Pediatrijska trombotička mikroangiopatija (TMA) i sindrom antfosfolipidnih protutijela (APLA): Klinički sažetak za hospitalizirane pacijente

Uvod

Trombotična mikroangiopatija (TMA) i sindrom antitijela protiv fosfolipida (APLA, također nazivan antiphospholipidni sindrom ili APS) različiti su trombotični poremećaji koji mogu zahvatiti djecu s teškim, po život opasnim ishodima. TMA je obilježena mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, trombocitopenijom i ishemijom organa uzrokovanom mikrotrombima u kapilarama i arteriolama. APLA je autoimuna bolest koja povećava rizik od krvnih ugrušaka, pri čemu se trombotički događaji (arterijski ili venski) javljaju u prisutnosti postojanih antitijela protiv fosfolipida. Obje su bolesti rijetke u djece, ali zahtijevaju brzo prepoznavanje i liječenje. Ovaj sažetak ističe pedijatrijsku epidemiologiju, kliničke znakove, dijagnostičke metode, strategije liječenja te kada uključiti pedijatrijskog reumatologa i druge specijaliste kako bi se usmjerili pružatelji skrbi na odjelu.

Trombotična mikroangiopatija u djece

Epidemiologija i klinička slika

TMA u djece najčešće je uzrokovana hemolitičko-uremičkim sindromom (HUS). Tipični HUS (HUS povezan s E. coli koja proizvodi šigotoksin, STEC-HUS) čini veliku većinu pedijatrijskih slučajeva (približno 90 %). Prvenstveno pogađa malu djecu, s vršnom incidencijom u djece mlađe od 5 godina i medijanom dobi od oko 3 godine, često nakon prodroma krvavog proljeva. Hemolitičko-uremički sindrom povezan sa Streptococcus pneumoniae (Sp-HUS) vodeći je uzrok atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma (HUS) bez proljeva u djece, čini otprilike 5 % slučajeva i obično se javlja zajedno s invazivnim pneumokoknim infekcijama (npr. upala pluća ili meningitis). HUS posredovan komplementom (atipični HUS) i drugi rijetki genetski uzroci (npr. poremećaji metabolizma kobalamina, mutacije DGKE) čine preostalih otprilike 5 % pedijatrijskog HUS-a. Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP), uzrokovana nedostatkom ADAMTS13, iznimno je rijetka u djetinjstvu, s godišnjom incidencijom od oko 0,2 na milijun. Kada se TTP pojavi u pedijatriji, obično se javlja tijekom adolescencije, a slučajevi s početkom u djetinjstvu čine manje od 10 % svih slučajeva TTP-a.

Klinički se pedijatrijska TMA obično manifestira trijadom mikroangiopatske hemolitičke anemije (MAHA), trombocitopenije i oštećenja organa (često akutno oštećenje bubrega). Djeca sa STEC-HUS-om često pokazuju umor, bledilo i petehije/modrice nekoliko dana nakon proljevne bolesti, s napredovanjem prema oliguriji ili edemu zbog akutnog zatajenja bubrega. Neurološki simptomi (napadaji, promijenjeno mentalno stanje) rjeđi su kod HUS-a, ali mogu biti znak upozorenja za TTP. TTP se klasično odlikuje izraženijim neurološkim zahvaćanjem (glavobolja, zbunjenost, moždani udar, napadaji) i blažim zatajenjem bubrega. Groznica se može javiti kod TTP-a, ali potpuna “pentada” (MAHA, trombocitopenija, AKI, groznica, neurološki znakovi) često je nepotpuna. Sp-HUS treba uzeti u obzir kod malog djeteta s pneumokoknom sepsom ili upalom pluća koje razvije hemolizu i zatajenje bubrega. TMA povezana s transplantacijom još je jedan kontekst – djeca koja su pretrpjela transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili čvrstih organa mogu razviti TMA kao komplikaciju, obično tijekom hospitalizacije.

Dijagnostička obrada i diferencijalna dijagnoza

Prvotna procjena djeteta sa sumnjom na trombotičku mikroangiopatiju (TMA) trebala bi dati prioritet potvrđivanju mikroangiopatskog procesa i hitnom razlikovanju različitih etiologija TMA. Ključni testovi uključuju kompletnu krvnu sliku (u kojoj se očekuju anemija i trombocitopenija), razmaz periferne krvi (schistociti i fragmentirane eritrocite potvrđuju MAHA), laboratorijske pretrage za hemolizu (povišena laktatdehidrogenaza, nizak haptoglobin, povišeni neizravni bilirubin i negativan izravni Coombsov test) i pretrage bubrežne funkcije (BUN i kreatinin). Brza procjena HUS-a povezanog sa Shiga toksinom ključna je – pošaljite uzorak stolice na kulturu ili PCR za Shiga-toksin ako postoji povijest proljeva. Ako je prisutna pneumonija ili invazivna pneumokokna infekcija, testirajte na HUS povezan sa Streptococcus pneumoniae (npr. Coombsov test je često pozitivan zbog izloženosti T-antigenu u Sp-HUS-u). Aktivnost ADAMTS13 treba hitno poslati radi procjene TTP-a; ako je aktivnost vrlo niska (<10 %) uz inhibitor, to podupire dijagnozu imunološkog TTP-a. Studije komplementa (uključujući razine C3 i C4 te skrining na autoantitijela na faktor H) i genetsko testiranje na mutacije u genima koji reguliraju komplement mogu biti indicirani ako se sumnja na atipični HUS. Međutim, za te rezultate obično treba duže čekati. U kritičnim slučajevima ne odgađajte terapiju dok se čekaju ovi potvrdni testovi – umjesto toga započnite pretpostavljenu terapiju na temelju najvjerojatnije dijagnoze (vidi Terapija).

Diferencijalna dijagnoza pedijatrijske TMA uključuje i druga stanja koja uzrokuju MAHA ili trombocitopeniju:

●  Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC) i trombotička mikroangiopatija (TMA) mogu dovesti do mikroangiopatske hemolize i ishemije organa. DIC (koja često nastaje uslijed sepse, maligniteta ili traume) karakterizira koagulopatija (produženi PT/PTT, nizak fibrinogen, visoki D-dimer), što obično nije značajno kod primarne TMA. U TMA su pretrage zgrušavanja općenito normalne ili samo blago abnormalne.

●  Teška hipertenzija: Maligna hipertenzija ili sklerodermijska bubrežna kriza u djece može izazvati mikroangiopatske promjene i zatajenje bubrega. Praćenje krvnog tlaka je ključno; hipertensivna TMA poboljšava se kontrolom krvnog tlaka, a ne plazmaferezom ili blokadom komplementa.

●  Autoimuna hemoliza s trombocitopenijom: Evansov sindrom (autoimuna hemolitička anemija uz imunološku trombocitopeniju) može oponašati trombotičku mikroangiopatiju (TMA) s anemijom i niskim brojem trombocita; međutim, periferni razmaz u Evansovom sindromu pokazuje sferocite bez šistosocita, a Coombsov test je pozitivan (za razliku od masivne autoimune hemolitičke anemije, MAHA).

●  Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) može uzrokovati citopenije i zatajenje organa, ali se odlikuje ekstremnom hiperferitemijom, groznicama i nalazima hemofagocitoze – i obično ne uzrokuje makroangiopatsku hemolitičku anemiju (MAHA) sa skistocitima.

●  Akutni glomerulonefritis/vaskulitis: Bolesti poput akutnog glomerulonefritisa, akutnog postinfekcijskog glomerulonefritisa, ANCA-povezanog vaskulitisa ili lupusnefritisa mogu dovesti do zatajenja bubrega, koje je karakterizirano hematurijom, proteinurijom i određenom hemolizom. Mogu čak izazvati i sekundarni TMA, no primarne značajke (npr. imunološki markeri, nalazi bubrežne biopsije) pomažu u njihovoj identifikaciji.

●  Ostalo: Reakcije na transfuziju ili poremećaji zgrušavanja (poput trombocitopenije uzrokovane heparinom) mogu dovesti do trombocitopenije i hemolize (HIT može uzrokovati tromboze s niskim brojem trombocita, ali obično ne MAHA). Metabolički poremećaji (npr. nasljedni defekt kobalamina C) mogu dovesti do ponavljajućeg TMA u dojenčadi – povijest lošeg napredovanja ili neuroloških problema može zahtijevati metaboličko ispitivanje.

U praksi je razlikovanje TTP-a od tipičnog HUS-a ključna rana odluka: TTP može brzo biti smrtonosan bez plazmafereze, dok se tipični STEC-HUS liječi suportivno. Pokazatelji koji upućuju na TTP uključuju izražene neurološke simptome, minimalni prodromalni proljev i starije dijete ili tinejdžera; pokazatelji za HUS uključuju nedavnu bolest popraćenu proljevom ili poznatu pneumokoknu infekciju i pretežno oštećenje bubrega. Ako ste u nedoumici, empirijski liječite TTP (plazmaferezom) dok se nastavlja s dijagnostičkim postupcima, jer propuštanje TTP-a može biti smrtonosno.

Laboratorijski nalazi i slikovni pretrage

Hematološki nalazi u TMA klasično pokazuju dokaze mikroangiopatske hemolitičke anemije: šistosite na razmazu, povišen LDH, nizak haptoglobin i negativan izravni antiglobulinski test (Coombs). Trombocitopenija je obično značajna (s trombocitima često <50–100×10^9/L). Testovi koagulacije obično su standardni u primarnoj TMA, što pomaže u diferencijalnoj dijagnozi od DIC-a. Kod pneumokoknog HUS-a, indirektni Coombsov test može biti pozitivan zbog poliaglutinacije (aktivacije Thomsen-Friedenreichovog antigena na eritrocitima). Testovi bubrežne funkcije obično otkrivaju akutno oštećenje bubrega u većini slučajeva HUS-a (povišeni BUN/Cr, metabolička acidoza i hiperkalemija u teškim slučajevima). Hematurija i proteinurija obično su prisutne pri analizi urina kod HUS-a.

Specijalizirane pretrage usmjeravaju etiologiju: aktivnost ADAMTS13 <10 % potvrđuje TTP (s testom inhibitora koji ukazuje na stečeni TTP). Razine komplementa (niski C3, niski CH50) mogu ukazivati na komplementom posredovani aHUS, iako normalne razine to ne isključuju; genetski paneli za gene koji reguliraju komplement (CFH, CFI, MCP itd.) ili testovi na antitijela protiv faktora H mogu pomoći u identificiranju uzroka aHUS-a, ali njihovi rezultati često postaju dostupni tek nakon akutnog liječenja. Razine vitamina B12 ili metilmalonske kiseline mogu se provjeriti kod dojenčadi kako bi se isključili metabolički uzroci TMA (npr. defekt kobalamina C). Ako se sumnja na sustavnu bolest, paralelno treba poslati odgovarajuće laboratorijske pretrage, kao što su ANA, anti-dsDNA (za SLE) ili ANCA (za vaskulitis).

Slika se određuje ovisno o zahvaćenom organu. Ultrazvuk bubrega može pokazati akutnu bubrežnu ozljedu, ali je obično nespecifičan, često prikazujući povećane i ehogene bubrege kod akutnog oštećenja bubrega (AKI). Ako su prisutni neurološki znakovi, indicirana je neuroimaging (CT/MRI mozga) radi procjene moždanog udara ili krvarenja. Kod TTP-a ili HUS-a s teškom hipertenzijom, snimanje mozga može se koristiti i za procjenu sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES). Kod trombotičke mikroangiopatije povezane s transplantacijom (TMA), biopsija presađenog organa (npr. bubrega) može otkriti trombe u mikrovaskulaturi. Iako nisu dijagnostički, nalazi snimanja mogu pomoći u procjeni komplikacija (npr. ehokardiografija srca radi procjene zatajenja srca kod teške hipertenzije ili otkrivanja srčanih tromba kod TTP-a). U konačnici, dijagnoza TMA temelji se na laboratorijskim nalazima; snimanje služi kao dodatak za procjenu komplikacija.

Akutno zbrinjavanje i strategije liječenja

Liječenje pedijatrijske TMA mora započeti prije potvrde uzroka, na temelju primarne kliničke sumnje, jer je rana intervencija ključna. Ključni akutni tretmani uključuju:

●  Podržavajuća skrb za sve TMA: To uključuje agresivnu kontrolu krvnog tlaka, korekciju neravnoteže tekućine i elektrolita te transfuzijsku potporu. Transfuzije crvenih krvnih stanica provode se kod teške anemije. Transfuzije trombocita u TTP-u se izbjegavaju osim ako ne dođe do krvarenja opasnog po život, jer mogu potaknuti trombozu. Kod HUS-a je ključno pažljivo upravljanje tekućinama; mnogoj djeci je potrebna dijaliza (peritonealna ili hemodijaliza) zbog AKI. Izbjegavajte nefrotoksične lijekove i, ako je potrebno, rano razmotrite zamjensku bubrežnu terapiju.

●  Plasmafereza (PLEX): Ako se sumnja na TTP (ili ako se kod kritično bolesnog djeteta ne može odmah razlikovati atipični HUS od TTP-a), odmah započnite s dnevnom plazmaferezom. PLEX uklanja autoantitijela protiv ADAMTS13 i nadopunjuje enzim ADAMTS13. Kod stečene TTP-e istovremeno treba dodati kortikosteroide u visokim dozama (npr. IV metilprednizolon). Ritoksimab se često koristi kod citopenijske purpure i trombotične trombocitopenijske purpure za suzbijanje protutijela kod adolescenata. Podaci o adolescentima (‘adolescencija u pedijatriji) odražavaju praksu za odrasle. Za nasljedni TTP (kongenitalni nedostatak ADAMTS13, poznat i kao Upshaw-Schulmanov sindrom), infuzije plazme (FFP) mogu se koristiti kao alternativa plazmaferezi, budući da autoantitijela nisu prisutna; plazma osigurava nedostajući ADAMTS13.

●  Ekulizumab: Za atipični HUS posredovan komplementom, ekulizumab (monoklonsko protutijelo protiv C5) terapija je prvog izbora. Ako klinička slika upućuje na aHUS (odsutnost proljeva, negativan test na Shigu, normalne razine ADAMTS13, dokazi o disregulaciji komplementa ili obiteljska anamneza), ekulizumab treba započeti što je prije moguće. Rani početak primjene eculizumaba dramatično je poboljšao ishode kod aHUS-a, zaustavljajući trombotičku mikroangiopatiju (TMA) i poboljšavajući oporavak bubrega. Eculizumab se obično nastavlja primjenjivati svakih 2–3 tjedna tijekom najmanje nekoliko mjeseci; nekim pacijentima može biti potrebna dugotrajna održavajuća terapija radi sprječavanja relapsa. (Napomena: Osigurajte cijepljenje protiv meningokoka prije ili istovremeno s eculizumabom zbog rizika od infekcije.)

●  Podržavajuća skrb kod STEC-HUS-a: Ne postoji specifični protuotrov za tipični HUS; liječenje je suportivno. Antibiotici se općenito izbjegavaju kod akutnog hemolitičko-uremičkog sindroma (HUS) uzrokovanog proljevom zbog zabrinutosti oko povećanog otpuštanja toksina, osim u specifičnim scenarijima kao što je sepsa. Rana dijaliza za uremiju ili preopterećenje tekućinom, uz transfuzije po potrebi, glavni su stupovi liječenja. Većina djece sa STEC-HUS-om oporavit će se od oštećenja bubrežne funkcije uz suportivnu skrb, iako manji dio može doživjeti preostalo oštećenje bubrega. Kod Sp-HUS-a, liječenje je također uglavnom suportivno (primjena odgovarajućih antibiotika za pneumokoknu infekciju uz potporu intenzivne njege); neki su centri uspješno koristili eculizumab u teškim slučajevima Sp-HUS-a za kontrolu aktivacije komplementa, no dokazi su još uvijek u razvoju.

●  Pomoćne terapije: Kod odraslih pacijenata s TTP-om primjenjuje se caplacizumab (modulator proteaze koja razgrađuje vWF) radi brzog ublažavanja stvaranja mikrotromba. Iskustvo u pedijatriji je ograničeno, ali raste; serije slučajeva ukazuju da je caplacizumab siguran i da može ubrzati oporavak broja trombocita kod djece s imunim TTP-om. Njegovu primjenu u pedijatrijskom TTP-u može se razmotriti u refraktornih ili teških slučajeva u konzultaciji s hematologom. Za refraktorni TMA komplementa koji ne reagira na ekulizumab mogu se razmotriti neki eksperimentalni inhibitori komplementa ili imunosupresivne strategije (npr. plazmafereza za uklanjanje autoantitijela protiv faktora H komplementa).

Praćenje: Djeca s TMA-om u početku trebaju biti na odjelu intenzivne njege (ICU) ili u uvjetima pomnog praćenja. Pratiti dnevne laboratorijske nalaze (puni krvni brojanje, LDH, biokemijske pretrage) kako bi se procijenila hemoliza i funkcija organa. Terapijska plazmafereza se nastavlja kod TTP-a dok se broj trombocita i LDH ne normaliziraju najmanje 2 dana i dok se ne poboljša ADAMTS13. Kod HUS-a pratiti status tekućine i bubrežnu funkciju; dijaliza se postupno ukida kako se bubrežna funkcija vraća.

Indikacije za konzultaciju reumatologije i multidisciplinarnu skrb

Pediatrijska TMA često zahtijeva timski pristup. Rani uključak nefrologije je ključan, osobito kod HUS-a, za upravljanje dijalizom i dugoročnim praćenjem bubrega. Hematologija se obično konzultira kod TTP-a ili neobjašnjive hemolitičke anemije; oni koordiniraju plazmaferezu i specijalizirana laboratorijska ispitivanja. Pediatrijsku reumatologiju treba uključiti ako se sumnja ili potvrdi temeljni autoimuni proces. Na primjer, TMA se može javiti kod sistemskog lupusa eritematosusa (SLE) ili antiphospholipid sindroma, a reumatologija će pomoći u upravljanju imunosupresijom ako je TMA dio autoimune bolesti. Kod katastrofalnog APS-a, rijetkog i fulminantnog oblika APS-a koji uzrokuje mikrotromboze u više organa, može se javiti trombotična mikroangiopatija (TMA); doprinos reumatologije ključan je za imunomodulacijsku terapiju u ovom kontekstu.

Osim toga, reumatologija može pomoći u razrješavanju složenih slučajeva, kao što je TMA s pozitivnim ANA-om ili drugim autoimunim markerima. Po potrebi se uključuju različiti specijalisti: intenzivna skrb za podršku na odjelu intenzivne njege, neurologija za uključivanje središnjeg živčanog sustava (kao što su moždani udar ili napadaji) i transplantacijski tim za TMA povezanu s transplantacijom. Multidisciplinarne vizite su korisne s obzirom na preklapanje područja; na primjer, djetetu s atipičnim HUS-om mogu biti potrebne usluge nefrologa za plazmaferezu i dijalizu, hematologa za odobrenje eculizumaba i reumatologa ako pretrage otkriju autoimunu etiologiju, poput disregulacije komplementa, što zahtijeva genetsko savjetovanje.

Prognoza i praćenje

●  Ishodi u pedijatrijskoj TMA značajno su se poboljšali modernim terapijama; međutim, prognostički su kriteriji različiti ovisno o etiologiji.

●  STEC-HUS: Većina djece preživi akutnu epizodu, a stope smrtnosti su niske u iskusnim centrima. Ishodi za bubrege su općenito dobri, iako do otprilike 30 % može imati dugoročne posljedice na bubrege (hipertenziju, smanjeni GFR). Terminalna bubrežna bolest relativno je rijetka (1–3 % u modernim serijama). Svi pacijenti sa STEC-HUS-om trebaju praćenje kod nefrologa radi nadzora krvnog tlaka, bubrežne funkcije i proteina u mokraći, jer se kronična bubrežna bolest može manifestirati kasnije.

●  Strep pneumo-HUS: Povijesno je imao lošije ishode od tipičnog HUS-a. Stariji izvještaji navode akutnu smrtnost od oko 12 % i dugoročno oštećenje bubrega kod otprilike 30 % preživjelih. Međutim, nedavni podaci sugeriraju da, ako meningitis nije prisutan, smrtnost može biti niska, svega nekoliko posto. Unatoč tome, Sp-HUS se i dalje smatra teškom bolešću. Ti pacijenti zahtijevaju pomno praćenje oporavka bubrega; nekima će možda biti potrebna produljena dijaliza ili procjena za transplantaciju ako zatajenje bubrega potraje. Ponovni nastanak Sp-HUS-a je rijedak (povezan s novom invazivnom pneumokoknom infekcijom), a odgovarajuće cijepljenje protiv pneumokoka ključna je preventivna mjera.

●  aHUS posredovan komplementom: Prije inhibitora komplementa, aHUS je imao lošu prognozu – većina je napredovala do terminalne bubrežne bolesti ili je umrla unutar godinu dana od dijagnoze. S eculizumabom su ishodi dramatično poboljšani: remisija TMA postiže se u većini slučajeva, a mnoga djeca doživljavaju značajan oporavak bubrežne funkcije. Stopa relapsa je niska tijekom terapije. Međutim, prekidom primjene eculizumaba može doći do rizika od relapsa, osobito kod osoba sa specifičnim genetskim mutacijama. Dugoročna prognoza ovisi o oporavku bubrega; neka djeca i dalje napreduju u kroničnu bolest bubrega. Potrebno je doživotno praćenje kod nefrologa, a mnogi ostaju na eculizumabu (ili dulje djelujućem lijeku ravulizumabu) neograničeno dugo kako bi se spriječili recidivi. Obiteljima je od koristi genetsko savjetovanje jer se mutacije koje uzrokuju aHUS mogu naslijediti.

●  TTP: Neizliječena TTP često je smrtonosna (>90 % smrtnosti), ali uz pravovremenu terapiju plazmaferezom preživljenje sada prelazi 80–90 %. Ishodi u pedijatriji slični su onima u odraslih kada se liječenje provodi agresivno. Stečena imunološka TTP može se ponoviti (posebno u prvoj godini ili dvije); neki centri preventivno koriste rituksimab ili održavajuću imunosupresiju kako bi spriječili ponovne pojave. Djeca s nasljednom TTP-om zahtijevaju doživotne profilaktičke infuzije plazme (ili novije terapije poput rekombinantnog ADAMTS13 kada je dostupan) radi sprječavanja epizoda. Neurološki deficit uzrokovan TTP-om (moždani udar itd.) može uzrokovati trajnu morbiditetnost, stoga su neuro-razvojni nadzor i rehabilitacijske usluge ključni za one s lezijama središnjeg živčanog sustava. Sve preživjele osobe s TTP-om treba pratiti na znakove relapsa i imati plan za periodičko provjeravanje aktivnosti ADAMTS13.

●  Ostali TMA: Kod TMA povezane s malignitetom ili transplantacijom prognoza ovisi o liječenju osnovnog okidača (npr. prekid uzročnog lijeka, liječenje odbacivanja). Ti slučajevi mogu imati visoku morbiditet zbog općenito kritičnog stanja bolesti. Prognoza je rezervirana, a dugoročno praćenje obično se provodi u suradnji s odgovarajućom specijalnošću (onkologijom ili transplantacijskim timom).

Kod svih pedijatrijskih TMA-a prijelaz skrbi kako pacijenti odrastaju ključan je. Pedijatrijski pacijenti s kroničnim stanjima TMA-a (npr. aHUS, nasljedni TTP) morat će se prebaciti na odrasle liječnike koji su upoznati s tim rijetkim poremećajima. Rani uključivanje koordinacije skrbi, edukacije pacijenata i grupa za podršku (gdje su dostupne) može poboljšati dugoročne ishode.

Sindrom antifosfolipidnih protutijela u djece

Epidemiologija i klinička slika

Sindrom antfosfolipidnih protutijela (APLA/APS) u djece rijetko je stanje. Iako je incidencija APS-a u odraslih otprilike 2 na 100.000 godišnje, broj slučajeva dječjeg APS-a mnogo je manji (točna incidencija nije poznata). Jedna velika dječja bolnica identificirala je samo 21 slučaj dječjeg APS-a tijekom gotovo 20 godina, što naglašava njegovu rijetkost. Pediatrijski APS može biti primarni (samostalno se javlja) ili sekundarni na drugu bolest. Sekundarni APS češći je u djece, a obično se javlja u kontekstu sistemskog lupusa eritematosusa (SLE) koji je započeo u djetinjstvu. U jednoj seriji slučajeva gotovo polovica pedijatrijskih pacijenata s APS-om imala je prethodnu dijagnozu lupusa. Medijan dobi pri postavljanju dijagnoze je adolescencija (srednja do kasna tinejdžerska dob) – APS je iznimno rijedak prije puberteta. Međutim, antitijela na fosfolipide mogu se privremeno otkriti kod mlađe djece (često nakon infekcija) bez uzrokovanja tromboze.

Djeca s APS-om klinički se manifestiraju tromboemboličkim događajima. Venska tromboembolija (VTE) čest je poremećaj; može doći do duboke venske tromboze (DVT) ekstremiteta i plućne embolije, ponekad potaknute čimbenicima poput upotrebe središnjih venskih katetera ili imobilnosti. Arterijske tromboze također se javljaju u pedijatrijskom APS-u, osobito moždani udari. Ishemijski moždani udar česta je prezentacija APS-a u adolescenata, pa čak i u djece školske dobi, što često budi sumnju na temeljni sindrom aPL, osobito ako nisu prisutni uobičajeni čimbenici rizika za moždani udar. Drugi arterijski događaji, poput infarkta miokarda, rijetki su u djece (osim u složenim slučajevima ili onima s dugotrajnom bolešću). Mala djeca (<10 godina) s APS-om su rijetka, no zabilježeni slučajevi uključuju tromboze bubrežnih vena ili cerebralne sinovenozne tromboze, često povezane s katastrofalnim APS-om ili istodobnim infekcijama.

Osim očitih ugrušaka, djeca s APS-om često pokazuju manifestacije koje nisu kriteriji, a koje mogu upozoriti liječnike. Do dvije trećine njih pokazuju značajke kao što su kronična trombocitopenija, Coombs-pozitivna hemolitička anemija ili retikularni vaskularni osip na koži. Retikularni vaskularni osip (mrljasti ljubičasti vaskularni uzorak na koži) klasičan je, ali nespecifičan nalaz koji, u prisutnosti tromboze, treba izazvati sumnju na APS. Ostali potencijalni simptomi mogu uključivati migrene, napadaje ili koreju (koja se pripisuje neurovaskularnoj ozljedi povezanoj s aPL-om), kao i, u nekim slučajevima, zadebljanje ili regurgitaciju srčanih zalistaka (Libman-Sacksov endokarditis), što se uočava na ehokardiogramima pacijenata s lupusom i aPL-om. Važno je napomenuti da je morbiditet u trudnoći jedan od kriterija za APS kod odraslih, stoga djevojke adolescentice s APS-om mogu imati povijest neobjašnjivog pobačaja ili komplikacija u trudnoći. Iako se to rijetko primjenjuje u pedijatriji, može se dogoditi kod starijih tinejdžerki.

Katastrofalni antiphosfolipidni sindrom (CAPS) je akutna, životno ugrožavajuća varijanta u kojoj se u više organa i sustava razvijaju tromboze malih žila u kratkom vremenskom razdoblju. Rijetka je u djece, ali su zabilježeni slučajevi. Djeca s CAPS-om imaju višestruki zatajenje organa – na primjer, istovremeni respiratorni distres (plućne embolije), zatajenje bubrega, oštećenje jetre, moždane infarkte i nekrozu kože – često potaknuto osnovnim stanjem poput infekcije. CAPS ima visoku stopu smrtnosti i zahtijeva hitnu terapiju (objašnjeno u nastavku).

Dijagnostička procjena i diferencijalna dijagnoza

Dijagnoza APS-a kod djeteta zahtijeva visok stupanj sumnje. Svako dijete ili adolescent s neprovokiranom trombozom ili moždanim udarom, osobito ako su prisutni autoimuni znakovi poput osipa ili artritisa, treba se procijeniti na sindrom antifosfolipidnih protutijela. Revidirani kriteriji klasifikacije Sapporo/Sydney (koji se koriste kod odraslih) također se primjenjuju na djecu, zahtijevajući najmanje jedan klinički događaj (vaskularna tromboza ili morbiditet u trudnoći) plus postojan laboratorijski dokaz antitijela na fosfolipide u dva odvojena navrata u razmaku od najmanje 12 tjedana. Kriteriji povezani s trudnoćom rijetko se primjenjuju na pedijatrijske pacijente, stoga je primarni fokus na trombozi. Testiranje na antifosfolipidna antitijela uključuje pretragu na lupusni antikoagulans (LA), antitijela na kardiolipin (aCL, IgG i IgM) i antitijela na β2-glikoprotein I (anti-β2GPI, IgG i IgM). Za dijagnozu mora biti pozitivno barem jedno od njih s umjerenim do visokim titrom ili pokazivati snažnu pozitivnost; niski titri ili prolazne pozitivnosti nisu dovoljni. Kod djece se ovi antitijela mogu privremeno povećati nakon infekcija, osobito virusnih bolesti, a zatim nestati. Stoga je ponovni pozitivan test 12 tjedana kasnije ključan za potvrdu “prave” APS-a, a ne privremene pozitivnosti aPL.

Istraživanje kod hospitaliziranog djeteta sa sumnjom na APS usredotočeno je na potvrdu tromboze i procjenu sekundarnih uzroka. Ključni koraci uključuju:

●  Slikašna dijagnostika za potvrdu tromboze: Koristiti odgovarajuće pretrage (npr. Doppler ultrazvuk za duboku vensku trombozu donjih ekstremiteta, CT angiografiju za plućnu emboliju, MRI/MRA za cerebralnu trombozu ili moždani udar). U slučajevima moždanog udara također procijenite intrakardijalne izvore (kao što je ehokardiogram za srčane trombe ili oštećenja zalistaka) kao dio pretraga, budući da APS može dovesti do valvularne bolesti ili intrakardijalnog tromba.

●  Panel antitijela na fosfolipide: Pošaljite testove na LA, aCL i anti-β2GPI. Imajte na umu da akutna faza bolesti ili aktivna antikoagulacija mogu utjecati na neke testove (npr. testiranje na lupus antikoagulant može biti narušeno heparinom ili povišenim C-reaktivnim proteinom). Ako se snažno sumnja na APS, ali su početni testovi negativni, trebaju se ponoviti nakon prekida antikoagulacije i kada je dijete stabilno. Također, ako je početno testiranje pozitivno, ne zaboravite ponoviti testiranje nakon 12 tjedana kako bi se ispunili kriteriji. Međutim, nemojte odgađati liječenje čekajući na ponovno testiranje – u međuvremenu se može postaviti pretpostavljena dijagnoza APS-a ako je klinička sumnja visoka.

●  Procjena temeljne bolesti: Budući da su mnogi pedijatrijski slučajevi APS-a povezani s lupusom, testirajte na ANA, dsDNA i druge markere lupusa (poput razina komplementa). Slično tome, raspitajte se o i pregledajte sve druge autoimune simptome (npr. artritis, osip, čireve u ustima) koji mogu ukazivati na SLE. Ako se lupus potvrdi, APS se smatra sekundarnim, a liječenje mora obuhvatiti i sistemski lupus eritematozus (SLE).

●  Istraživanje trombofilije: Razmotrite probir na druge protrombotične poremećaje koji mogu koegzistirati s APS-om ili ga oponašati, osobito u slučajevima idiopatskih krvnih ugrušaka. To može uključivati procjenu razina proteina C/S i antitrombina, testiranje na mutacije faktora V Leiden ili gena protrombina te procjenu hiperhomocisteinemije, između ostalog. U praksi se sveobuhvatan panel za trombofiliju možda neće provesti u svim akutnim slučajevima; međutim, u slučajevima neprovokane tromboze razumno je provjeriti uobičajene nasljedne faktore. Kada je riječ o adolescentima, raspitajte se o upotrebi oralnih kontraceptiva, budući da su kontraceptivi koji sadrže estrogen čimbenik rizika za stvaranje ugrušaka i kontraindicirani su kod APS-a.

●  Diferencijalne dijagnoze: Prilikom procjene djeteta s trombozom i pozitivnim aPL-om, uzmite u obzir:

○  Provokirana tromboza: Mnogi trombovi u pedijatriji nastaju zbog središnjih venskih katetera, traume, operacije ili produljene imobilizacije. Iako prisutnost takvih okidača ne isključuje APS, idiopatski trombovi su indikativniji. Ako je prisutan poznati snažan okidački čimbenik (npr. ugradbeni kateter), oprez je potreban pri postavljanju dijagnoze APS, osim ako se antitijela kasnije ne pokažu pozitivnima.

○  Nasljedne trombofilije, poput mutacija faktora V Leiden ili gena za protrombin, mogu dovesti do tromboze u tinejdžera; međutim, one obično ne uzrokuju pozitivnost protutijela. Mogu, međutim, koegzistirati.

○  Trombocitopenija inducirana heparinom (HIT): Kod hospitaliziranih adolescenata koji primaju heparin, HIT može dovesti do tromboza praćenih trombocitopenijom; HIT protutijela treba testirati ako se vremenski slijed i izloženost podudaraju. Međutim, HIT ne bi objasnio pozitivne aCL ili β2GPI.

○  Trombotične mikroangiopatije: TMA (kako je gore opisano) može dovesti do trombosa u više organa i u nekim situacijama može čak izazvati pozitivan lupus antikoagulans (produženo PTT). Ako je prisutna mikroangiopatska hemoliza, razmotrite TTP/HUS nasuprot katastrofalnom antfosfolipidnom sindromu (APS) kao diferencijalnu dijagnozu. Razlikovanje CAPS-a od TTP-a može biti izazovno – CAPS često ima poznatu povijest APS-a ili SLE-a i općenito zahtijeva i antikoagulaciju i imunosupresiju, dok se TTP usredotočuje na plazmaferezu.

○  Ostale vaskulopatije: Djeca s vaskulitisom (kao što su Kawasaki bolest ili poliarteritis nodosa) mogu razviti tromboze ili aneurizme, ali se njihov laboratorijski profil razlikuje. Multisistemni upalni sindrom povezan s COVID-19 (MIS-C) povezan je s trombozama i privremenom pozitivnošću na aPL u nekim slučajevima, ali je cjelokupna slika APS-a (perzistentna antitijela, kronični rizik) obično odsutna.

Ukratko, za dijagnozu pedijatrijskog APS-a potrebno je dokazati postojanu prisutnost antitijela na fosfolipide i povezati ih s kliničkim trombozama. Zbog svoje rijetkosti, ova je dijagnoza često dijagnoza isključenja, koja se postavlja nakon isključivanja drugih uzroka hiperkoagulabilnosti i obično u konzultaciji s pedijatrijskim reumatologom ili hematologom koji je upoznat sa sindromom antitijela na fosfolipide (APS).

Laboratorijske pretrage i snimanje

Testiranje na antitijela protiv fosfolipida: Laboratorijski znak sindroma antitijela protiv fosfolipida (APLAS) je prisutnost jednog ili više antitijela protiv fosfolipida u najmanje dva navrata. Testovi uključuju:

Vučjakov antikoagulant (LA): To je funkcionalni test zgrušavanja (obično test razrijeđenog otrova zmije Russellove zmije ili test temeljen na PTT-u s ovisnošću o fosfolipidima). Paradoksalno, LA produljuje vrijeme zgrušavanja ovisno o fosfolipidima in vitro, ali uzrokuje trombozu in vivo. Kod djece s APS-om LA je često pozitivan; međutim, mogu se javiti lažno pozitivni rezultati (npr. kod akutnih infekcija).

Antitijela na kardiolipin (aCL): Mjere se ELISA metodom (izotopi IgG i IgM). Srednji do visoki titri (>40 GPL ili MPL, odnosno iznad 99. percentila) smatraju se pozitivnima prema kriterijima. Niski titri mogu biti privremeni ili klinički beznačajni.

Antitijela na β2-glikoprotein I također se mjere ELISA metodom (isotipi IgG i IgM). Često koreliraju s pozitivnošću na aCL, osobito kod autoimunog APS-a. Visoki titri (ponovno >99. percentil) su značajni.

Važno je napomenuti da se mnogi “pozitivni aPL” nalazi kod djece ne prevode u točnu dijagnozu APS-a. Privremeni aCL ili LA mogu se pojaviti nakon virusnih infekcija ili čak kod do 10 % zdrave djece. Stoga su ključni postojana pozitivnost i odgovarajući klinički kontekst. U praksi, ako hospitalizirano dijete bude pozitivno na aPL nakon tromboemboličkog događaja, preporučuje se ponoviti testiranje 12 tjedana kasnije (kao ambulantni pacijent) kako bi se potvrdila postojanost, dok se u međuvremenu liječi tromboza.

Opći laboratorijski nalazi: U pedijatrijskom APS-u, drugi laboratorijski testovi odražavaju posljedice tromboza ili temeljne bolesti. Na primjer, dijete s APS-om sekundarnim na lupus može pokazivati anemiju kronične bolesti ili hemolitičku anemiju, leukopeniju ili trombocitopeniju (često blagu). Trombocitopenija je česta u pedijatrijskom APS-u (iako je obično umjerena, s brojem trombocita od 100-150×10^9/L). Markeri upale (ESR, CRP) mogu biti povišeni ako je temeljna upalna bolest aktivna ili ako je trombotska lezija uzrokovala oštećenje tkiva. Ako postoji sumnja na CAPS, vrijednosti DIC-a (fibrinogen, D-dimer, INR) mogu biti vrlo visoke jer CAPS može nalikovati DIC-u.

Slikovni pregledi za tromboze ključni su za dijagnozu i praćenje. Ovisno o lokaciji, to može uključivati: Doppler ultrazvučni pregled za duboku vensku trombozu (DVT) ili trombozu bubrežne vene na udovima, ehokardiografiju za intrakardijalne trombe ili valvularne lezije, CT ili MR angiografiju za plućne ili cerebralne žile te magnetsku rezonancu (MR) za ishemiju mozga. Kod djece s moždanim udarom, magnetska rezonancija mozga često pokazuje ishemijske infarkte u arterijskim područjima; ako je povezano s APS-om, mogu postojati i dokazi o prethodnim tihim infarktima ili promjenama u bijeloj tvari. Neka djeca s ponovljenim APS-om mogu podvrgnuti nadzornom snimanju (npr. periodičnim ehokardiogramima za praćenje napredovanja valvularne bolesti ili probirnim ultrazvukima ako su visokorizična za određene ugruške). Međutim, to se procjenjuje od slučaja do slučaja.

Ostale pretrage: Kod sekundarnog APS-a, pretrage vezane uz primarnu bolest (npr. serološke pretrage na lupus) bit će pozitivne i usmjeravat će liječenje. Antitijela protiv nuklearna (ANA) pozitivna su u većine pacijenata s lupusom povezanim antfosfolipidnim sindromom (APS). Dodatno, izravni Coombsov test može biti pozitivan kod onih s autoimunom hemolizom (jednom od manifestacija APS-a koje nisu kriterij). Biopsije su rijetko potrebne za dijagnozu; međutim, kod katastrofalnog APS-a biopsija zahvaćenog tkiva (kao što je koža ili bubreg) može otkriti trombozu malih krvnih žila, što može potkrijepiti dijagnozu u nejasnim slučajevima.

Akutno zbrinjavanje i liječenje

Liječenje pedijatrijskog APS-a prvenstveno se temelji na smjernicama za odrasle, uz prilagodbe prilagođene pedijatrijskom kontekstu. Ključni principi uključuju antikoagulaciju kod tromboze, izbjegavanje okidača koji mogu dovesti do ponovne pojave i liječenje temeljnih autoimunih bolesti.

Liječenje akutne tromboze: Kod djeteta s APS-om i akutnim trombozom, hitna antikoagulacija je od ključne važnosti. Obično se za liječenje venske ili arterijske tromboze započinje s nefrakcioniranim heparinom ili niskomolekularnim heparinom (LMWH, npr. enoksaparin) u podkožnoj primjeni. Heparin nudi prednost brze reverzibilnosti i jednostavnog praćenja, što je korisno kod visokog rizika od krvarenja (npr. kod velikog moždanog udara s rizikom od hemoragične transformacije). LMWH se često preferira kod djece zbog praktičnosti i pouzdanog doziranja. Tromboliza (tPA) rezervirana je za masivne, životno ugrožavajuće tromboze, kao što je masivna plućna embolija (PE) s hemodinamskim kolapsom ili akutni ishemijski moždani udar u kritičnoj žili, u vrlo ranom razdoblju. Međutim, antikoagulacija je općenito dovoljna za većinu ugrušaka povezanih s APS-om.

Nakon početnog liječenja heparinom, standardna dugotrajna terapija uključuje prijelaz na

antagonist vitamina K (varfarin) radi održavanja INR-a od 2,0–3,0. Varfarin učinkovito sprječava ponovnu pojavu i venskih i arterijskih događaja kod APS-a i ostaje standardna terapija za odrasle s APS-om. Kod pedijatrijskih pacijenata, primjena varfarina predstavlja izazov zbog promjenjive prehrane i poteškoća s čestim uzimanjem krvi; međutim, izvediva je za stariju djecu i tinejdžere. Kod mlađe djece ili kada je varfarin nepraktičan, kao alternative se koriste nastavak injekcija LMWH-a ili čak aspirin (u nekim situacijama niskog rizika). Međutim, oni mogu biti manje učinkoviti kod APS-a visokog rizika. U tijeku su istraživanja o izravnim oralnim antikoagulansima (DOAC) kod APS-a; trenutačne smjernice za odrasle savjetuju protiv upotrebe DOAC-a (poput rivaroksabana) kod APS-a visokog rizika (posebno kod “trostruko pozitivnih” pacijenata) zbog lošijih ishoda. Kod djece uporaba DOAC-ova nije dobro proučena u APS-u i obično se izbjegava kod poznatog APS-a. Međutim, može se razmotriti od slučaja do slučaja kod pojedinačnih venskih događaja s niskorizičnim profilom protutijela kada varfarin nije izvediv.

Liječenje sekundarnog APS-a: Ako dijete ima sekundarni APS uzrokovan SLE-om ili nekom drugom autoimunom bolešću, liječenje te bolesti je od vitalne važnosti. Kod lupusa to podrazumijeva imunosupresiju radi kontrole aktivnosti bolesti (npr. kortikosteroidi, hidroksiklorokin, imunosupresivi). Hidroksihlorokin (HCQ) zaslužuje posebnu spomen – kod odraslih s APS-om (posebno onih s lupusom) dokazano je da HCQ pruža zaštitne antikoagulantne i endotelne koristi, čime se smanjuje rizik od tromboze. Pedijatrijski reumatolozi na sličan način propisuju HCQ djeci s lupusom ili pozitivnošću na aPL, budući da je niskorizičan i vjerojatno koristan. Svako dijete sa SLE-om i antitijelima na fosfolipide trebalo bi uzimati HCQ, osim ako za to ne postoje kontraindikacije.

Liječenje katastrofalnog APS-a (CAPS): CAPS zahtijeva agresivan kombinirani pristup koji se često naziva “trostruka terapija”: 1) Antikoagulacija (obično kontinuirana IV infuzija heparina); 2) Kortikosteroidi u visokim dozama (za ublažavanje citokinске oluje i autoimunog odgovora, npr. metilprednizolon 1 g dnevno u IV pulsima); i 3) plazmafereza i/ili intravenski imunoglobulini (IVIG) za uklanjanje ili neutralizaciju antitijela protiv fosfolipida. Dodatno se ciklofosfamid dodaje ako se CAPS pojavi kod pacijenta s lupusom ili ako postoji okidački čimbenik, kao što je pogoršanje bolesti. Noviji dodatni lijekovi kod refraktornih oblika CAPS-a uključuju rituksimab (za suzbijanje B-stanica koje proizvode protutijela) i ekulizumab (za zaustavljanje komplementom posredovane mikrotromboze koja se javlja kod CAPS-a). U pedijatrijskom CAPS-u, pojedinačni klinički slučajevi pokazali su određeni uspjeh s tim pristupima, ali smrtnost ostaje visoka. Liječenje bi trebalo provoditi na odjelu intenzivne njege uz multidisciplinarni pristup (reumatologija, hematologija, intenzivna skrb). Druge dodatne mjere: Aspirin u niskim dozama ponekad se koristi uz antikoagulaciju, osobito kod arterijskih događaja ili ako postoje ponovljeni pobačaji (kod starijih tinejdžera). Kod djece s samo laboratorijskom pozitivnošću na aPL, ali bez tromboze (“nositelji aPL”), može se razmotriti profilaktički aspirin ako imaju druge čimbenike rizika; međutim, općenito ne primjenjujemo antikoagulaciju dok se ne dogodi trombotički događaj. Ako se dijete s aPL nalazi u situacijama visokog rizika (operacija, produljena imobilizacija), može se koristiti kratkotrajna profilaktička terapija heparinom ili aspirinom za prevenciju provociranih krvnih ugrušaka. Promjene životnih navika i preventivne mjere ključne su za adolescente s APS-om. Trebali bi izbjegavati pušenje i kontracepcijska sredstva koja sadrže estrogen (zbog povećanog tromboznog rizika). Ako je potrebna kontracepcija, preporučuju se metode koje sadrže samo progestin ili intrauterini ulošci (IUD). Tinejdžerima se također treba savjetovati o održavanju zdrave tjelesne težine i ostajanju aktivnima (uz izbjegavanje dehidracije tijekom dugih letova itd.), jer ove opće mjere pomažu smanjiti rizik od tromboze.

Kada se obratiti reumatologu i multidisciplinarnom timu

Pediatrijska reumatologija treba biti uključena u ranoj fazi u slučajevima potvrđenog ili sumnjivog APS-a. Zbog preklapanja s lupusom i drugim reumatskim bolestima, reumatolozi mogu pomoći u tumačenju testova na protutijela i usmjeravanju imunomodulatorne terapije kada je to potrebno. Također će igrati ključnu ulogu u dugoročnoj skrbi i praćenju APS-a, osobito ako se razmatra imunosupresivna terapija ili kriteriji za prekid antikoagulacije. U bolničkom okruženju, konzultirajte reumatologiju za svako dijete s dokumentiranim antfosfolipidnim antitijelima i trombozom, ili za svako dijete s trombozom i značajkama autoimune bolesti (čak i ako APS još nije potvrđen). Reumatologija može pomoći u utvrđivanju ispunjavaju li se kriteriji i koordinaciji potrebnih naknadnih pretraga za praćenje perzistencije aPL.

Hematologija je još jedan ključni konzultant. Dječji hematolozi stručnjaci su za vođenje antikoagulacije u djece i često zajedno vode pacijente s APS-om, budući da neki centri APS prvenstveno smatraju hematološkim poremećajem. Konzultacija s hematologom ključna je za smjernice o upotrebi varfarina nasuprot nisko-molekularnom heparinu (LMWH), praćenje antikoagulacije i rješavanje specifičnih situacija, kao što su istodobna trombocitopenija ili poremećaji zgrušavanja krvi. U slučajevima katastrofalnog APS-a, hematologija će biti uključena u upravljanje plazmaferezom i pružanje potpore krvnim pripravcima.

Multidisciplinarni pristup ključan je za APS, koji može zahvatiti gotovo svaki organ. Ovisno o manifestaciji, uključite neurologiju za liječenje moždanog udara i neurorehabilitaciju, nefrologiju za APS nefropatiju ili trombozu bubrežne vene (ili potrebu za dijalizom kod CAPS-a), kardiologiju za lezije srčanih zalistaka ili plućnu hipertenziju te akušerstvo i ginekologiju za trudne tinejdžerice ili savjetovanje o kontracepciji i pubertetu. Čak i unutar reumatologije, APS može imati koristi od zajedničkog pristupa odrasle i pedijatrijske reumatologije dok pacijent prelazi na skrb u odrasloj dobi.

Tijesna koordinacija također je ključna za planiranje otpusta, uključujući organiziranje ambulantnog praćenja antikoagulacije (mnogi pedijatrijski centri imaju medicinske sestre ili farmaceute u klinikama za antikoagulaciju), dobivanje odobrenja osiguranja za lijekove kao što su enoksaparin ili varfarin te edukaciju obitelji. Podrška socijalnih radnika i ljekarne vrijedna je za osiguravanje pristupa terapiji i pridržavanja iste.

Prognoza i dugoročno praćenje

Iako je pedijatrijski APS kroničan i može značajno utjecati na život, mnoga djeca mogu dobro funkcionirati uz odgovarajuće liječenje. Ponavljajuća tromboza značajan je problem; u jednoj seriji gotovo 43 % pedijatrijskih pacijenata s APS-om doživjelo je ponovne ugruške tijekom otprilike šestogodišnjeg praćenja, što je često povezano s subterapeutskom antikoagulacijom ili neadherencijom. To naglašava potrebu za strogim pridržavanjem protokola antikoagulacije i redovitim praćenjem. Uz pravilnu antikoagulaciju stopa recidiva može se svesti na najmanju moguću mjeru.

Dugotrajna antikoagulacija općenito se preporučuje nekoliko godina, a često i doživotno, osobito ako dijete ima APS “visokog rizika” (arterijska tromboza, višestruki događaji ili triple-pozitivni antitijela). Ako se donese odluka o prekidu terapije varfarinom nakon jednog provociranog događaja, to treba učiniti u suradnji sa stručnjacima i uz vrlo blisku kontrolu; općenito, preporučuje se ponovno testiranje na antifosfolipidna antitijela. Ako ostanu snažno pozitivna, većina bi nastavila s antikoagulacijskom terapijom na neodređeno vrijeme.

Djeca s APS-om zahtijevaju redovite kontrole kod reumatologa (ili hematologa) radi praćenja novih simptoma i upravljanja liječenjem. Kod sekundarnog APS-a, kontrola primarne bolesti (npr. održavanje SLE-a u remisiji) ključna je za smanjenje daljnje štete – aktivni lupus može povećati rizik od tromboze. S vremenom se može nakupiti kronično oštećenje; na primjer, neki mogu razviti kroničnu insuficijenciju dubokih vena zbog DVT-a ili kognitivne posljedice zbog moždanog udara. Indeks oštećenja za trombotički antifosfolipidni sindrom (DIAPS) koristi se u istraživanjima za kvantificiranje oštećenja organa kod pacijenata s APS-om; čak i pedijatrijski pacijenti mogu s vremenom nakupiti oštećenja, što naglašava važnost prevencije i ranog djelovanja.

Prelazak na skrb za odrasle ključan je aspekt upravljanja pedijatrijskim APS-om. Kako ovi pacijenti dosegnu odraslu dob, moraju prijeći na skrb reumatologa ili hematologa za odrasle koji će nastaviti njihovu skrb. Taj prijelaz treba pažljivo isplanirati kako bi se osiguralo da su novi liječnici dobro informirani o povijesti pacijenta. Adolescentne pacijente treba postupno educirati da preuzmu odgovornost za upravljanje svojom bolešću (na primjer, da nauče kako upravljati antikoagulacijom, razumiju interakciju varfarina s prehranom/lijekovima itd.).

Prognoza kod pedijatrijskog APS-a varira: oni sa sekundarnim APS-om (lupus) mogu iskusiti veću aktivnost bolesti i zahvaćenost organa (što potencijalno može dovesti do više komplikacija), dok dijete s primarnim APS-om čije su tromboze dobro kontrolirane može uživati u dugim asimptomatskim razdobljima. Stopa smrtnosti kod pedijatrijskog APS-a nije dobro definirana zbog njegove rijetkosti. Ipak, ona je nesumnjivo niža od one zabilježene u povijesnim kohortama odraslih s APS-om, osim u slučajevima katastrofalnog APS-a. Katastrofalan APS povezan je s visokom stopom smrtnosti (~30–50 % čak i uz terapiju kod odraslih); podaci iz pedijatrije su ograničeni, ali radi se o teškom stanju koje zahtijeva agresivno liječenje.

Ukratko, pedijatrijski APS je kronično stanje koje zahtijeva dugoročno praćenje radi upravljanja antikoagulacijom, praćenje statusa protutijela (iako aPL često ostaju pozitivni neograničeno dugo) i probir na nove manifestacije (npr. dijete s APS-om treba imati periodične preglede na hipertenziju, proteinuriju itd., jer aPL mogu uzrokovati mikrovaskularno oštećenje bubrega čak i bez očitih kliničkih događaja). Uz pažljivu skrb, djeca s APS-om mogu voditi aktivan život, ali će im s vremenom biti potrebne stalne mjere opreza i suradnja između pedijatrijskih i odraslih specijalista.

Zaključak

TMA i APLA u djece predstavljaju izazovne dijagnoze s visokim rizikom koje zahtijevaju pravovremeno prepoznavanje i koordinirani, na dokazima utemeljen pristup. Pedijatrijske TMA najčešće su povezane s HUS sindromima, što zahtijeva suportivnu skrb i ponekad specijalizirane terapije (plazmaferezu ili inhibiciju komplementa). Nasuprot tome, pedijatrijski APS rijetka je autoimuna koagulopatija koja zahtijeva antikoagulaciju i često imunomodulaciju. Liječnici prve linije u bolničkoj skrbi trebali bi biti visoko sumnjičavi u pogledu ovih stanja kod kritično bolesne djece s trombocitopenijom, hemolizom ili trombozom te odmah pokrenuti odgovarajuću dijagnostiku i liječenje. Rani angažman pedijatrijskih subspecijalista, uključujući nefrologiju, hematologiju i reumatologiju, među ostalima, ključan je za optimizaciju ishoda. S napretcima kao što je ekulizumab za aHUS i poboljšani protokoli za TTP i APS, izgledi za djecu s tim poremećajima i dalje se poboljšavaju, ali dugoročno praćenje i multidisciplinarna skrb ostaju ključni za upravljanje tim složenim sindromima i njihovim posljedicama.

Reference i daljnja literatura:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Međunarodni konsenzus o upravljanju atipičnim hemolitičko-uremičkim sindromom (aHUS) u djece.

●  Sažetak: Globalni panel pedijatrijskih nefrologa uspostavio je smjernice za dijagnosticiranje i liječenje atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma (aHUS) u djece. Naglašava važnost pravovremenog isključivanja drugih trombotičkih mikroangiopatija (poput TTP-a putem testiranja na ADAMTS13 i STEC-HUS-a) i ranog započinjanja terapije inhibicijom komplementa. Konsenzus odražava dramatično poboljšanje ishoda liječenja eculizumabom, prvim učinkovitim lijekom koji blokira komplement, što je “dramatično promijenilo izgled” za ovu nekada često smrtonosnu bolest.

●  Ključni klinički zaključak: Neposredna obrada i liječenje su ključni – odmah testirajte aktivnost ADAMTS13 i Shiga toksin kako biste razlikovali aHUS od TTP-a ili tipičnog HUS-a, a zatim bez odgađanja započnite s eculizumabom ako se sumnja na aHUS. Plazmafereza, koja se nekada smatrala terapijom prve linije, sada se smatra pristupom druge linije ciljanoj terapiji. Smjernice također postavljaju neodgovorena pitanja (npr. optimalno trajanje liječenja) i pozivaju na daljnja istraživanja.

●  Relevantnost: Pedijatri i reumatolozi u bolničkoj skrbi susreću se s slučajevima TMA u kojima je brza diferencijacija ključna za spašavanje života. Ovaj konsenzus pruža dijagnostički algoritam i plan liječenja za pedijatrijski aHUS, naglašavajući da rana blokada komplementa može spasiti organe i život. On usmjerava bolničke liječnike u koordinaciji hitne dijagnostike (testovi ADAMTS13, infektivni testovi) i uvođenju eculizumaba, u konzultaciji sa stručnjacima, kako bi se poboljšali ishodi kod djece s aHUS-om.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016.) – Kidney International.

Ključno ispitivanje eculizumaba u pedijatrijskom aHUS-u.

●  Sažetak: Ova studija otvorenog tipa druge faze procjenjivala je primjenu ekulizumaba u dvadeset i dvoje djece (u dobi od 5 mjeseci do 17 godina) s atipičnim HUS-om,  prilagođenu tjelesnoj težini. Nakon 26 tjedana većina je pokazala potpuni odgovor na trombotičku mikroangiopatiju, s normaliziranim brojem krvnih stanica i poboljšanom bubrežnom funkcijom. Važno je napomenuti da je 9 od 11 djece na dijalizi na početku studije moglo prekinuti dijalizu nakon terapije ekulizumabom. Nisu se pojavile nove sigurnosne zabrinutosti (nema meningokoknih infekcija ni smrtnih slučajeva).

●  Ključni klinički zaključak: Eculizumab se pokazao iznimno učinkovitim i sigurnim kod djece s aHUS-om, inducirajući hematološku remisiju te poboljšavajući ili očuvavajući funkciju bubrega u većini slučajeva. Studija podupire praksu ranog, neposrednog davanja eculizumaba u pedijatrijskom aHUS-u, umjesto plazmafereze. Autori zaključuju da je u djece opravdano neposredno započinjanje terapije eculizumabom po postavljenoj dijagnozi, s obzirom na značajne koristi.

●  Relevantnost: Ovo ključno kliničko ispitivanje podupire trenutnu praksu liječenja hospitaliziranih djece s aHUS-om. Pruža bolničkim liječnicima povjerenje da eculizumab može preokrenuti TMA i spriječiti završni stadij zatajenja bubrega u djece. Pedijatrijski reumatolozi i nefrolozi koriste ove dokaze kako bi zagovarali pravovremeni pristup inhibiciji komplementa kod hospitalizirane djece s aHUS-om, a također služe kao smjernica za praćenje (cijepljenje protiv meningokoka i znakovi poboljšanja) tijekom terapije.

3. Walsh P.R. i Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

Pregled HUS-a u djece (STEC-HUS, aHUS i drugi).

●  Sažetak: Ovaj pregledni članak s najvažnijim informacijama opisuje tri glavna oblika hemolitičko-uremičkog sindroma u pedijatriji: tipični HUS posredovan Shiga toksinom, atipični HUS posredovan komplementom i HUS povezan sa Streptococcus pneumoniae. Raspravlja o najnovijim strategijama liječenja za svaki od njih i prati kako se područje transformiralo otkrićem uloge komplementa u aHUS-u i “zora” terapije inhibicijom komplementa. Autori pružaju praktične smjernice od prodroma (krvave proljeva) do fulminantnog HUS-a, uključujući kada započeti plazmaferezu, dijalizu ili eculizumab.

●  Ključni klinički zaključak: Podržavajuća terapija (upravljanje volumenom, kontrola krvnog tlaka, dijaliza po potrebi) ostaje kamen temeljac za tipični STEC-HUS, budući da se nijedna specifična terapija protiv toksina nije pokazala učinkovitom. Antibiotike se općenito izbjegavaju tijekom faze proljeva zbog mogućnosti pogoršanja otpuštanja toksina. Nasuprot tome, za atipični HUS članak naglašava da je eculizumab standardna terapija, budući da je značajno poboljšao ishode kod aHUS-a. Također ističe pneumokokni HUS, preporučujući antibiotsku terapiju invazivne infekcije i navodeći potrebu za terapijom usmjerenom na komplement u teškim slučajevima.

●  Relevantnost: Pedijatri u bolnici često liječe djecu s HUS-om nakon proljevne bolesti; ovaj pregledni članak pruža precizne algoritme za liječenje i ističe znakove upozorenja na atipični HUS. Pedijatrijski reumatolozi imaju koristi od rasprave o HUS-u posredovanom komplementom, jer mogu sudjelovati u liječenju tih pacijenata. Sveukupno, ovaj rad pruža kliničarima praktične, ažurirane pristupe za HUS na odjelima, od potpore na jedinicama intenzivne njege do donošenja odluke kada uključiti subspecijaliste za plazmaferezu ili ekulizumab.

4. Tanaka K. et al. (2021.) – Pediatric Nephrology.

Ravulizumab (dugotrajni inhibitor C5) u pedijatrijskom aHUS-u.

●  Sažetak: Ova je studija obuhvatila 10 djece s aHUS-om koja su prebačena s kronične primjene eculizumaba na ravulizumab, dulje djelujući inhibitor komplementa C5. Primjena svakih 4–8 tjedana (umjesto svakih 2 tjedna s eculizumabom) održala je remisiju bolesti. Tijekom 52 tjedna funkcija bubrega ostala je stabilna ili se poboljšala, a hematološki parametri ostali su normalni. Nijedan pacijent nije zahtijevao novu dijalizu, a nisu se pojavili novi sigurnosni problemi (npr. meningokokne infekcije).

●  Ključni klinički zaključak: Ravulizumab je djelotvoran i siguran kod djece s aHUS-om, pružajući održivu kontrolu TMA-e s mnogo praktičnijim intervalom doziranja. To znači manje infuzija (svakih 1–2 mjeseca naspram svaka 2 tjedna), što može smanjiti teret liječenja za obitelji uz održavanje iste razine kontrole bolesti. Svi pacijenti u ispitivanju ostali su na ili ispod svoje početne faze kronične bubrežne bolesti tijekom cijelog ispitivanja.

●  Relevantnost: Za bolničke timove i reumatologe/nefologe, ovaj razvoj događaja znači da se djeca na inhibiciji komplementa mogu prebaciti na režim liječenja prilagođeniji pacijentima bez ugrožavanja sigurnosti ili djelotvornosti. Bolnice bi mogle zabilježiti manje posjeta radi infuzija i bolje pridržavanje terapije. Prilikom započinjanja blokade komplementa kod novog slučaja aHUS-a ili održavanja dugoročnog plana terapije, ravulizumab nudi privlačnu opciju koja može poboljšati kvalitetu života pedijatrijskih pacijenata uz istovremeno osiguravanje kontinuirane supresije TMA.

5. Taylor A. et al. (2024.) – Blood Advances.

Caplacizumab u pedijatrijskom TTP-u (studija registra UK).

●  Sažetak: Ova multicentrična britanska studija izvijestila je o 16 djece i adolescenata s imunim TTP-om koji su primali caplacizumab (agens protiv von Willebrandovog faktora) uz standardnu plazmaferezu i imunosupresiju. Četvero pacijenata bilo je mlađe od 12 godina, uključujući jedno dijete predškolske dobi. Caplacizumab je primijenjen svakodnevno, u nižoj dozi za najmlađu djecu, i postignuto je brzo oporavljanje broja trombocita (medijan 5,5 dana) u svim slučajevima. Kontrola bolesti bila je izvrsna: nijedan pacijent nije razvio refraktornu TTP, a tijekom praćenja dogodila se samo jedna relapsa. Jedno dijete imalo je teško krvarenje iz nosa koje je riješeno privremenim prekidom primjene caplacizumaba, ali nije bilo krvarenja opasnih po život.

●  Ključni klinički zaključak: Caplacizumab je prekretnica u liječenju TTP-a, a ovo istraživanje dokazuje njegovu učinkovitost i očitu sigurnost i kod pedijatrijskih pacijenata. Djeca liječena ovim pristupom doživjela su brže rješavanje epizoda TTP-a i zahtijevala manje sesija plazmafereze u usporedbi s dosadašnjim iskustvima, što odražava rezultate ispitivanja na odraslima. Glavna nuspojava lijeka – krvarenje – bila je upravljiva. To podupire upotrebu kaplacizumaba u djece težine ≥40 kg (odobreno za adolescente) i čak izvan odobrene indikacije kod mlađe djece s teškim TTP-om, u kombinaciji s plazmaferezom i steroidima, kako bi se poboljšali ishodi.

●  Relevantnost: Pedijatrijska TTP rijetka je, ali po život opasna bolest; ovo istraživanje pruža utjehu bolničkim liječnicima da se kaplacizumab može koristiti kod djece za kontrolu TTP-a i smanjenje boravka na odjelu intenzivne njege. Za pedijatrijske reumatologe koji liječe TTP sekundarni na lupus ili druge autoimune bolesti, kaplacizumab nudi ciljanu terapiju za zaustavljanje mikrotrombotičkog procesa. U praksi to znači da bolnički timovi mogu postići bržu normalizaciju trombocita i moguće smanjiti broj dana plazmafereze, što je “posebno relevantno u pedijatrijskoj skrbi” gdje dugotrajni postupci na odjelu intenzivne njege imaju značajan utjecaj.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

Razlike između APS-a koji se javlja u djetinjstvu i APS-a u odraslih.

●  Sažetak: Ovaj pregledni članak uspoređuje dječji antfosfolipidni sindrom (APS) s APS-om odraslih u pogledu epidemiologije, kliničkih značajki i liječenja. Za razliku od APS-a odraslih, koji je češći kod žena, APS u djetinjstvu ima uravnoteženiju raspodjelu spolova. Djeca češće imaju sekundarni APS povezan s lupusom i često se javljaju s trombozama u središnjem živčanom sustavu (moždani udari) ili hematološkim manifestacijama (trombocitopenija, hemolitička anemija), a ne s opstetričkim komplikacijama koje se vide kod odraslih. Važno je napomenuti da djeca s APS-om imaju veći rizik od ponovljenih tromboembolija nego odrasli. Autori ističu nedostatak ispitivanja specifičnih za pedijatriju, što ukazuje na to da se liječenje djece prvenstveno temelji na protokolima za odrasle. Dugotrajna antikoagulacija obično se preporučuje nakon prve tromboze, ali se mora uskladiti s načinom života (npr. ograničenja kontaktnih sportova).

●  Ključni klinički zaključak: Pedijatrijski APS nije tek “APS za odrasle u malim pacijentima”. Ima posebne značajke – na primjer, dijete s APS-om vjerojatnije je da ima temeljni lupus i da će iskusiti manifestacije koje ne ispunjavaju kriterije, poput migrene, koreje ili livide. Terapija bi trebala biti proaktivna u sprječavanju ponovnih krvnih ugrušaka (često neograničena antikoagulacija nakon bilo koje ozbiljne tromboze). Ipak, liječnici moraju prilagoditi terapiju potrebama rastućeg djeteta (nadzor warfarina kod tinejdžera može biti izazovan, a primjena heparina niske molekularne težine ili novijih antikoagulansa može se razmotriti od slučaja do slučaja). Pomoćni tretmani, kao što su aspirin u niskim dozama ili hidroksiklorokin, koji su standardni kod odraslih s APS-om i SLE-om, pokazuju potencijalne koristi kod djece, ali im nedostaju dokazi iz pedijatrijskih ispitivanja.

●  Relevantnost: Ovaj članak služi kao vrijedan vodič za pedijatrijske reumatologe i bolničke liječnike, naglašavajući da se kriteriji i tretmani preuzeti od odraslih ne mogu u potpunosti primijeniti na djecu. Potiče na veću svijest o APS-u u pedijatriji (na primjer, tinejdžer s moždanim udarom može imati APS unatoč tome što je stanje rjeđe kod muškaraca) i ističe važnost multidisciplinarnog pristupa. Za bolničko liječenje naglašava važnost pomne antikoagulacijske terapije u djece i opreza radi ponovljene tromboze kod pedijatrijskih pacijenata s APS-om.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017.) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

Serija Mayo Clinica o ishodima pedijatrijskog APS-a.

●  Sažetak: Ova 20-godišnja retrospektivna studija iz tercijarnog centra opisala je 17 djece s dijagnozom APS-a (medijan dobi ~15 godina pri prvoj trombozi). Malo više od polovice imalo je primarni APS (bez sistemske bolesti), dok je kod ostatka bio povezan s lupusom ili drugim stanjima. Tijekom medijanog praćenja od ~4 godine, 59% je doživjelo ponovljene ili progresivne tromboze, što je znatno više nego što se obično izvještava kod odraslih. Većina recidiva bila je u obliku venskih ugrušaka, i što je važno, 80 % te djece nije bilo na terapijskoj antikoagulaciji u vrijeme recidiva. Neki su se događaji pojavili više od godinu dana nakon početnog ugruška, što ukazuje na dugoročni rizik.

●  Ključni klinički zaključak: Ponovljena tromboza česta je pojava u pedijatrijskom APS-u, koja se često pripisuje suboptimalnoj antikoagulaciji. Očiti nalaz ove studije – da je gotovo troje od petero djece imalo još jedan krvni ugrušak – sugerira da je nakon prvog APS-ovog trombotičkog događaja u djece vjerojatno indicirana neograničena, dobro upravljana antikoagulacija. Mnogi recidivi dogodili su se kada razine warfarina nisu bile terapijske ili je terapija prekinuta, što naglašava potrebu za boljom podrškom pri pridržavanju terapije i pomnijim nadzorom za pedijatrijske pacijente. Autori pozivaju na veće studije, ali naginju preporuci dugotrajne (čak i doživotne) antikoagulacije kod pedijatrijskog APS-a, s obzirom na visoku stopu recidiva kada je antikoagulacija skraćena.

●  Relevantnost: Pedijatri u bolnici mogu biti prvi koji će dijagnosticirati APS kod djeteta s novom trombozom. Ovi nalazi utječu na planiranje otpusta, ističući da je kratki tijek antikoagulacije (3–6 mjeseci) obično nedovoljan kod APS-a. Pedijatrijski reumatolozi koristit će ove dokaze kako bi obiteljima opravdali produljenu antikoagulaciju, unatoč neugodnostima, jer je rizik od drugog ugruška (moždani udar, plućna embolija itd.) kod APS-a u djetinjstvu vrlo visok. Ova studija u konačnici preusmjerava praksu prema načinu razmišljanja APS = dugotrajna antikoagulacija kod djece, slično zbrinjavanju APS-a kod odraslih, ali uz još veću budnost.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

Analiza 58 pedijatrijskih pacijenata s APS-om (višecentrična).

●  Sažetak: Ova veća kohortna studija (n = 58 djece) pruža sveobuhvatan pogled na pedijatrijski APS. Prosječna dob iznosila je otprilike 14 godina; u 76 % slučajeva radilo se o sekundarnom APS-u uzrokovanom sistemskim lupus eritematosusom, dok je samo 24 % bilo primarno, što ukazuje na to da pedijatrijski APS često prati SLE. Venski ugrušci, posebice duboke venske tromboze nogu, bili su najčešći događaji (kod otprilike 37 % pacijenata), a slijedili su moždani udari i drugi arterijski trombozi. Više od polovice djece pokazalo je potpuni “trostruko pozitivan” profil protutijela (lupus antikoagulans, antikardiolipin i anti-β2GPI), a gotovo svi (95 %) bili su pozitivni na lupus antikoagulans. Tijekom medijanog praćenja od otprilike 3 godine, 13 % pacijenata doživjelo je ponovnu trombozu; napominje se da su se svi recidivi dogodili kod onih koji su bili dvostruko ili trostruko pozitivni na antitijela. Autori nisu pronašli značajnu razliku u početnim stopama tromboze između pacijenata s pozitivnim testom na jedno antitijelo i onih s pozitivnim testom na tri antitijela; međutim, pacijenti s višestrukom pozitivnošću na antitijela jasno su bili pod povećanim rizikom od naknadnih događaja. Preporučuju produljenu antikoagulaciju (ili antiplateletnu terapiju) za djecu s profilom antitijela visokog rizika kako bi se spriječila ponovna pojava.

●  Ključni klinički zaključak: U pedijatrijskom APS-u, prisutnost više aPL antitijela (posebno lupus antikoagulansa) ukazuje na viši rizik i treba utjecati na liječenje. Kod djece s trostruko pozitivnim APS-om treba razmotriti dugotrajnu antikoagulaciju radi sprječavanja ponovne pojave, čak i nakon prvog događaja, s obzirom na opažanje iz ove studije da su se svi ponovni ugrušci pojavili u trostruko pozitivnoj skupini. Osim toga, prevalencija APS-a povezanog s lupusom u ovoj kohorti podsjeća kliničare da rutinski provjeravaju aPL protutijela kod svakog djeteta s lupusom – kod otprilike 1 od 5 takvih djece može se razviti tromboza povezana s APS-om. S druge strane, dijete s “primarnim” (ne-lupusnim) APS-om zahtijeva pomno praćenje zbog mogućeg razvoja autoimune bolesti u budućnosti.

●  Relevantnost: Ova studija pruža pedijatrijskim reumatolozima podatke za stratifikaciju rizika. Tinejdžer s SLE-om, nefrotskim rasponom proteinurije i trostruko pozitivnim aPL-om zahtijeva agresivnu profilaksu i praćenje. Suprotno tome, dijete s jednostruko pozitivnim antitijelima može se liječiti standardnom duljinom antikoagulacije uz upravljanje čimbenicima rizika. Za liječnike na odjelu naglašava da je, kada je dijete primljeno zbog tromboze i utvrdi se da ima aPL, nužno provesti skrining na temeljni SLE (budući da dvije trećine pedijatrijskih pacijenata s APS-om imaju lupus). Također podupire suradničku odluku o produljenoj antikoagulaciji u slučajevima visokorizičnog pedijatrijskog antiphospholipid sindroma (APS).

9. Madison J. et al. (2022.) – Pediatric Rheumatology.

Suvremeno iskustvo jednog centra s pedijatrijskim APS-om.

●  Sažetak: Ova retrospektivna studija na 21 pacijentu s APS-om u velikoj dječjoj bolnici pruža uvid u spektar bolesti i nakupljanje oštećenja. Medijan dobi pri dijagnozi APS-a bio je 16 godina, a nešto je više pacijenata imalo sekundarni APS (uglavnom lupus) nego primarni. Zanimljivo je da su dvije trećine djece pokazale “ne-kriterijske” manifestacije APS-a – značajke kao što su trombocitopenija, hemolitična anemija pozitivna na Coombsov test ili livedo racemosa koje nisu uključene u formalne kriterije klasifikacije. One su se javljale uz klasične tromboze. Gotovo polovica kohorte doživjela je barem jednu ponovljenu trombozu (često zbog subterapijske ili prekinute antikoagulacije, što je u skladu s drugim studijama). Autori su također procjenjivali oštećenje organa pomoću Indeksa oštećenja APS-a i utvrdili značajnu kroničnu morbiditetnost i u slučajevima primarnog i sekundarnog APS-a. Naglašavaju potrebu za pedijatrijski specifičnim kriterijima za APS, s obzirom na to da djeca često pokazuju značajke koje nisu obuhvaćene kriterijima za odrasle.

●  Ključni klinički zaključak: Prepoznajte širi APS fenotip u djece. Dijete s perzistentnim aPL može se prezentirati multisistemskim značajkama poput citopenija, kožne livedo retikularis ili migrene, čak i prije pojave opsežne vaskularne tromboze. Ovi “crveni zastavici” trebali bi potaknuti razmatranje APS-a i provedbu preventivnih mjera. Ova studija potvrđuje da je pridržavanje antikoagulacije ključno: mnogi su recidivi nastali kada tinejdžeri nisu bili pridržavali terapiju ili su imali subterapeutske razine warfarina. Također sugerira da bi pedijatrijski reumatolozi trebali koristiti alate poput DIAPS-a (Damage Index in Thrombotic APS) za praćenje kumulativnog oštećenja organa kod ovih pacijenata.

●  Relevantnost: Za bolničke liječnike to znači da dijete primljeno zbog, primjerice, hemolitičke anemije i niskog broja trombocita u kontekstu lupusa možda ne doživljava samo pogoršanje lupusa – mogla bi se raditi o mikroangiopatiji povezanoj s APS-om, čak i ako se ne vidi veliki krvni ugrušak. U takvim slučajevima opravdano je rano uključivanje reumatologa. Pedijatrijski reumatolozi trebaju prepoznati da često moraju ići dalje od kriterija za APS kod odraslih kako bi učinkovito dijagnosticirali i liječili djecu. Na primjer, profilaktičko liječenje visokorizičnog djeteta s aPL-pozitivnošću, čak i bez tromboze razine kriterija, može biti razumno. Sveukupno, ova studija potiče kliničare da holistički razmišljaju o APS-u kod djece i da se zalažu za strategije (edukacija, mogući novi antikoagulansi ili pomagala za pridržavanje terapije) kako bi spriječili da adolescenti s APS-om prestanu redovito uzimati lijekove, što je izravno povezano s ponovnim hospitalizacijama.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom (CAPS) u djece.

●  Sažetak: Ovaj pregledni članak usredotočen je na najteži i najakutniji oblik APS-a — katastrofalan APS — koji se odlikuje brzim i difuznim mikrovaskularnim trombovima, što može dovesti do zatajenja više organa. Iako je CAPS rijedak u pedijatriji, ima stopu smrtnosti od 33–50 % i često pogađa djecu s aktivnim lupusom ili infekcijama. Autori navode da su infekcije čest okidač u pedijatrijskom CAPS-u i da aktivacija komplementa igra značajnu ulogu u patogenezi fulminantnih tromboza. Liječenje mora biti agresivno i multimodalno, uključujući antikoagulaciju, steroide u visokim dozama, plazmaferezu i/ili IVIG, kao i imunosupresiju (npr. ciklofosfamid ili rituksimab) kako bi se zaustavila proizvodnja autoantitijela. Važno je napomenuti da novija saznanja ukazuju na to da inhibitori komplementa, kao što je ekulizumab, mogu poboljšati ishode kod CAPS-a ublažavanjem trombotičke oluje. Pregled naglašava važnost pravovremenog prepoznavanja i nužnost uklanjanja svake infekcije koja pokreće kaskadu.

●  Ključni klinički zaključak: CAPS je pedijatrijska reumatološka hitna stanje. Zahtijeva istovremene terapije: pri prvom sumnjivanju započeti s heparinom, antimikrobnim lijekovima širokog spektra i steroidima u visokim dozama te uključiti specijaliste za plazmaferezu i IVIG. S obzirom na podatke o komplementu, mnogi stručnjaci sada uključuju eculizumab u liječenje refraktornih ili teških pedijatrijskih CAPS-a, osobito ako je ADAMTS13 normalan (čime se isključuje TTP) i postoje dokazi koji upućuju na APS. Rana primjena eculizumaba, u kombinaciji s terapijama kao što je rituksimab za suzbijanje stvaranja antitijela protiv fosfolipida, može naginuti ravnotežu u korist preživljavanja u stanju koje je inače često smrtonosno.


●  Relevantnost: Bolnički timovi na odjelima intenzivne njege moraju prepoznati CAPS u djece s diseminiranim trombozama, što često zahtijeva sumnju na bolest kod djeteta sa SLE-om ili APS-om koje iznenada razvije zatajenje više organa s nalazima TMA-e. Ovaj članak oprema kliničare znanjem o najsuvremenijim intervencijama (npr. blokadi komplementa) za spašavanje takvih pacijenata. Za pedijatrijske reumatologe, pregledni članak konsolidiruje trenutnu praksu, preporučujući pristup “triple terapije” (antikoagulacija, kortikosteroidi i plazmafereza/IVIG) uz ciljane dodatke (kontrola infekcije, eculizumab i imunosupresivi) kao preferirani tretman. Prepoznavanje CAPS-a ključno je za liječnike na odjelu, jer je brzo i agresivno liječenje ključno za poboljšanje visoke smrtnosti povezane s ovim sindromom.