. Sistematski pregled terapija pokazao je da je vjerojatnost postizanja značajnog poboljšanja (ACR50) 6–8 puta veća uz primjenu IL-1 ili IL-6 inhibitora u usporedbi s placebom. Nasuprot tome, konvencionalni DMARD lijekovi poput metotreksata, pa čak i TNF inhibitori, imaju samo ograničenu korist u liječenju klasične Stillove bolesti. Stoga suvremene smjernice snažno preporučuju započeti liječenje IL-1 ili IL-6 inhibitorom čim se postavi dijagnoza, umjesto da se prvo prolazi kroz faze s kortikosteroidima i metotreksatom kao što se radilo u prošlosti. Ovakav rani pristup biološkim lijekovima ima za cilj brzo suzbijanje citokinske oluje i prevenciju komplikacija, poput MAS-a ili kroničnog artritisa.

Glukokortikoidi (kortikosteroidi) predstavljaju dvosjekli mač u liječenju Stillove bolesti. S jedne strane, visoke doze kortikosteroida (npr. pulsna terapija metilprednizolonom IV ili dnevni prednizon) izuzetno su učinkovite u suzbijanju hiperinflamacije i mogu spasiti život u akutnim slučajevima MAS-a. Većina bolesnika s teškim sJIA/AOSD na početku liječenja dobit će kortikosteroide. S druge strane, dugotrajna primjena steroida uzrokuje značajnu toksičnost (zastoj u rastu, osteoporozu, Cushingov sindrom itd.), pa je s pojavom IL-1/IL-6 inhibitora cilj smanjiti izloženost steroidima na najmanju moguću mjeru. Preporuke EULAR/PReS naglašavaju brzo smanjivanje doze steroida čim biološka terapija počne djelovati. Idealno je da bolesnici postignu klinički neaktivnu bolest uz primjenu IL-1 ili IL-6 inhibitora te da prestanu uzimati steroide unutar 3–6 mjeseci. Ovaj pristup koji štedi kortikosteroide sada se smatra standardom liječenja, a mnoga su djeca uspješno izbjegla dugotrajnu primjenu prednizona zahvaljujući ranom uvođenju anakinre ili tocilizumaba.

Strategija usmjerena na cilj (treat-to-target, T2T) naglašena je i za Stillovu bolest, slično kao i kod drugih reumatskih bolesti. Krajnji cilj je potpuna remisija bez lijekova. Kako bi se to postiglo, definiraju se međuciljevi: na primjer, radna skupina predlaže da se oko 1 mjeseca nakon početka terapije vrućica povuče i CRP normalizira, a do 3. mjeseca bolesnik bi trebao imati klinički neaktivnu bolest uz minimalnu ili nikakvu dozu steroida. Ako ti ciljevi nisu postignuti, preporučuje se pojačanje ili promjena terapije (npr. zamjena inhibitora IL-1 inhibitorom IL-6 ili obrnuto, ili dodavanje drugih lijekova). Kada bolesnik postigne stabilnu remisiju (neaktivnu bolest) tijekom najmanje 3–6 mjeseci uz biološku terapiju, smjernice preporučuju razmatranje postupnog smanjenja biološkog lijeka. U praksi mnogi pedijatrijski reumatolozi pokušavaju postupno ukinuti anakinru ili tocilizumab nakon otprilike godinu dana remisije, uz pažljivo praćenje mogućih pogoršanja. Značajan broj bolesnika s vremenom može održavati remisiju bez lijekova, osobito oni koji su bili rano liječeni u tijeku bolesti. Ovo je izvanredna promjena u odnosu na prijašnja razdoblja kada su dugotrajna ovisnost o steroidima i kronični artritis bili česti.

Druge terapije rezervirane su za specifične situacije. Metotreksat može pomoći kod kroničnog artritisa u Stillovoj bolesti, ali ne kontrolira dobro sistemske simptome (i ima spor početak djelovanja), pa se ne koristi kao prva linija ni kao monoterapija. Ciklosporin je učinkovit u liječenju MAS-a i koristio se kod sJIA s ponavljajućim MAS-om ili kao steroid-štedeća terapija u refraktornim slučajevima. TNF inhibitori (poput etanercepta) isprobani su kod sJIA u prošlosti, ali stopa odgovora bila je niska u usporedbi s blokatorima IL-1/6. JAK inhibitori (npr. baricitinib) pojavljuju se kao potencijalna opcija; oni mogu inhibirati signalizaciju više citokina (uključujući IFN-γ, IL-6). Male studije pokazale su da JAK inhibitori mogu pomoći kod Stillove bolesti, osobito kod refraktornog artritisa, ali potrebni su dodatni dokazi. IVIG se koristi anegdotalno, osobito kod MAS-a ili kada se u diferencijalnoj dijagnozi razmatra Kawasaki bolest, no nije rutinska terapija. Talidomid i ciklofosfamid spominju se u literaturi za refraktorne slučajeve ili bolesnike s plućnim komplikacijama, ali njihova uloga nije jasno definirana. Konačno, eksperimentalni pristupi usmjereni na IL-18 (npr. tadekinig alfa, protein koji veže IL-18) ili dvostruka inhibicija IL-1β/IL-18 (npr. „dual cytokine trap”) trenutno se istražuju s ciljem smanjenja perzistentno povišenih citokina.

U sažetku, liječenje Stillove bolesti danas se temelji na blokadi IL-1 i IL-6, brzoj kontroli upale i prevenciji dugoročnih oštećenja. Ova promjena paradigme, omogućena prepoznavanjem Stillove bolesti kao autoupalne bolesti posredovane citokinima, značajno je poboljšala ishode. Mnogi bolesnici postižu remisiju i izbjegavaju onesposobljavajući kronični tijek bolesti koji je u prošlosti bio čest.

Smjernice za liječenje i konsenzusne preporuke

Međunarodne smjernice razvile su se kako bi odražavale ove napretke. Konsenzusne smjernice EULAR/PReS iz 2023. (objavljene 2024.) predstavljaju prve ujedinjene preporuke za Stillovu bolest koje obuhvaćaju i djecu i odrasle. One sadrže 4 opća načela i 14 specifičnih preporuka koje pokrivaju dijagnostiku, liječenje i praćenje. Ključne točke ovih smjernica uključuju:

• Ujedinjena nomenklatura: Naglašava da su sJIA i AOSD jedna te ista bolest, te da svi bolesnici trebaju nositi dijagnozu „Stillova bolest”, uz navođenje dobi nastupa kada je to potrebno. Time se potiče standardizirani pristup u pedijatrijskoj i odrasloj reumatologiji.

• Brza dijagnoza: Kliničari trebaju prepoznati ključne značajke (vrućica, osip, artralgija, laboratorijski markeri) i isključiti slična stanja kako bi se Stillova bolest dijagnosticirala što ranije. Čekanje na razvoj kroničnog artritisa ili oštećenja se ne preporučuje. Radna skupina je u tu svrhu razvila gore opisane operativne kriterije kako bi olakšala rano prepoznavanje bolesti. Također preporučuju fleksibilnu primjenu postojećih klasifikacijskih kriterija (poput Yamaguchijevih) u obje dobne skupine.

• Liječenje prema cilju (treat-to-target): Liječenje treba temeljiti na zajedničkom odlučivanju s pacijentima i obiteljima, s ciljem postizanja klinički neaktivne bolesti (CID) i, u konačnici, remisije bez lijekova. Redovite procjene aktivnosti bolesti trebaju usmjeravati prilagodbu terapije. Radna skupina definira CID kao nema aktivnih zglobova, nema vrućice ni osipa, normalni laboratorijski nalazi itd., a remisiju kao održavanje CID-a tijekom najmanje 6 mjeseci. Preporučuju se vremenski okviri (npr. poboljšanje do 1 mjeseca, neaktivna bolest u roku od 3–6 mjeseci) kako bi se osiguralo da pacijent ide u dobrom smjeru. Ako ciljevi nisu postignuti, preporučuje se promjena biološke terapije ili dodavanje lijeka, umjesto nastavka s nedovoljno učinkovitom terapijom.

• Terapija prve linije: Inhibitore IL-1 ili IL-6 treba započeti što je ranije moguće nakon postavljanja dijagnoze Stillove bolesti. Ovo je snažna preporuka (razina dokaza 2b, razina suglasnosti stručnjaka ~96 %). Rana primjena biološke terapije povezana je s višim stopama remisije. Konvencionalni lijekovi (poput metotreksata) imaju pomoćnu ulogu ili se koriste kod blažih oblika bolesti.

• Primjena glukokortikoida: Steroidi se priznaju kao učinkoviti, ali povezani s značajnom toksičnošću. Smjernice preporučuju primjenu minimalne učinkovite doze u najkraćem mogućem trajanju. Kratki početni ciklus visokodoznog prednizona može se koristiti za kontrolu težih simptoma, ali cilj je brzo smanjivanje doze i potpuno ukidanje steroida unutar 3–6 mjeseci, kada inhibitori IL-1/IL-6 počnu djelovati. Dugotrajna ovisnost o steroidima treba se izbjegavati.

• Praćenje i smanjivanje terapije: Kada se remisija postigne uz terapiju, treba je održavati najmanje 3–6 mjeseci prije nego što se pokuša smanjenje biološkog lijeka. Smanjivanje doze treba biti postupno i pažljivo praćeno, jer se kod nekih bolesnika može javiti pogoršanje nakon ukidanja biološke terapije. Radna skupina preporučuje da je, ako se remisija održava, postupno ukidanje lijekova realan cilj za mnoge pacijente, što je u skladu s treat-to-target filozofijom postizanja remisije bez lijekova.

• Sindrom aktivacije makrofaga (MAS): S obzirom na životno ugrožavajuću prirodu MAS-a, smjernice posvećuju posebnu pažnju njegovom brzom prepoznavanju i liječenju. Liječnici trebaju održavati visoku razinu kliničke sumnje na MAS kod svakog bolesnika sa Stillovom bolešću koji se naglo pogorša, uz perzistentnu vrućicu, rastući ferritin, citopenije, povišene jetrene enzime, koagulopatiju ili orgnomegaliju. Kriteriji za MAS iz 2016. godine (koji uključuju ferritin >684 ng/mL, broj trombocita <181 tisuća, AST >48, trigliceride >156 mg/dL, fibrinogen <250 mg/dL i dr. kod febrilnog bolesnika sa sJIA) mogu pomoći u dijagnostici. Nakon što se posumnja na MAS, liječenje mora biti brzo i agresivno. Visoke doze glukokortikoida su terapija prve linije za MAS (često IV pulsna terapija metilprednizolonom). Uz to, treba započeti ili pojačati primjenu anakinre (blokada IL-1), jer je pokazana njezina učinkovitost kod MAS-a. Mnogi režimi za MAS uključuju i ciklosporin A, koji smanjuje aktivaciju T-stanica i makrofaga, i preporučuje se osobito ako je odgovor na steroide nedostatan. U refraktornim slučajevima ili kod teškog pedijatrijskog MAS-a, primjenjivani su IVIG i etopozid (prema HLH protokolima). Novija opcija je neutralizacija interferona-γ: emapalumab, monoklonsko protutijelo odobreno za primarni HLH, pokazalo je korist kod refraktornog MAS-a i preporučuje se u smjernicama kao dio početne terapije za teški MAS, uz steroide i blokadu IL-1. Rano prepoznavanje MAS-a i kombinirani terapijski pristup značajno su poboljšali ishode ovog teškog stanja.

• Plućne komplikacije: Radna skupina prepoznaje „novonastali problem” plućne bolesti povezane sa Stillovom bolešću kod dijela bolesnika. U rijetkim slučajevima, djeca s dugotrajnim ili teškim sJIA razvila su kroničnu intersticijsku bolest pluća ili plućnu alveolarnu proteinozu, osobito u kontekstu produljene i jake sistemske upale. Budući da ova komplikacija može biti podmukla, ali potencijalno fatalna, preporučuje se aktivno probirno praćenje plućne funkcije. Kliničari bi trebali paziti na znakove kao što su batakasti prsti, kronični kašalj, tahipneja ili hipoksija kod bolesnika sa Stillovom bolešću. Kod starije djece i odraslih mogu se razmotriti osnovne i periodične pretrage plućne funkcije (poput DLCO), iako su te pretrage često neizvedive kod male djece. Smjernice preporučuju nizak prag za snimanje CT-a visoke rezolucije prsnog koša ako postoje bilo kakve kliničke sumnje na plućnu bolest. Rani radiološki nalazi (npr. „ground-glass” opaciteti) mogu potaknuti prilagodbu terapije. Zanimljivo je da konsenzus nije pronašao dokaze da IL-1 ili IL-6 inhibitori uzrokuju plućne komplikacije, pa prisustvo „Stillovih pluća” nije kontraindikacija za nastavak blokade IL-1/IL-6. Neki su slučajevi plućne bolesti povezani s visokim dozama kortikosteroida i nekontroliranom bolešću, stoga kontrola Stillove bolesti biološkom terapijom može zapravo smanjiti rizik od plućnih komplikacija. Ako je plućna bolest prisutna, radna skupina preporučuje uključivanje centara iskusnih u komplikacijama „Stillovih pluća”. U teškim slučajevima plućnog zahvaćanja empirijski su korišteni lijekovi koji ciljaju T-stanice (npr. abatacept ili drugi imunosupresivi), iako ne postoji jasno definirano standardno liječenje. U tijeku su istraživanja koja ispituju povezanost IL-18 puta s plućnom patologijom kod Stillove bolesti.

• Upućivanje specijalistima: Refraktorne ili teške slučajeve – osobito one s ponavljajućim MAS-om ili plućnim zahvaćanjem – treba zajednički voditi u suradnji sa specijaliziranim centrima koji imaju iskustva u liječenju Stillove bolesti. Često je potrebna multidisciplinarna skrb koja uključuje reumatologiju, hematologiju, pulmologiju i druge specijalnosti.

Ove preporuke EULAR/PReS-a uglavnom su usklađene s drugim smjernicama diljem svijeta. Smjernice ACR-a (American College of Rheumatology) iz 2021. godine za sJIA također su dale prioritet IL-1 i IL-6 inhibitorima kao terapiji prve linije (ispred metotreksata ili TNF inhibitora) te su naglasile rano smanjivanje steroida. ACR-ove smjernice razvijene su prije službene promjene nomenklature, pa se još uvijek referiraju na „sJIA”, no u praksi njihov terapijski algoritam odgovara pristupu kod Stillove bolesti. Jedina značajnija novost u smjernicama EULAR/PReS je izričito definiranje vremenskih okvira za pristup „treat-to-target”, što ACR nije posebno specificirao. Inače, postoji širok međunarodni konsenzus o liječenju, a obje smjernice naglašavaju budno praćenje MAS-a, pravovremeno prilagođavanje terapije i važnost uključivanja obitelji i pacijenata u donošenje odluka.

U kliničkoj praksi, reklasifikacija sJIA kao Stillove bolesti ima konkretne praktične posljedice: pedijatrijski i odrasli reumatolozi sada pristupaju tim pacijentima s jedinstvene perspektive, što omogućuje lakši prijelaz skrbi iz djetinjstva u odraslu dob. Istraživački protokoli i klinička ispitivanja mogu se također osmišljavati tako da obuhvate i djecu i odrasle sa „Stillovom bolešću”, čime se povećava količina dostupnih podataka i dokaza. Također se otvara mogućnost proširenja regulatornih odobrenja lijekova – primjerice, terapije registrirane za AOSD moći će se primjenjivati i kod sJIA, i obrnuto – sada kada i regulatorna tijela priznaju da se radi o istoj bolesti.

Zaključak

Novi pogled na sistemski JIA kao Stillovu bolest – prototipski autoupalni poremećaj – predstavlja promjenu paradigme u reumatologiji. Ova reklasifikacija poduprta je čvrstim dokazima: sJIA i Stillova bolest u odraslih dijele neprepoznatljive kliničke značajke, biomarkere i patogenetske mehanizme. Oslobađanjem od ograničenja stare definicije JIA podtipa, kliničari mogu postaviti dijagnozu Stillove bolesti na temelju njenog jedinstvenog kliničkog sindroma (vrućica, osip, upala), bez čekanja da se razvije kronični artritis. Usvajanje naziva „Stillova bolest” od strane međunarodnih stručnih tijela (EULAR/PReS) simbolizira ovu promjenu. Još važnije, to usklađuje liječenje djece i odraslih, osiguravajući pacijentima pravodobnu, ciljanu terapiju usmjerenu na IL-1/IL-6 i agresivno zbrinjavanje komplikacija. Utjecaj na ishode je značajan – mnogi pacijenti postižu remisiju, a smrtnost od komplikacija poput MAS-a smanjena je ranijom intervencijom. Istraživanja i dalje razjašnjavaju imunološke pokretače (poput IL-18 i gena urođenog imuniteta) te ispituju nove terapije (npr. inhibitore IL-18, JAK inhibitore) za Stillovu bolest. Kako se razumijevanje bolesti produbljuje, nada je da će se ona u budućnosti moći izliječiti preciznom modulacijom autoupalnih putova. Za sada je konsenzus jasan: sistemski JIA/AOSD je Stillova bolest, jedinstvena bolest obilježena autoupalom, kojoj treba pristupati s jedinstvenim dijagnostičkim kriterijima i suvremenim terapijama usmjerenim na citokine. Ovaj precizniji okvir poboljšava skrb za pacijente svih dobnih skupina i pokazuje kako preispitivanje klasifikacije bolesti može izravno dovesti do boljih kliničkih ishoda.

Reference: 

U gornjem pregledu korišteni su nedavni recenzirani izvori i međunarodne smjernice, uključujući konsenzusnu izjavu EULAR/PReS iz 2023. o Stillovoj bolesti, sustavne preglede kliničkih i biomarker podataka, te aktualne dokaze o učinkovitosti liječenja, kao i smjernice ACR-a iz 2021. i drugu ključnu literaturu o sJIA/AOSD. Ovi izvori odražavaju najnovije spoznaje o klasifikaciji, patofiziologiji i liječenju Stillove bolesti.