Objava Za medicinske stručnjake

IgG4-povezana bolest

2025-11-06 - 11:25

Što je to?

U ljudi se antitijela klasificiraju u pet glavnih skupina na temelju njihove Fc (fragment kristalizirajuće) regije: IgM, IgD, IgE, IgA i IgG.

IgG ima četiri podklase (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4), rangirane prema relativnoj zastupljenosti. IgG1 je najzastupljenija, zatim IgG2, IgG3 i naposljetku IgG4, koji je najmanje zastupljen. Ipak, u određenim slučajevima – osobito kod kronične ili ponovljene izloženosti antigenima – IgG4 može dominirati imunološkim odgovorom.

Za razliku od drugih podklasa IgG-a, IgG4 posjeduje specifična svojstva zbog kojih se smatra protuupalnim, “benignim” antitijelom s potencijalnim koristima kod alergijskih stanja. Međutim, nova istraživanja ukazuju da IgG4 također može doprinijeti patogenezi različitih bolesti, uključujući autoimune bolesti (IgG4-AID), tumorsku imunologiju i IgG4-relatiranu bolest (IgG4-RD).

IgG4-relatirana bolest (IgG4-RD) je višeorganski fibroinflamatorni poremećaj karakteriziran tumorski sličnim lezijama nepoznatog podrijetla i specifičnim histopatološkim značajkama.

Koji su simptomi?

Najčešće zahvaćeni organi su gušterača, bubrezi, orbitalni adneksi, žlijezde slinovnice i retroperitoneum.

Simptomi ovise o zahvaćenim organima i težini bolesti. Višestruko zahvaćanje organa javlja se u 60–90% slučajeva. Bolest obično započinje subakutno, često s povećanjem organa, te se ponekad otkriva slučajno putem slikovnih ili laboratorijskih testova (npr. biokemija i imunopatologija).

IgG4-RD-relatirani tubulointersticijski nefritis može se očitovati kao mase slične lezijama na slikovnim pretragama, uz akutno ili kronično zatajenje bubrega. Često se bilježi anamneza alergija, a oko 40% bolesnika ima stanja poput atopije, bronhijalne astme ili sinusitisa. Bolest može u početku zahvatiti jedan ili više organa, ali kasnije može obuhvatiti dodatne organe, što zahtijeva pomno praćenje.

Budući da IgG4-RD može zahvatiti gotovo bilo koji organ, klinička slika je vrlo promjenjiva. Poremećaj prvenstveno pogađa starije muškarce, iako su zabilježeni i rijetki pedijatrijski slučajevi. Nepravodobno prepoznavanje pedijatrijskih slučajeva može odgoditi liječenje i dovesti do lošijih ishoda.

Kako se postavlja dijagnoza?

Dijagnoza se temelji na kombinaciji kliničke slike i histopatoloških nalaza. Dostupna su tri glavna dijagnostička kriterija:

HISORt kriteriji Mayo klinike za dijagnostiku autoimunog pankreatitisa (Tablica 1)
Japanski sveobuhvatni klinički dijagnostički (CCD) kriteriji za IgG4-RD (Tablica 2)
Klasifikacijski kriteriji Američkog reumatološkog društva i Europske lige protiv reumatizma (ACR/EULAR) iz 2019. godine (Tablica 3)

Otprilike 20% prijavljenih pedijatrijskih slučajeva zadovoljava klasifikacijske ili sveobuhvatne dijagnostičke kriterije za IgG4-RD. Liječnici moraju pažljivo razlikovati IgG4-RD od drugih stanja slične prezentacije.

Tablica 1 – HISORt kriteriji Mayo klinike za dijagnosticiranje autoimunog pankreatitisa (AIP)
Histopatologija (potreban jedan ili oba kriterija)	Karakteristični nalazi u uzorku biopsije ili resekcije.*
	Najmanje deset IgG4-pozitivnih plazma stanica po vidnom polju velike povećanja unutar područja limfoplazmacitne infiltracije.
Slikovna dijagnostika i serologija (potrebna sva 3 kriterija)	Difuzno povećana gušterača s odgođenim i „rubnim” pojačanjem.
	Nepravilan pankreatični kanal.
	Povećana koncentracija IgG4 u serumu.
Odgovor na terapiju steroidima (potrebna sva 3 kriterija)	Neobjašnjiva bolest gušterače nakon potpune kliničke obrade – uključujući isključenje raka.
	Povišena koncentracija IgG4 u serumu i/ili zahvaćenost izvangušteračnih organa s povećanim brojem IgG4-pozitivnih plazma stanica u tkivu.
	Povlačenje ili značajno poboljšanje bolesti nakon terapije steroidima.
*To uključuje limfoplazmacitnu infiltraciju, „storiformnu” fibrozu i obliterativni flebitis; sama upalna infiltracija nije dovoljna za ispunjenje ovog kriterija.(Preuzeto iz: Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tablica 2 – Japanski sveobuhvatni klinički dijagnostički (CCD) kriteriji za IgG4-RD

1. Klinički pregled pokazuje karakteristično difuzno/lokalizirano oticanje ili mase u jednom ili više organa

2. Hematološki pregled pokazuje povišene koncentracije IgG4 u serumu (više od 135 mg/dL)

3. Histopatološki pregled pokazuje:

Izražena infiltracija limfocita i plazma stanica te fibroza.

Infiltracija IgG4+ plazma stanica: omjer IgG4+/IgG+ stanica veći od 40% i više od 10 IgG4+ plazma stanica po vidnom polju (HPF)

Definitivna dijagnoza: 1 + 2 + 3 Vjerojatna dijagnoza: 1 + 3 Moguća dijagnoza: 1 + 2

(Preuzeto iz: Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tablica 3 – Klasifikacijski kriteriji Američkog reumatološkog društva / Europske lige protiv reumatizma iz 2019. za IgG4-relatiranu bolest
Korak	Kategorijska procjena ili brojčana vrijednost
Korak 1. Ulazni kriteriji	Da^b ili Ne
Kliničko ili radiološko zahvaćanje^a tipičnog organa (npr. gušterača, žlijezde slinovnice, žučni vodovi, orbite, bubrezi, pluća, aorta, retroperitoneum, pačimeninge, ili štitnjača [Riedelov tireoiditis]) ILI patološki dokaz upalnog procesa uz limfoplazmacitnu infiltraciju nepoznate etiologije u jednom od navedenih organa
Korak 2. Isključujući kriteriji: domene i stavke ^c	Da ili Ne^d
Klinički: VrućicaNema objektivnog odgovora na glukokortikoide
Serološki:Leukopenija i trombocitopenija bez objašnjenjaPeriferna eozinofilijaPozitivan ANCA (specifično protiv proteinaze 3 ili mijeloperoksidaze)Pozitivan SSA/Ro ili SSB/LaPozitivan dvolančani DNA, RNP ili SmDruga specifična autoantitijela za bolestiKrioglobulinemija
Radiološki:Poznati radiološki nalazi sumnjivi na malignitet ili infekciju koji nisu dovoljno istraženiBrza radiološka progresijaAbnormalnosti dugih kostiju u skladu s Erdheim-Chesterovom bolestiSplenomegalija
Patološki:Stanične infiltracije koje sugeriraju malignitet i nisu adekvatno procijenjeneMarkeri u skladu s upalnim mijofibroblastičnim tumoromIzražena neutrofilna upalaNekrotizirajući vaskulitisProminentna nekrozaPretežno granulomatozna upalaPatološke značajke makrofagne/histiocitne bolesti
Poznata dijagnoza sljedećih bolesti:Multicentrična Castlemanova bolestCrohnova bolest ili ulcerozni kolitis (ako je prisutna samo pankreatobilijarna bolest)Hashimotov tireoiditis (ako je zahvaćena samo štitnjača)
*Ako slučaj ispunjava ulazne kriterije i ne ispunjava nijedan isključujući kriterij, prijeći na korak 3.*
Korak 3. Uključujući kriteriji: domene i stavke^e
Histopatologija:Neinformativna biopsijaGusta limfocitna infiltracijaGusta limfocitna infiltracija i obliterativni flebitisGusta limfocitna infiltracija i storiformna fibroza s/bez obliterativnog flebitisa	0+4+6+13
Imunohistokemijsko bojenje ^f	0–16 bodova, ovisno o sljedećem:Dodijeljena vrijednost je 0 ako je omjer IgG4+:IgG+ između 0–40% ili neodrediv, a broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) iznosi 0–9.^g Dodijeljena vrijednost je 7 ako omjer IgG4+:IgG+ iznosi ≥41% i broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) je 0–9 ili neodrediv; ili omjer IgG4+:IgG+ iznosi 0–40% ili je neodrediv, a broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) iznosi ≥10 ili je neodrediv.Dodijeljena vrijednost je 14 ako 1) omjer IgG4+:IgG+ iznosi 41–70% i broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) je ≥10; ili 2) omjer IgG4+:IgG+ iznosi ≥71%, a broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) je između 10 i 50.Dodijeljena vrijednost je 16 ako omjer IgG4+:IgG+ iznosi ≥71% i broj IgG4+ stanica po vidnom polju (hpf) je ≥51.
Koncentracija IgG4 u serumu:Normalna ili nije određena> Normalno, ali <2× gornje granice normale2–5× gornje granice normale>5× gornje granice normale	0+4+6+11
Bilateralne suzne, parotidne, sublingvalne i submandibularne žlijezde:Nema zahvaćenih žlijezdaJedan par žlijezdaDva ili više parova žlijezda	0+6+14
Prsni koš:Nema podataka ili nijedan od navedenih nalazaPeribronhovaskularno i septalno zadebljanjeParavertebralno tračasto meko tkivo u toraksu	0+4+10
Gušterača i žučni vodovi:Nije pregledano ili nema značajnih nalazaDifuzno povećanje gušterače (gubitak lobulacije)Povećanje i kapsulni rub sa smanjenim pojačanjemGore navedeno i zahvaćanje žučnih vodova	0+8+11+19
Bubrezi:Nema nalaza ili nisu provjereniHipokomplementemijaZadebljanje zdjelice/meko tkivoObostrana sniženja gustoće u bubrežnom korteksu	0+6+8+10
Retroperitoneum:Nema nalaza ili nisu navedeniDifuzno zadebljanje stijenke abdominalne aorteCirkumferentno ili anterolateralno meko tkivo oko infrarenalne aorte ili ilijačnih arterija	0+4+8
Korak 4: Ukupan broj bodova iz uključenih kriterija
*Slučaj ispunjava klasifikacijske kriterije za IgG4-RD ako su zadovoljeni ulazni kriteriji, nisu prisutni isključujući kriteriji, i ukupan broj bodova iznosi ≥20.*
^a Odnosi se na povećanje ili tumorsku masu u zahvaćenom organu osim u 1) žučnim vodovima, gdje se javlja suženje, 2) aorti, gdje je tipično zadebljanje stijenke ili aneurizmatska dilatacija, i 3) plućima, gdje je uobičajeno zadebljanje bronhovaskularnih svežnjeva.^b Ako ulazni kriteriji nisu ispunjeni, pacijent se ne može klasificirati kao da ima IgG4-RD.^c Procjena isključujućih kriterija treba biti individualizirana ovisno o kliničkom stanju pacijenta.^d Ako su isključujući kriteriji ispunjeni, pacijent se ne može dalje razmatrati za klasifikaciju.^e Boduje se samo najviše vrednovana stavka unutar svake domene.^f Biopsije limfnih čvorova, gastrointestinalne sluznice i kože nisu prihvatljive za vrednovanje imunohistokemije.^g ”Indeterminate” refers to a situation in which the pathologist is unable to clearly quantify the number of positively staining cells within an infiltrate yet can still ascertain that the number of cells is at least 10/high-power field (hpf). For a number of reasons, most often pertaining to the quality of the immunostain, pathologists are sometimes unable to count the number of IgG4+ plasma cells with precision yet even so, can be confident in grouping cases into the appropriate immunostaining result category.
(Preuzeto iz: Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Laboratorijska dijagnostika

Povišene razine IgG4 u serumu (>1,4 g/L) opažaju se u 70–80% slučajeva.
Razina IgG4 veća od dvostruke gornje granice normale (>280 mg/dL) ima 99% specifičnost za IgG4-RD.
Međutim, povišene razine IgG4 nisu specifične za IgG4-RD; oko 5% zdravih osoba i 10% pacijenata s malignim bolestima pankreato-bilijarnog sustava, infekcijama ili upalnim poremećajima također mogu imati povišen IgG4.
Pacijenti s višestrukim organskim zahvaćanjem obično imaju više razine IgG4, iako normalne vrijednosti ne isključuju bolest.

Radiološka dijagnostika

Slikovne pretrage same po sebi ne mogu pouzdano razlikovati između malignih i benignih bolesti zahvaćenih organa.

Endoskopski zahvati

ERCP i endoskopski ultrazvuk mogu biti korisni za dobivanje uzoraka tkiva za histopatološku evaluaciju.

Histopatologija

Ključne histološke značajke IgG4-RD uključuju:

Limfoplazmacitna infiltracija
Storiformna fibroza (karakterističan vrtložni uzorak fibroze)
Obliterativni flebitis (upala i zatvaranje malih vena)

Diferencijalna dijagnoza

Potrebno je razlikovati IgG4-RD od:

Malignih tumora (npr. karcinom, limfom)
Ostalih upalnih ili autoimunih bolesti, uključujući:
- Sjögrenov sindrom
- Primarni sklerozirajući kolangitis
- Castlemanova bolest
- Sekundarna retroperitonealna fibroza
- Wegenerova granulomatoza (granulomatoza s poliangiitisom)
- Sarkoidoza
- Churg-Straussov sindrom (eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom)

Kako se liječi?

Liječenje ovisi o zahvaćenosti organa i težini bolesti. Glavne terapijske strategije uključuju:

Kortikosteroidi
Imunosupresivi
Kirurška intervencija
Biološki lijekovi

Terapija kortikosteroidima

Glukokortikoidi su terapija prvog izbora za IgG4-relatiranu bolest (IgG4-RD). Prednizolon ili prednizon se obično propisuju u dozama od 0,5 do 2 mg/kg/dan, uz protokole postupnog smanjenja doze koji traju između 4 tjedna i 6 mjeseci. Steroidi su vrlo učinkoviti u kontroli simptoma i napredovanja bolesti, ali recidivi su česti, osobito tijekom smanjivanja doze ili nakon prekida terapije.

U slučajevima recidiva razmatra se ponovno uvođenje steroida ili dodavanje imunosupresiva.
Visoke doze steroida (npr. pulsna terapija intravenskim metilprednizolonom) rezervirane su za teške ili rezistentne slučajeve.

Imunosupresivi

Koriste se kao steroid-štedni lijekovi ili kod pacijenata koji ne reagiraju dovoljno na steroide.

Najčešće se koristi azatioprin (0,5–2,5 mg/kg/dan), često u kombinaciji sa steroidima.
Drugi po učestalosti je mikofenolat mofetil (MMF), osobito kod orbitalne bolesti. Kombinacija MMF-a i steroida učinkovita je za orbitalne pseudotumore, proptoze i zahvaćenost suznih žlijezda, uz minimalan rizik od recidiva.
Rjeđe korišteni lijekovi uključuju metotreksat, sirolimus i ciklosporin.

Kirurška intervencija

Kirurgija se koristi kod lokalizirane bolesti (npr. orbitalni pseudotumori, zahvaćenost žlijezda, mase mekog tkiva) ili u dijagnostičke svrhe. U nekim slučajevima operacija može dovesti do potpune remisije bez daljnje farmakološke terapije.

Biološki lijekovi

Monoklonska antitijela kao što su rituksimab, adalimumab, infliksimab i intravenski imunoglobulini koriste se u refraktornim slučajevima.

Citotoksični lijekovi

U teškim slučajevima može se razmotriti primjena ciklofosfamida.

Literatura:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.