Zmiana klasyfikacji układowego MIZS na „chorobę Stilla” – zespół autozapalny

Kontekst i uzasadnienie zmiany klasyfikacji

Układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (sJIA) – historycznie nazywane również chorobą Stilla u dzieci – było tradycyjnie klasyfikowane jako podtyp JIA. Jednak gromadzone dowody wskazują, że sJIA i choroba Stilla o początku w wieku dorosłym (AOSD) są zasadniczo tym samym zaburzeniem występującym w różnym wieku. Arbitralna granica wieku 16 lat (która oddzielała formy „młodzieńcze” od „dorosłych”) jest obecnie postrzegana jako sztuczne rozróżnienie. W 2023 r. grupa zadaniowa EULAR/PReS pod przewodnictwem De Benedetti, Fautrel i współpracowników dokonała przeglądu danych klinicznych i laboratoryjnych i nie znalazła większych różnic między pediatrycznym sJIA a chorobą Stilla u dorosłych, poza związanymi z wiekiem uprzedzeniami w zgłaszaniu (np. dorośli częściej zgłaszają ból gardła lub bóle mięśni). W obu grupach wiekowych występują te same charakterystyczne cechy – gorączka, wysypka, zapalenie stawów / bóle stawów i hiper-zapalenie – z uderzająco podobnymi profilami ekspresji genów i wzorcami cytokin u dzieci i dorosłych. Biorąc pod uwagę to istotne nakładanie się, eksperci doszli do wniosku, że jednostki te reprezentują jedną chorobę („chorobę Stilla”), a nie dwa odrębne stany. W przeciwieństwie do innych podtypów JIA, które są głównie autoimmunologiczne, choroba Stilla jest uznawana za odrębny zespół autozapalny napędzany przez wrodzony układ odpornościowy. Brakuje w nim typowych autoprzeciwciał autoimmunologicznego zapalenia stawów, a zamiast tego obejmuje rozregulowane cytokiny związane z inflamasomem (zwłaszcza IL-1β i IL-18) oraz aktywację neutrofili / makrofagów. Ta autozapalna patogeneza bardziej zbliża chorobę Stilla do zespołów okresowej gorączki niż do klasycznego wielostawowego JIA. Na podstawie patofizjologii i dowodów klinicznych grupa zadaniowa poparła zmianę klasyfikacji sJIA na chorobę Stilla – usunięcie jej z kategorii JIA – oraz ujednolicenie przypadków pediatrycznych i dorosłych pod jedną nazwą i w ramach diagnostycznych. Celem jest poprawa rozpoznawania i leczenia poprzez uznanie choroby Stilla za unikalne ogólnoustrojowe zaburzenie zapalne, a nie podtyp zapalenia stawów.

Zmiany w terminologii i klasyfikacji

Zgodnie z nowym konsensusem „choroba Stilla” jest zalecanym terminem zbiorczym dla tego schorzenia w każdym wieku. Termin ten honoruje Sir George’a Stilla (który po raz pierwszy opisał chorobę wieku dziecięcego w 1897 r.) i podkreśla ciągłość między sJIA i AOSD. Międzynarodowi eksperci zgodzili się w >90% za przyjęciem jednej nazwy. W związku z tym sJIA nie jest już postrzegane po prostu jako podzbiór JIA, ale jako pediatryczna postać choroby Stilla, ogólnoustrojowej choroby autozapalnej. Ta zmiana nomenklatury jest wspierana przez Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) i inne grupy proponujące nowe kryteria klasyfikacji. W szczególności propozycja klasyfikacji PRINTO z 2019 r. sugerowała usunięcie układowego MIZS z kategorii MIZS i przeklasyfikowanie go jako choroby autozapalnej w oparciu o jego unikalną patobiologię. EULAR/PReS również podkreślają, że przyszłe kryteria powinny być ujednolicone dla wszystkich grup wiekowych – potencjalnie wykorzystując lub dostosowując istniejące kryteria dla dorosłych (np. kryteria Yamaguchi) dla wszystkich pacjentów. W rzeczywistości szeroko stosowane kryteria Yamaguchi dla AOSD (które wymagają gorączki, wysypki itp. i wykluczają infekcje/przyczyny autoimmunologiczne) zostały zwalidowane u dzieci z wysoką czułością. Co ważne, w przeciwieństwie do starszych kryteriów ILAR JIA, kryteria Yamaguchi nie wymagają obecności zapalenia stawów do postawienia diagnozy, co jest zgodne z obecnym rozumieniem początku choroby Stilla. Grupa zadaniowa wyraźnie zaleca, aby utrzymujące się zapalenie stawów nie było już obowiązkowe do klasyfikacji choroby Stilla. Wiele dzieci początkowo ma gorączkę i ogólnoustrojowy stan zapalny z jedynie bólem stawów; zapalenie stawów może rozwinąć się kilka tygodni lub miesięcy później. Podsumowując, międzynarodowy konsensus klasyfikuje obecnie chorobę Stilla jako odrębną jednostkę (obejmującą sJIA/AOSD) w spektrum zespołów autozapalnych, a nie jako podzbiór autoimmunologicznego zapalenia stawów. Ta zmiana terminologii i klasyfikacji ma na celu promowanie wcześniejszego rozpoznawania, odpowiednich terapii i zintegrowanych badań u dzieci i dorosłych.

Patofizjologia: zaburzenie autozapalne

Choroba Stilla charakteryzuje się rozregulowaną wrodzoną odpowiedzią immunologiczną z masywnym uwalnianiem cytokin. W przeciwieństwie do typowego reumatoidalnego zapalenia stawów, odporność adaptacyjna (komórki T/B, autoprzeciwciała) nie jest głównym czynnikiem sprawczym. Zamiast tego, główną rolę odgrywają makrofagi i neutrofile, wytwarzające nadzwyczajne poziomy interleukiny-1 (IL-1), IL-6, IL-18 i kalgranuliny z rodziny S100, wśród innych mediatorów. To środowisko cytokin prowadzi do klinicznego obrazu codziennych skoków gorączki, wysypki i ogólnoustrojowego stanu zapalnego – zasadniczo przewlekłego zespołu gorączki autozapalnej. IL-1β i IL-18 są pochodnymi aktywacji inflamasomu, co wskazuje na udział wrodzonych kompleksów immunologicznych w patogenezie choroby. Warto zauważyć, że IL-18 jest dramatycznie podwyższona w aktywnej chorobie Stilla (często 10-100x normalna), co jest unikalną cechą niespotykaną w większości innych chorób reumatycznych. IL-18, wraz z S100A8/A9 (kalprotektyna) i S100A12, służy jako biomarker wrodzonej aktywacji immunologicznej i koreluje z aktywnością choroby. Podobnie ferrytyna jest zazwyczaj bardzo wysoka (często tysiące ng/ml), odzwierciedlając aktywację makrofagów; glikozylowana frakcja ferrytyny <20% jest charakterystyczna dla choroby Stilla u dorosłych. Te biomarkery – ferrytyna (zwłaszcza hiperferrytynemia), białka S100 i IL-18 – wykazały porównywalną użyteczność diagnostyczną w kohortach pediatrycznych i dorosłych. W rzeczywistości systematyczny przegląd zidentyfikował te trzy jako najbardziej niezawodne biomarkery choroby Stilla we wszystkich grupach wiekowych. Badania genetyczne również potwierdzają wspólną patogenezę: niektóre asocjacje HLA i polimorfizmy genów cytokin (np. warianty wpływające na szlaki IL-1 lub IL-6) są wspólne dla sJIA i AOSD. W przeciwieństwie do innych postaci JIA, choroba Stilla nie ma związku z autoprzeciwciałami (czynnik reumatoidalny i ANA są zwykle ujemne), co potwierdza, że nie jest to klasyczne zaburzenie autoimmunologiczne. Zamiast tego zachowuje się jak złożony poligeniczny zespół autozapalny napędzany przez wrodzoną odporność. Z czasem u niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem stawów mogą rozwinąć się adaptacyjne cechy immunologiczne (np. nadżerki stawów lub nawet ANA u mniejszości), ale inicjującą i główną patologią jest wrodzona „burza” immunologiczna. Przykładem tego jest najpoważniejsze powikłanie choroby, zespół aktywacji makrofagów (MAS), który jest zasadniczo formą wtórnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) spowodowanej nadmierną wrodzoną aktywacją immunologiczną. W chorobie Stilla MAS występuje nawet u 10-15% pacjentów, odzwierciedlając skłonność do niekontrolowanych kaskad cytokin (IL-1, IL-18, IFN-γ), jeśli choroba nie jest odpowiednio kontrolowana. Ogólnie rzecz biorąc, patofizjologia choroby Stilla jest obecnie rozumiana jako bardziej przypominająca ogólnoustrojowe choroby autozapalne niż autoimmunologiczne zapalenie stawów, co wyjaśnia jej dramatyczną odpowiedź na terapie ukierunkowane na cytokiny.

Cechy kliniczne i zaktualizowane kryteria diagnostyczne

Klinicznie choroba Stilla objawia się charakterystyczną konstelacją ogólnoustrojowych cech zapalnych. Grupa zadaniowa EULAR/PReS zaproponowała operacyjne kryteria diagnostyczne do rozpoznawania choroby Stilla we wszystkich grupach wiekowych (pediatrycznych i dorosłych). Kluczowe cechy obejmują:

1. gorączka kwotydialna: codzienne skoki gorączki ≥39°C, które utrzymują się przez co najmniej 7 dni. Gorączka często wzrasta raz lub dwa razy dziennie (zazwyczaj późnym popołudniem lub wieczorem) z szybkim ustępowaniem pomiędzy nimi.

2. Znikająca wysypka: Przemijająca łososiowo-różowa wysypka, często towarzysząca skokom gorączki. Wysypka zwykle obejmuje tułów i bliższe części kończyn i może być przemijająca (zanikająca), pojawiając się wraz z wysoką gorączką i zanikając wraz z normalizacją temperatury. Klasycznie jest to wysypka bez świądu i plamista; w niektórych przypadkach może wystąpić wysypka pokrzywkowa lub polimorficzna, która nadal jest zgodna z chorobą Stilla.

3. Bóle stawów/zapalenie stawów: Zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego jest powszechne i zwykle objawia się bólami stawów lub bólami mięśni na wczesnym etapie choroby. Jawne zapalenie stawów może rozwinąć się później (często po kilku tygodniach od zachorowania) i chociaż wspiera diagnozę, zapalenie stawów nie jest wymagane na początku choroby. Zwłaszcza u dzieci zapalenie stawów może pojawić się dopiero po okresie objawów ogólnoustrojowych (mediana ~ 1 miesiąc opóźnienia). W związku z tym u pacjenta można zdiagnozować chorobę Stilla na podstawie cech ogólnoustrojowych, nawet przed pojawieniem się zapalenia stawów, aby uniknąć opóźnień w opiece. (Inne podtypy JIA wymagają natomiast przewlekłego zapalenia stawów do rozpoznania; jest to kluczowa zmiana w kryteriach choroby Stilla).

4. Wyraźny stan zapalny: Występują dowody hiperzapalenia, z leukocytozą z przewagą neutrofili i wysoce podwyższonymi wskaźnikami ostrej fazy. Typowe wyniki badań laboratoryjnych obejmują bardzo wysoki poziom białka C-reaktywnego (CRP) i szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR), podwyższony poziom ferrytyny i często trombocytozę. Poziomy ferrytyny są często znacznie podwyższone (np. >1000 ng/ml), a wzrost ferrytyny w kontekście utrzymującej się gorączki i cytopenii powinien skłonić do oceny pod kątem zbliżającego się MAS. Łagodne podwyższenie enzymów wątrobowych jest również powszechne. Z definicji należy wykluczyć inne przyczyny, takie jak infekcje i nowotwory złośliwe, ponieważ choroba Stilla jest diagnozą z wykluczenia.

Kryteria te odzwierciedlają klasyczne opisy choroby Stilla i są zgodne z istniejącymi ramami klasyfikacyjnymi (np. kryteria Yamaguchiego dla AOSD i kryteria ILAR/PRINTO dla sJIA). Warto zauważyć, że klasyfikacja PRINTO z 2019 r. dla sJIA (Martini i wsp.) dopuszczała już diagnozę opartą na gorączce i cechach ogólnoustrojowych bez natychmiastowego zapalenia stawów, podobnie jak w przypadku kryteriów dla dorosłych. Nowy konsensus potwierdza to podejście: wymaganie 6 tygodni zapalenia stawów (zgodnie ze starszymi kryteriami ILAR) nie jest już konieczne do sklasyfikowania choroby Stilla. W praktyce klinicysta powinien zdecydowanie podejrzewać chorobę Stilla u każdego dziecka lub dorosłego z niewyjaśnioną codzienną gorączką trwającą co najmniej tydzień, typową wysypką i podwyższonymi markerami stanu zapalnego (zwłaszcza jeśli ferrytyna lub IL-18 są bardzo wysokie), po wykluczeniu infekcji, nowotworów złośliwych i innych chorób zapalnych. Tradycyjne kryteria Stilla dla dorosłych (Yamaguchi lub Fautrel) mogą być stosowane u dzieci i odwrotnie, aby pomóc w diagnozie. Dodatkowe cechy często obserwowane w chorobie Stilla obejmują powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie wątroby i śledziony oraz zapalenie błon surowiczych (np. zapalenie osierdzia), które były częścią wcześniejszych kryteriów i pozostają powszechne w ciężkich przypadkach. Kolejną wskazówką jest brak autoprzeciwciał: pacjenci z chorobą Stilla są zazwyczaj ujemni pod względem RF i ANA, co pomaga odróżnić od autoimmunologicznych postaci młodzieńczego lub dorosłego zapalenia stawów. Ponadto, wyjątkowo wysoki poziom ferrytyny lub IL-18 w surowicy może służyć jako użyteczne markery pomocnicze wskazujące na chorobę Stilla.  Ogólnie rzecz biorąc, zaktualizowane podejście diagnostyczne kładzie nacisk na wczesne rozpoznanie podstawowego zespołu klinicznego choroby Stilla (gorączka, wysypka, ogólnoustrojowe zapalenie), nawet przed wystąpieniem przewlekłego zapalenia stawów, umożliwiając szybką terapię w celu zapobiegania powikłaniom.

Kluczowe biomarkery w chorobie Stilla

Jako stan autozapalny, choroba Stilla jest związana z charakterystycznymi profilami biomarkerów, które odzwierciedlają wrodzoną aktywację immunologiczną:

Ferrytyna w surowicy: Podwyższony poziom ferrytyny jest cechą charakterystyczną; poziomy często przekraczają 1000 ng/ml i mogą osiągać bardzo wysokie wartości. Ferrytyna >684 ng/ml jest jednym z kryteriów w klasyfikacji MAS, a w chorobie Stilla koreluje z aktywnością choroby. Warto zauważyć, że niska frakcja glikozylowanej ferrytyny (<20%) jest często obserwowana w dorosłej chorobie Stilla (kryteria Fautrela) i może być również obserwowana w sJIA. Hiperferrytynemia (nieproporcjonalna do CRP) u pacjenta z gorączką budzi podejrzenie choroby Stilla lub MAS.

Białka S100: S100A8/A9 i S100A12 (kalgranuliny) są znacznie podwyższone w aktywnej chorobie Stilla. Te pochodzące od neutrofili wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (DAMP) są czułymi markerami wrodzonej aktywacji immunologicznej. Poziomy S100A8/A9 (zwane również kalprotektyną) korelują z aktywnością sJIA i często rosną przed zaostrzeniami klinicznymi, co czyni je potencjalnym biomarkerem prognostycznym. Badania pokazują, że białka S100 mają zastosowanie diagnostyczne w różnicowaniu choroby Stilla od gorączki nieznanego pochodzenia lub innych przyczyn.

Interleukina-18: IL-18 jest jedną z najbardziej podwyższonych cytokin w chorobie Stilla, z poziomami znacznie przekraczającymi te w innych stanach zapalnych. Odzwierciedla aktywację inflammasomu makrofagów. Ekstremalnie wysoka IL-18 (czasami > 10 000 pg / ml w surowicy) jest dość specyficzna dla sJIA / AOSD i została zaproponowana jako marker diagnostyczny. Wysoki poziom IL-18 koreluje również z ryzykiem MAS, ponieważ IL-18 dodatkowo napędza aktywację komórek NK i T. Białko wiążące IL-18 (endogenny inhibitor) jest często niewystarczające w chorobie Stilla, co prowadzi do nadmiaru wolnej IL-18.

 IL-6: IL-6 jest podwyższona w aktywnej chorobie Stilla i przyczynia się do gorączki, wysypki i odpowiedzi ostrej fazy (IL-6 napędza produkcję CRP). Poziomy IL-6 mają tendencję do normalizowania się wraz ze skuteczną terapią (np. tocilizumabem).

Inne cytokiny: IL-1β jest podwyższona lokalnie (np. w tkankach lub aktywność IL-1 można wywnioskować na podstawie ekspresji genów), nawet jeśli nie zawsze jest wysoka w surowicy ze względu na jej krótki okres półtrwania. Interferon-γ może być podwyższony szczególnie podczas MAS. Poziom CXCL9 (chemokiny indukowanej przez IFN-γ) jest często wysoki w MAS i może pomóc wskazać zbliżający się MAS u pacjentów ze Stilla.

Rutynowe badania laboratoryjne: Liczba neutrofili jest wysoka w większości przypadków (często >10-15 tys. z odsetkiem neutrofili >80). Płytki krwi są zwykle podwyższone podczas aktywnej choroby (reaktywność ostrej fazy). Enzymy wątrobowe mogą być nieznacznie podwyższone. OB/CRP są zwykle bardzo wysokie. Jeśli te markery są w normie, choroba Stilla jest mało prawdopodobna. Podczas MAS, paradoksalnie CRP może spaść (ponieważ wątroba przestawia się na produkcję fibrynogenu i jest przeciążona), podczas gdy ferrytyna gwałtownie wzrasta – ta niezgodność jest ważną wskazówką dla początku MAS.

Brak markerów autoimmunologicznych: Jak wspomniano, RF i ANA są zazwyczaj ujemne. Ich obecność powinna skłonić do rozważenia alternatywnej lub współistniejącej diagnozy.

Biomarkery te same w sobie nie są specyficzne dla choroby, ale w połączeniu i w kontekście wspierają diagnozę choroby Stilla. Systematyczny przegląd potwierdził, że ferrytyna, S100A8/A9 i IL-18 są konsekwentnie najlepszymi biomarkerami rozróżniającymi chorobę Stilla, z podobną skutecznością diagnostyczną u dzieci i dorosłych. W przyszłości integracja biomarkerów z klasyfikacją / kryteriami diagnostycznymi jest obszarem aktywnych badań (na przykład z uwzględnieniem wartości odcięcia ferrytyny lub IL-18 w celu poprawy swoistości). Na razie służą one jako cenne narzędzia dla klinicystów: np. bardzo wysoki poziom IL-18 lub kalprotektyny u dziecka z gorączką zdecydowanie preferuje sJIA nad infekcją, a spadająca ferrytyna może wskazywać na odpowiedź terapeutyczną.

Implikacje paradygmatu autozapalnego dla leczenia

Rozpoznanie choroby Stilla jako stanu autozapalnego wywołanego przez IL-1/IL-6 zrewolucjonizowało jej leczenie. Tradycyjne terapie, takie jak metotreksat lub inhibitory TNF (skuteczne w innych typach JIA) są tutaj mniej skuteczne. Zamiast tego, ukierunkowane hamowanie IL-1 i IL-6 wykazało dramatyczną skuteczność. Obecne zalecenia dotyczące leczenia pierwszego rzutu choroby Stilla kładą nacisk na wczesne stosowanie blokady IL-1 lub IL-6:

Inhibitory interleukiny-1: Blokada IL-1 może wywołać szybką remisję objawów ogólnoustrojowych. Anakinra (rekombinowany antagonista receptora IL-1) często prowadzi do złagodzenia objawów i poprawy wysypki/zapalenia stawów w ciągu kilku dni lub tygodni w sJIA/AOSD. U dzieci powszechnie stosuje się anakinrę w dużych dawkach dziennych. Można również stosować dłużej działające inhibitory IL-1, takie jak kanakinumab (przeciwciało monoklonalne anty-IL-1β) lub rilonacept. Badania i doświadczenie kliniczne pokazują, że hamowanie IL-1 może osiągnąć klinicznie nieaktywną chorobę u dużej części pacjentów, zwłaszcza jeśli zostanie rozpoczęte wcześnie.

Inhibitory interleukiny-6: IL-6 wywołuje intensywne objawy zapalne (gorączka, reakcje ostrej fazy, niedokrwistość) w chorobie Stilla. Tocilizumab (przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6) jest wysoce skuteczny w leczeniu ogólnoustrojowych i artretycznych objawów sJIA i AOSD. Jest on zatwierdzony do stosowania w sJIA w wielu krajach i wykazał szybką normalizację gorączki i CRP, a także poprawę zapalenia stawów. Blokada IL-6 jest równie ważną opcją biologiczną pierwszego rzutu, szczególnie u pacjentów, którzy mogą nie tolerować inhibitorów IL-1 lub mają częściową odpowiedź.

Brakuje bezpośrednich porównań, ale inhibitory IL-1 i IL-6 wykazują najwyższy poziom skuteczności w chorobie Stilla, znacznie przewyższając inne immunomodulatory. Systematyczny przegląd terapii wykazał, że szanse na osiągnięcie znaczącej poprawy (ACR50) były 6-8 razy wyższe w przypadku inhibitorów IL-1 lub IL-6 niż w przypadku placebo. Natomiast konwencjonalne DMARD, takie jak metotreksat, a nawet inhibitory TNF, przynoszą jedynie marginalne korzyści w czystej chorobie Stilla. Dlatego współczesne wytyczne zdecydowanie zalecają rozpoczęcie stosowania inhibitora IL-1 lub IL-6, gdy tylko diagnoza zostanie potwierdzona, zamiast cyklicznego stosowania sterydów i metotreksatu, jak to miało miejsce w przeszłości. To wczesne wprowadzenie leków biologicznych ma na celu szybkie kontrolowanie burzy cytokin i zapobieganie powikłaniom (takim jak MAS lub przewlekłe zapalenie stawów).

Glikokortykoidy (kortykosteroidy) są mieczem obosiecznym w leczeniu choroby Stilla. Z jednej strony, wysokie dawki kortykosteroidów (np. dożylne impulsy metyloprednizolonu lub codzienny prednizon) są bardzo skuteczne w tłumieniu hiperzapalenia i ratują życie w ostrym MAS. Większość pacjentów z ciężkim sJIA/AOSD będzie początkowo otrzymywać sterydy. Z drugiej strony, długotrwałe stosowanie sterydów powoduje znaczną toksyczność (zahamowanie wzrostu, osteoporozę, zespół Cushinga itp.), a wraz z pojawieniem się inhibitorów IL-1/IL-6, celem jest zminimalizowanie ekspozycji na sterydy. Zalecenia EULAR/PReS wzywają do szybkiego zmniejszania dawki steroidów po rozpoczęciu stosowania leków biologicznych. Idealnie byłoby, gdyby pacjenci osiągnęli klinicznie nieaktywną chorobę na inhibitorze IL-1/IL-6 i odstawili steroidy w ciągu 3-6 miesięcy. To oszczędzające sterydy podejście jest obecnie standardem, a wiele dzieci z powodzeniem uniknęło długotrwałego stosowania prednizonu dzięki wczesnemu zastosowaniu anakinry lub tocilizumabu.

Strategia treat-to-target (T2T) jest podkreślana w przypadku choroby Stilla, podobnie jak w przypadku innych chorób reumatycznych. Ostatecznym celem jest całkowita remisja po odstawieniu leków. Aby to osiągnąć, zdefiniowano cele pośrednie: na przykład grupa zadaniowa sugeruje, że po około 1 miesiącu terapii gorączka powinna ustąpić, a CRP znormalizować się, a po 3 miesiącach pacjent powinien mieć klinicznie nieaktywną chorobę przy minimalnej dawce steroidów lub bez nich. Jeśli te cele nie zostaną osiągnięte, zaleca się eskalację lub zmianę terapii (np. zamianę IL-1 na inhibitor IL-6 lub odwrotnie, lub dodanie innych leków). Gdy u pacjenta utrzyma się remisja (nieaktywna choroba) przez co najmniej 3-6 miesięcy na terapii biologicznej, wytyczne sugerują rozważenie zmniejszenia dawki leku biologicznego. W praktyce wielu reumatologów dziecięcych próbuje zmniejszyć dawkę anakinry lub tocilizumabu po około 1 roku remisji, ściśle monitorując zaostrzenia. Znaczny odsetek pacjentów może ostatecznie utrzymać remisję bez leków, szczególnie tych leczonych we wczesnym stadium choroby. Jest to niezwykła zmiana w stosunku do poprzednich epok, kiedy długotrwałe uzależnienie od steroidów i przewlekłe zapalenie stawów były powszechne.

Metotreksat może pomóc w przewlekłym zapaleniu stawów w chorobie Stilla, ale nie kontroluje dobrze objawów ogólnoustrojowych (i ma powolny początek), więc nie jest lekiem pierwszego rzutu. Cyklosporyna jest skuteczna w MAS i była stosowana w sJIA z nawracającym MAS lub jako środek oszczędzający steroidy w przypadkach opornych na leczenie. Inhibitory TNF (takie jak etanercept) były próbowane w sJIA w przeszłości, ale wskaźniki odpowiedzi były niskie w porównaniu z blokerami IL-1/6. Inhibitory JAK (np. baricitinib) pojawiają się jako potencjalne opcje; mogą hamować sygnalizację wielu cytokin (w tym IFN-γ, IL-6). Niewielkie badania wykazały, że inhibitory JAK mogą pomóc w chorobie Stilla, zwłaszcza w opornym na leczenie zapaleniu stawów, ale potrzeba więcej dowodów. IVIG były stosowane anegdotycznie, szczególnie w MAS lub jeśli choroba Kawasaki jest w różnicowaniu, ale nie jest to rutynowe. Talidomid i cyklofosfamid zostały zgłoszone w przypadkach opornych na leczenie lub tych z powikłaniami płucnymi, ale ich rola nie jest dobrze zdefiniowana. Wreszcie, eksperymentalne podejścia ukierunkowane na IL-18 (np. tadekinig alfa, białko wiążące IL-18) lub podwójne hamowanie IL-1β/IL-18 (takie jak podwójna pułapka cytokinowa) są badane w celu rozwiązania problemu utrzymującego się podwyższonego poziomu tych cytokin.

Podsumowując, terapia choroby Stilla koncentruje się obecnie na blokowaniu IL-1 i IL-6, szybkim kontrolowaniu stanu zapalnego i zapobieganiu długotrwałym uszkodzeniom. Ta zmiana paradygmatu, możliwa dzięki uznaniu choroby Stilla za chorobę autozapalną napędzaną cytokinami, znacznie poprawiła wyniki leczenia. Wielu pacjentów osiąga remisję i unika wyniszczającego przewlekłego przebiegu choroby, który obserwowano w przeszłości.

Wytyczne dotyczące postępowania i zalecenia konsensusu

Międzynarodowe wytyczne ewoluowały, aby odzwierciedlić te postępy. Wytyczne konsensusu EULAR/PReS z 2023 r. (opublikowane w 2024 r.) są pierwszymi ujednoliconymi zaleceniami dotyczącymi choroby Stilla obejmującymi dzieci i dorosłych. Przedstawiają one 4 nadrzędne zasady i 14 szczegółowych zaleceń obejmujących diagnostykę, leczenie i monitorowanie. Kluczowe punkty tych wytycznych obejmują:

– Ujednolicone nazewnictwo: Podkreśla, że sJIA/AOSD są jedną chorobą, dlatego wszyscy pacjenci powinni być oznaczani jako „choroba Stilla”, z wiekiem wystąpienia odnotowanym w razie potrzeby. Zachęca to do ustandaryzowanego podejścia w reumatologii dziecięcej i dorosłych.

– Szybka diagnoza: Lekarze klinicyści powinni rozpoznać główne cechy (gorączka, wysypka, bóle stawów, markery laboratoryjne) i wykluczyć objawy naśladujące, aby szybko zdiagnozować chorobę Stilla. Odradza się czekanie na przewlekłe zapalenie stawów lub uszkodzenie. Grupa zadaniowa przedstawiła kryteria operacyjne opisane powyżej, aby ułatwić wczesną identyfikację. Zalecają również stosowanie ustalonych kryteriów klasyfikacji (takich jak Yamaguchi) w elastyczny sposób dla obu grup wiekowych.

– Leczenie do celu: Postępowanie powinno opierać się na wspólnym podejmowaniu decyzji z pacjentami/rodzinami, dążąc do klinicznie nieaktywnej choroby (CID) i ostatecznie remisji bez leków. Regularne oceny aktywności choroby powinny kierować dostosowaniem terapii. Grupa zadaniowa definiuje CID jako brak aktywnych stawów, brak gorączki lub wysypki, znormalizowane laboratoria itp. oraz remisję jako utrzymanie CID ≥ 6 miesięcy. Sugerowane są ramy czasowe (np. poprawa o 1 miesiąc, brak aktywności o 3-6 miesięcy), aby upewnić się, że pacjent jest na dobrej drodze. Jeśli cele nie zostaną osiągnięte, należy rozważyć zmianę leków biologicznych lub dodanie terapii zamiast utrzymywania nieodpowiedniego schematu.

– Terapia pierwszego rzutu: Leczenie inhibitorami IL-1 lub IL-6 należy rozpocząć jak najwcześniej po zdiagnozowaniu choroby Stilla. Jest to silne zalecenie (poziom wiarygodności 2b, poziom zgodności ~96% wśród ekspertów). Wczesna interwencja biologiczna wiąże się z wyższym odsetkiem remisji. Konwencjonalne środki (metotreksat itp.) są zdegradowane do roli pomocniczej lub łagodniejszych przypadków.

– Stosowanie glikokortykosteroidów: Sterydy są uznawane za skuteczne, ale charakteryzują się znaczną toksycznością. Wytyczne zalecają stosowanie minimalnej skutecznej dawki przez jak najkrótszy czas. Krótki początkowy kurs prednizonu w wysokiej dawce może być stosowany do kontrolowania ciężkich objawów, ale celem jest szybkie zmniejszenie dawki (w ciągu 3-6 miesięcy), gdy zaczną działać inhibitory IL-1/IL-6. Należy unikać długotrwałego uzależnienia od sterydów.

– Monitorowanie i zmniejszanie dawki: Po osiągnięciu remisji podczas terapii, należy ją utrzymać przez co najmniej 3-6 miesięcy przed próbą zmniejszenia dawki leku biologicznego. Zmniejszanie dawki powinno być stopniowe i ściśle monitorowane, ponieważ u niektórych pacjentów może wystąpić zaostrzenie po odstawieniu leków biologicznych. Grupa zadaniowa sugeruje, że jeśli remisja jest trwała, odstawienie leków jest realistycznym celem dla wielu osób – zgodnie z filozofią leczenia do celu, polegającą na ostatecznej remisji bez leków.

– Zespół aktywacji makrofagów: Biorąc pod uwagę zagrażający życiu charakter MAS, wytyczne poświęcają szczególną uwagę jego szybkiemu rozpoznaniu i leczeniu. Lekarze powinni zachować wysoki wskaźnik podejrzenia MAS u każdego pacjenta z chorobą Stilla, którego stan pogarsza się z utrzymującą się gorączką, pogarszającą się hiperferrytynemią, cytopeniami, wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, koagulopatią lub organomegalią. Kryteria klasyfikacji MAS z 2016 r. (które obejmują ferrytynę >684 ng/ml, liczbę płytek krwi <181 tys., AST >48, trójglicerydy >156 mg/dl, fibrynogen <250 mg/dl itp. u gorączkującego pacjenta z sJIA) mogą pomóc w rozpoznaniu. W przypadku podejrzenia MAS leczenie musi być agresywne i szybkie. Ponadto należy rozpocząć lub zintensyfikować leczenie anakinrą (hamowanie IL-1), ponieważ blokada IL-1 wykazała skuteczność w MAS. Wiele schematów MAS obejmuje również cyklosporynę A, która tłumi aktywację komórek T/makrofagów i jest zalecana zwłaszcza w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na same steroidy. W przypadkach opornych na leczenie lub w ciężkich przypadkach pediatrycznych MAS stosowano dożylną immunoglobulinę (IVIG) i etopozyd (zgodnie z protokołami HLH). Nowszą opcją jest neutralizacja interferonu-γ: przeciwciało monoklonalne emapalumab (zatwierdzone do stosowania w pierwotnym HLH) wykazało korzyści w opornych przypadkach MAS i jest sugerowane w wytycznych jako część wstępnej terapii ciężkiego MAS obok steroidów i hamowania IL-1. Wczesne rozpoznanie i podejście oparte na terapii skojarzonej znacznie poprawiły wyniki leczenia MAS.

– Zajęcie płuc: Grupa zadaniowa uznaje „pojawiającą się kwestię” choroby płuc związanej z chorobą Stilla w podgrupie pacjentów. Rzadko u dzieci z długotrwałym lub ciężkim sJIA rozwija się przewlekła śródmiąższowa choroba płuc lub proteinoza pęcherzyków płucnych, zwłaszcza w kontekście przedłużającego się wysokiego ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Ponieważ powikłanie to może być podstępne, ale potencjalnie śmiertelne, zaleca się aktywne badania przesiewowe w kierunku choroby płuc. Lekarze powinni zwracać uwagę na takie objawy, jak maczuga cyfrowa, przewlekły kaszel, tachypnoea lub niedotlenienie u pacjentów z chorobą Stilla. Podstawowe i okresowe testy czynności płuc (takie jak DLCO) można rozważyć u starszych dzieci i dorosłych, choć u małych dzieci są one często niewykonalne. Wytyczne zalecają niski próg dla tomografii komputerowej klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości, jeśli istnieją jakiekolwiek kliniczne obawy dotyczące choroby płuc. Wczesne zmiany radiograficzne (np. zmętnienia szkliste) mogą skłonić do dostosowania terapii. Co ciekawe, w konsensusie nie znaleziono dowodów na to, że inhibitory IL-1 lub IL-6 powodują problemy z płucami; zatem obecność „płuca Stilla” nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania blokerów IL-1/IL-6. Niektóre przypadki choroby płuc były związane z wysokimi dawkami kortykosteroidów i niekontrolowaną chorobą, więc kontrolowanie choroby Stilla za pomocą leków biologicznych może faktycznie zmniejszyć ryzyko. Jeśli występuje choroba płuc, grupa zadaniowa sugeruje konsultację z ośrodkami doświadczonymi w leczeniu powikłań płucnych choroby Stilla. Terapie takie jak środki ukierunkowane na komórki T (np. abatacept lub inne leki immunosupresyjne) były empirycznie stosowane w przypadku ciężkiego zajęcia płuc, chociaż nie ustalono jeszcze ostatecznego leczenia. Trwające badania analizują związek między szlakiem IL-18 a patologią płuc w chorobie Stilla.

– Skierowanie do specjalistów: Przypadki oporne na leczenie lub ciężkie – szczególnie te z nawracającym MAS lub zajęciem płuc – powinny być wspólnie leczone w specjalistycznych ośrodkach z doświadczeniem w chorobie Stilla. Konieczna może być opieka multidyscyplinarna (reumatologia, hematologia, pulmonologia itp.).

Te zalecenia EULAR/PReS są w dużej mierze zgodne z innymi wytycznymi na całym świecie. Wytyczne ACR (American College of Rheumatology) z 2021 r. dotyczące sJIA również nadały priorytet inhibitorom IL-1 i IL-6 jako terapii pierwszego rzutu (zamiast metotreksatu lub inhibitorów TNF) i podkreśliły wczesne zmniejszanie dawki steroidów. Wytyczne ACR zostały opracowane przed formalną zmianą nomenklatury, więc odnoszą się do „sJIA”, ale w praktyce ich algorytm leczenia odzwierciedla podejście do choroby Stilla. Godnym uwagi dodatkiem EULAR/PReS były wyraźne ramy czasowe leczenia do celu, których ACR nie określiło. Poza tym istnieje szeroki międzynarodowy konsensus w sprawie postępowania. Oba wytyczne podkreślają czujne monitorowanie MAS, szybkie dostosowanie leczenia oraz znaczenie zaangażowania rodziny/pacjenta w podejmowanie decyzji.

W praktyce klinicznej zmiana klasyfikacji sJIA na chorobę Stilla ma praktyczne implikacje: reumatolodzy dziecięcy i dorośli podchodzą teraz do tych pacjentów z ujednoliconą perspektywą, ułatwiając płynniejsze przejście od dzieciństwa do dorosłości. Protokoły badawcze i badania kliniczne można również zaprojektować tak, aby obejmowały zarówno dzieci, jak i dorosłych z „chorobą Stilla”, zwiększając dostępne dowody. Zatwierdzanie leków może się rozszerzyć (na przykład terapie oznaczone dla AOSD mogą być stosowane w sJIA i odwrotnie) teraz, gdy organy regulacyjne uznają je za tę samą jednostkę chorobową.

Wnioski

Ewoluujący pogląd na układowe MIZS jako chorobę Stilla – prototypowy stan autozapalny – stanowi zmianę paradygmatu w reumatologii. Ta reklasyfikacja jest poparta solidnymi dowodami: sJIA i choroba Stilla u dorosłych mają nierozróżnialne cechy kliniczne, profile biomarkerów i mechanizmy patogenetyczne. Zrzucając ograniczenia starej definicji podtypu JIA, klinicyści mogą zdiagnozować chorobę Stilla na podstawie jej unikalnego zespołu klinicznego obejmującego gorączkę, wysypkę i stan zapalny, bez czekania na ujawnienie się przewlekłego zapalenia stawów. Zatwierdzenie nazwy „choroba Stilla” przez organy międzynarodowe (EULAR/PReS) symbolizuje tę zmianę. Wpływ na wyniki był uderzający – wielu pacjentów osiągnęło remisję, a śmiertelność z powodu powikłań, takich jak MAS, spadła wraz z wcześniejszą interwencją. Trwające badania wyjaśniają czynniki immunologiczne (takie jak IL-18 i geny odporności wrodzonej) oraz badają nowe metody leczenia (np. inhibitory IL-18, inhibitory JAK) choroby Stilla. W miarę pogłębiania naszej wiedzy, mamy nadzieję wyleczyć tę chorobę u jej podstaw poprzez precyzyjne modulowanie szlaków autozapalnych. Na razie konsensus jest jasny: układowe JIA/AOSD to choroba Stilla, pojedyncza jednostka chorobowa charakteryzująca się autozapaleniem, do której należy podchodzić z ujednoliconymi kryteriami diagnostycznymi i nowoczesnymi terapiami ukierunkowanymi na cytokiny. Te udoskonalone ramy poprawiają opiekę nad pacjentami w całym spektrum wiekowym i stanowią przykład tego, jak ponowna analiza klasyfikacji choroby może bezpośrednio przełożyć się na lepsze wyniki kliniczne.

Referencje: 

W powyższym przeglądzie wykorzystano najnowsze recenzowane źródła i międzynarodowe wytyczne, w tym konsensus EULAR/PReS z 2023 r. w sprawie choroby Stilla, systematyczne przeglądy danych klinicznych i biomarkerów oraz aktualne dowody skuteczności leczenia, a także wytyczne ACR z 2021 r. i inną kluczową literaturę dotyczącą sJIA/AOSD. Odzwierciedlają one najbardziej aktualne zrozumienie klasyfikacji, patofizjologii i postępowania w chorobie Stilla.