Početna procjena produljene groznice

1. Uvod

Groznica je jedan od najčešćih simptoma u pedijatriji i procjenjuje se da čini otprilike jednu trećinu svih pedijatrijskih posjeta u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Kod djece se povišena tjelesna temperatura definira na sljedeći način: rektalna temperatura iznad 37,9 °C, aksilarna temperatura iznad 37 °C, oralna temperatura iznad 37,5 °C, te temperatura uhu iznad 37,9 °C za djecu mlađu od 11 godina i iznad 37,5 °C za djecu stariju od 11 godina. U okviru pedijatrijske prakse, groznica se može klasificirati u nekoliko tipova.

Kada groznica traje do sedam dana, smatra se kratkotrajnom febrilnom stanjem. U ovu skupinu spadaju djeca koja, uz povišenu tjelesnu temperaturu, mogu imati i druge simptome ili znakove koji upućuju na izvor infekcije – to se naziva groznica s lokaliziranim simptomima. S druge strane, ako dijete ima groznicu koja traje do sedam dana bez izraženih dodatnih simptoma, to se klasificira kao kratkotrajno febrilno stanje nejasne etiologije, poznato i kao groznica bez lokalizirajućih znakova (FWLS), groznica bez izvora (FWS) ili groznica bez fokusa (FWF). U većini tih slučajeva uzrok je „samonagraničavajuća infekcija“ koja ne zahtijeva specifičnu terapiju, osim ako se potvrdi bakterijska infekcija, kada je potrebna antimikrobna terapija.

Poseban oprez potreban je kod novorođenčadi i dojenčadi mlađe od tri mjeseca, jer su oni u znatno većem riziku od ozbiljnih bakterijskih infekcija, poput sepse, meningitisa, bakterijemije, infekcija mokraćnog sustava ili osteomijelitisa. Zbog složenosti kliničke procjene, groznica u ovoj dobnoj skupini često zahtijeva hospitalizaciju radi opsežne dijagnostike, praćenja i liječenja.

Djeca s groznicom koja traje osam ili više dana, a kod kojih anamneza, klinički pregled i osnovni laboratorijski nalazi ne otkrivaju uzrok, smatraju se da imaju groznicu nepoznatog podrijetla ili neobjašnjeno febrilno stanje. Ova klasifikacija prilagođena je pedijatrijskoj praksi jer je izvorna definicija ovog stanja, uspostavljena 1961. godine, bila prvenstveno namijenjena odraslima. Prema toj definiciji — temeljeno na prospektivnoj studiji koju su proveli Petersdorf i Beeson na Sveučilištu Yale — groznica nepoznatog podrijetla definirana je kao tjelesna temperatura iznad 38,3 °C koja traje dulje od tri tjedna bez utvrđenog uzroka nakon tjedan dana intenzivnih bolničkih pretraga. S vremenom su predložene različite prilagodbe ove definicije, uključujući razlike u trajanju groznice ovisno o ambulantnom (gdje groznica mora trajati najmanje tri tjedna) ili bolničkom liječenju (gdje se to razdoblje skraćuje na sedam dana), ili uvođenje standardiziranog dvotjednog trajanja bez obzira na način praćenja pacijenta.

2. Etiologija

Određeni upalni medijatori, poput interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6) i faktora nekroze tumora alfa (TNF-α), igraju ključnu ulogu u podizanju termostatske postavke u prednjem hipotalamusu. Ovi takozvani endogeni pirogeni nastaju kao rezultat upalnog procesa, koji može biti izazvan infekcijama, sistemskim neinfektivnim upalnim bolestima ili malignim tumorima. Djelovanje IL-1 i IL-6 uključuje aktivaciju metaboličkih puteva, uključujući ciklooksigenazu-2 (Cox-2) i STAT-3, što dovodi do sinteze prostaglandina E2 (PGE2). PGE2 potom podiže hipotalamičke postavke termostata, što rezultira pojavom groznice.

Uzroci groznice nepoznatog podrijetla (FUO) mogu se svrstati u četiri glavne kategorije: infekcije, neinfektivne upalne bolesti, neoplazme i ostali uzroci. Unatoč temeljitim ispitivanjima, kod određenog postotka pacijenata uzrok ostaje nepoznat. Tijekom godina glavne kategorije FUO ostale su iste, iako se njihov udio promijenio. Rane američke studije o pedijatrijskim pacijentima s FUO pokazale su da je uzrok pronađen u oko 80% slučajeva: infekcije su činile 40%, upalne bolesti neinfektivne etiologije 15%, a onkološki uzroci 10%. U posljednjem desetljeću, napredak dijagnostičkih metoda smanjio je udio nedijagnosticiranih slučajeva, pa se uzrok danas utvrđuje u približno 85% slučajeva. Najveća dosad provedena sustavna analiza u pedijatrijskoj populaciji pokazala je da infekcije čine 51% slučajeva, pri čemu bakterijski uzroci čine 56–71%, a virusni 3–15% (s time da su virusne infekcije češće u razvijenim zemljama). Druga po učestalosti kategorija (23%) bila je neodređena etiologija, koja je češća u razvijenim nego u zemljama u razvoju (31% prema 18%). Ostali utvrđeni uzroci uključuju razne bolesti (11%), autoimune ili autoinflamatorne poremećaje (9%) i maligne bolesti (6%).

Raspodjela uzroka groznice nepoznatog podrijetla (FUO) razlikuje se između zemalja u razvoju i razvijenih zemalja. Ipak, čak i u novijim studijama iz razvijenih zemalja, infekcije ostaju najčešći uzrok, u rasponu od 37,2% do 50,9%, a slijede ih upalne bolesti (4,9% do 27,5%) i neoplastične bolesti (4,5% do 17%). U zemljama u razvoju bruceloza je vodeći uzrok FUO, a zatim tifus, rikecioze i tuberkuloza, dok su u razvijenim zemljama češće bakterijske infekcije poput osteomijelitisa, bartoneloze i virusnih infekcija – osobito Epstein-Barrov virus (EBV). Uz to, uzroci FUO razlikuju se i prema dobnim skupinama. Infekcije su najčešći uzrok u prvoj godini života, a njihov se udio smanjuje s dobi djeteta, iako i dalje ostaju vodeći uzrok u cjelini. Nedavna kineska studija pokazala je da se udio infekcija smanjio s 73% kod dojenčadi na 44% kod starije djece, pri čemu su bakterijske infekcije bile dominantne u djece mlađe od godinu dana, a virusne u dobi od jedne do šest godina. Onkološke i autoimune bolesti postaju češće u kasnijem djetinjstvu. Također, što groznica dulje traje, manja je vjerojatnost da je infektivnog podrijetla – osobito ako traje dulje od četiri tjedna.

Studija koju su 1998. godine proveli Jacobs i suradnici identificirala je EBV infekciju kao najčešći infektivni uzrok groznice nepoznatog podrijetla (FUO), a zatim osteomijelitis, Bartonella infekciju i infekcije mokraćnog sustava. Infektivne bolesti koje se manifestiraju produljenom groznicom mogu se podijeliti na sistemske i lokalizirane infekcije. Sistemsku infekciju najčešće uzrokuju virusi iz skupine herpesvirusa, uključujući Epstein-Barrov virus (EBV) i citomegalovirus (CMV). Druge sistemske virusne infekcije uključuju HIV i virusne hepatitise. Među bakterijskim uzročnicima, tuberkuloza, salmoneloza, rikecioze, bruceloza, tularemija i spirohetne infekcije (npr. lajmska bolest i leptospiroza) mogu se očitovati produljenom groznicom. Međutim, neprepoznate ili nedovoljno liječene lokalizirane infekcije — poput upale srednjeg uha, infekcija donjih dišnih puteva, infekcija mokraćnog sustava, osteomijelitisa ili skrivenih apscesa (npr. u abdomenu) — također se mogu manifestirati kao FUO.

Među upalnim reumatskim bolestima, najčešće febrilno stanje je juvenilni idiopatski artritis (JIA), osobito njegov sistemski oblik (sJIA). Druge značajne autoimune bolesti uključuju sistemski eritematozni lupus s početkom u djetinjstvu (cSLE) i različite vrste vaskulitisa, osobito nodozni poliarteritis (PAN) i Kawasaki bolest.

Posebnu kategoriju febrilnih stanja čine periodični ili rekurentni sindromi groznice, koji se svrstavaju u autoinflamatorne bolesti. Ova stanja karakterizira pretjerana upala posredovana urođenim imunološkim sustavom, često uz genetsku predispoziciju. Za postavljanje dijagnoze potrebno je najmanje tri epizode neobjašnjene groznice koje se javljaju u razmacima većim od sedam dana tijekom razdoblja od šest mjeseci. Epizode groznice često su visoke (≥39 °C), a njihova učestalost može biti pravilna ili nepravilna. Između epizoda dijete je obično zdravo i normalno napreduje. Tijekom febrilnih epizoda laboratorijski nalazi pokazuju leukocitozu i povišene markere akutne faze upale, koji se normaliziraju nakon prestanka groznice. Ovi sindromi najčešće započinju u prvih 10 godina života, a u mnogim slučajevima prisutna je pozitivna obiteljska anamneza. Etničko porijeklo također može igrati ulogu u predispoziciji. Na temelju trajanja epizoda, sindromi periodične groznice mogu se klasificirati kako slijedi:

• Kratke epizode (24–48 sati): Familijarna mediteranska groznica (FMF)
• Srednje duge epizode (4–7 dana): Deficijencija mevalonat kinaze (MKD)
• Produljene epizode: Periodični sindrom povezan s TNF receptorom (TRAPS)

Najčešći sindrom periodične groznice je PFAPA sindrom (Periodična groznica, aftozni stomatitis, faringitis i adenitis). Obično započinje prije pete godine života, a epizode groznice traju tri do pet dana i javljaju se otprilike svakih 28 dana. Epizode mogu biti praćene aftoznim stomatitisom, tonzilofaringitisom i cervikalnim limfadenitisom.

Među malignim bolestima koje se mogu očitovati kao groznica nepoznatog podrijetla (FUO), najznačajniji su limfomi i akutne leukemije. Hodgkinov limfom obično ima sporiji početak u usporedbi s drugim pedijatrijskim malignitetima, a karakteriziraju ga limfadenopatija na vratu i u medijastinumu, umor, gubitak težine te subfebrilna ili visoka temperatura (>38 °C), koja se rijetko javlja s tresavicom i obično spontano nestaje unutar nekoliko sati. Akutne leukemije, koje su najčešći pedijatrijski maligniteti, često se manifestiraju febrilnim epizodama, koje su najčešće posljedica infekcija. Ostali maligniteti koji se mogu prezentirati kao FUO uključuju neuroblastom, primitivne neuroektodermalne tumore, Ewingov sarkom i tumore središnjeg živčanog sustava.

3. KLINIČKI PRISTUP DJETETU S GROZNICOM NEPOZNATOG PODRIJETLA

Procjena groznice nepoznatog podrijetla (FUO) trebala bi biti sustavna i vođena temeljitom anamnezom i kliničkim pregledom (Tablice 1 i 2). Detaljna anamneza, uz objektivan fizikalni pregled i tumačenje početnih laboratorijskih nalaza, predstavljaju glavni fokus evaluacije.

Tablica 1. Posebnosti anamneze kod djece s groznicom nepoznatog uzroka

Tablica 2. Karakteristike fizikalnog pregleda kod djece s groznicom nepoznatog uzroka

3.1. CILJANA ANAMNEZA

Prvi korak u uzimanju ispravne anamneze je definiranje groznice u smislu njezina trajanja, vršne temperature i obrasca. Ključno je potvrditi prisutnost groznice, budući da se roditeljska percepcija često razlikuje od medicinske definicije. Roditelji mogu prijaviti taktilnu ili subjektivnu groznicu bez stvarnog mjerenja temperature. Stoga je važno utvrditi što roditelji smatraju groznicom i podudara li se to s medicinskom definicijom od ≥38,0 °C. Treba ih upitati je li temperatura mjerena termometrom te koji čimbenici utječu na njezino sniženje (npr. paracetamol je često neučinkovit u smanjenju groznice povezane s Kawasaki bolešću).

Detaljan opis obrazaca groznice može pomoći u sužavanju diferencijalne dijagnoze:

• Intermitentna groznica: Prisutna kod stanja poput tuberkuloze i sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA)
• Ponavljajuća groznica: Karakteristična za sindrome periodične groznice i spirohetne infekcije
• Remitentna groznica: Povezana sa stanjima poput endokarditisa
• Kontinuirana groznica: Ukazuje na piogene apscese

FUO treba razlikovati od pseudogroznice nepoznatog podrijetla, što se odnosi na uzastopne epizode benignih, samolimitirajućih infekcija koje roditelji doživljavaju kao jednu dugotrajnu febrilnu bolest. Ova razlika je ključna kako bi se izbjegle nepotrebne i skupe dijagnostičke obrade. Pseudogroznica nepoznatog podrijetla često započinje jasno definiranom virusnom infekcijom koja se povlači, ali nakon koje slijede dodatne febrilne virusne bolesti koje mogu biti slabije izražene. Pažljivo uzeta anamneza s naglaskom na prepoznavanje afebrilnih intervala između epizoda groznice od presudne je važnosti, iako razlikovanje od prave FUO može biti izazovno.

Anamneza bi također trebala uključivati podatke o etničkoj pripadnosti i geografskom podrijetlu. Potrebno je uzeti podatke o putovanjima, ne samo onima nedavnim nego i onima iz prošlosti, jer neke infekcije mogu imati produžene inkubacijske periode. Također, treba ispitati izloženost domaćim ili divljim životinjama te ubodima insekata, budući da su zoonoze sve češće prijavljene čak i u razvijenim zemljama.

Daljnje uzimanje anamneze treba obuhvatiti procjenu mogućih čimbenika izloženosti, uključujući:

• Kontakt s bolesnim osobama ili boravak u visokorizičnim okruženjima (npr. nedavno putovanje u inozemstvo, posjeti zatvorima ili beskućništvo)
• Prehrambene navike (npr. konzumacija nepasteriziranih mliječnih proizvoda, bunarske vode ili nedovoljno pečenog mesa)
• Moguće parazitske infekcije, poput toksokaroze, koje mogu biti povezane s izloženošću kontaminiranom tlu ili kućnim ljubimcima
• Rizični čimbenici u adolescenata, uključujući seksualnu aktivnost, piercinge, tetovaže i upotrebu droga
• Povijest cijepljenja, uključujući najnovija cijepljenja

Također je važno utvrditi ima li dijete postojeće komorbiditete, ponavljajuće infekcije (što može upućivati na imunodeficijenciju), ugrađene medicinske uređaje (npr. centralni venski kateteri, perkutana endoskopska gastrostoma) ili nedavne kirurške zahvate.

Na kraju, treba istražiti prisutnost sistemskih simptoma, uključujući anoreksiju, gubitak tjelesne težine, svrbež, bolove u zglobovima, bolove u trbuhu i promjene u stolici (npr. proljev ili melenu), jer ti simptomi mogu pružiti tragove o osnovnom uzroku groznice.

3.2. FIZIKALNI PREGLED

Temeljit fizikalni pregled, uključujući procjenu vitalnih znakova i tjelesne težine, od ključne je važnosti. Određeni klinički znakovi mogu biti vrlo sugestivni za specifične bolesti, zbog čega su ponovljeni fizikalni pregledi izuzetno važni. U nekim slučajevima korisno je bolničko promatranje u kontroliranom okruženju, budući da do 25% značajnih fizikalnih nalaza može izostati tijekom inicijalne procjene.

S druge strane, potpuno normalan fizikalni pregled u trenutku inicijalne procjene kod djeteta s neobjašnjenom groznicom snažno upućuje na benigni uzrok.

3.3. DIJAGNOSTIČKA OBRADA

Iako djeca s groznicom nepoznatog podrijetla (FUO) često prolaze kroz opsežne dijagnostičke obrade, istraživanja su pokazala da je najvažniji korak za postavljanje točne dijagnoze temeljito uzimanje anamneze i pažljiv fizikalni pregled. Prema nekim studijama, propusti u anamnezi i pregledu doveli su do pogrešaka u konačnoj dijagnozi u 10% do 15% slučajeva.

Iako se kod procjene djeteta s nejasnim febrilnim stanjem često razmatraju rijetke i neobične bolesti, istraživanja pokazuju da su mnogo češće uobičajene bolesti koje se prezentiraju atipično. Zbog toga su složeni i skupi dijagnostički testovi općenito rjeđe potrebni kod djece nego kod odraslih. Kako bi se osigurala racionalna i učinkovita obrada, dijagnostičko testiranje treba provoditi postupno i sustavno.

Odluka o ambulantnom ili bolničkom liječenju djeteta s neobjašnjenom febrilnom bolešću trebala bi se temeljiti na općem stanju djeteta, prisutnosti ili odsutnosti abnormalnih fizikalnih nalaza te anamnezi komorbiditeta ili rizičnih čimbenika.

• Djeca bez znakova opasnosti i s normalnim fizikalnim nalazom (tj. stabilnim vitalnim parametrima) mogu se obraditi ambulantno, uključujući laboratorijske pretrage prve linije i osnovnu radiološku dijagnostiku.
• Djeca s abnormalnim kliničkim nalazima ili zabrinjavajućim podacima iz anamneze trebaju biti hospitalizirana radi daljnje evaluacije.

3.3.1. Početne dijagnostičke pretrage

Početna obrada djece s FUO-om trebala bi uključivati sljedeće laboratorijske pretrage:

• Kompletna krvna slika (KKS) s razmazom periferne krvi
• Brzina sedimentacije eritrocita (SE)
• C-reaktivni protein (CRP)
• Testovi funkcije jetre (hepatogram), uključujući laktat dehidrogenazu (LDH)
• Elektroliti
• Elektroforeza proteina u serumu
• Hemokulture
• Analiza urina i urinokultura

Dodatne pretrage mogu biti potrebne ovisno o kliničkoj sumnji, a mogu uključivati:

• Prokalcitonin (PCT)
• Urat i kreatin kinazu
• Razinu feritina
• Razinu imunoglobulina (IgA, IgM, IgG)
• Test stolice na okultno krvarenje
• Citološku, bakteriološku i parazitološku analizu stolice
• Bris grla za kulturu
• Tuberkulinski kožni test (TST) ili test oslobađanja interferon-gama (npr. Quantiferon test)

Na temelju anamneze i kliničkog nalaza može biti opravdana analiza sinovijalne tekućine ili lumbalna punkcija. Neki stručnjaci preporučuju uključivanje seroloških testova na CMV, EBV, Bartonellu i HIV u početnu dijagnostičku obradu.

Početna radiološka obrada trebala bi uključivati:

• Rentgensku snimku prsnog koša, čak i u odsutnosti respiratornih simptoma
• Ultrazvuk abdomena
• Ultrazvuk srca (ehokardiografija)
• Elektrokardiogram (EKG)

Djeca sa simptomima lokomotornog sustava trebala bi najprije napraviti rendgen kostiju, a zatim, ako je indicirano, ultrazvuk lokomotornog sustava.

Laboratorijski nalazi i njihova klinička važnost

1. Abnormalnosti u kompletnoj krvnoj slici (KKS)

Uobičajene abnormalnosti u KKS-u i njihovi mogući uzroci uključuju:

• Anemija: Reumatske bolesti (npr. JIA, cSLE, Kawasaki bolest), infekcije (npr. malarija, tuberkuloza, endokarditis), upalna bolest crijeva, maligniteti
• Citopenija više staničnih linija / prisutnost nezrelih oblika stanica: Leishmanijaza, leukemija, hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), cSLE
• Atipični limfociti: EBV, CMV, Kikuchi-Fujimotova bolest, limfoproliferativni poremećaji
• Limfocitoza: Bolest mačjeg ogreba, infekcija EBV-om, toksoplazmoza
• Eozinofilija: Parazitske ili gljivične infekcije, alergije, neoplazme, imunodeficijencije, groznica izazvana lijekovima
• Trombocitoza: Juvenilni idiopatski artritis (JIA), Kawasaki bolest
• Trombocitopenija: Virusne infekcije, leptospiroza, tularemija, malarija, autoimune bolesti (npr. cSLE)

2. Upalni biljezi (leukociti, SE, CRP, PCT)

Upalni biljezi su ključni alati u procjeni FUO-a, iako im nedostaje specifičnost za pojedine bolesti:

• Povišene vrijednosti leukocita, brzine sedimentacije eritrocita (SE), C-reaktivnog proteina (CRP) ili prokalcitonina (PCT) ukazuju na upalne ili infektivne procese.
• Trendovi CRP-a kroz vrijeme korisniji su od jedne izolirane vrijednosti za postavljanje dijagnoze, praćenje odgovora na liječenje i usmjeravanje terapije.
• Na SE utječe više čimbenika; može biti lažno povišena kod anemije, hipergamaglobulinemije i hiperfibrinogenemije, ili lažno snižena kod intravaskularne koagulopatije i HLH-a.
• CRP i PCT osjetljiviji su od SE za otkrivanje rane upale, ali je PCT najkorisniji kod teških bakterijskih infekcija i manje pouzdan u kasnijim fazama febrilnosti.
• Serumski feritin može poslužiti kao koristan biomarker za razlikovanje infektivnih i neinfektivnih uzroka FUO-a. Vrijednosti feritina ≥5 puta iznad gornje granice normale predložene su kao probirni test za neinfektivne upalne uzroke poput sistemskog JIA (sJIA).

3.3.2. Dijagnostičke pretrage druge razine

Ako anamneza i/ili klinički pregled daju određene smjernice ili otkriju znakove upozorenja, treba provesti pretrage druge razine, odabrane na temelju sumnje na određenu dijagnozu. Hospitalizacija nije uvijek nužna za ove pretrage. Međutim, prijem u bolnicu treba razmotriti u slučajevima:

• Općeg pogoršanja stanja ili kliničke nestabilnosti
• Brzog napredovanja simptoma
• Kliničke sumnje na Münchhausenov sindrom preko posrednika
• Potrebe za pomnim nadzorom
• Potrebe za složenijim dijagnostičkim postupcima ili zahvatima

Tijekom ove druge faze, ako je moguće, preporučuje se konzultacija s pedijatrijskim infektolozima, reumatolozima i/ili hematoonkolozima, ovisno o sumnji na određeno stanje.

Mikrobiološka obrada

Mikrobiološka obrada, vođena kliničkom sumnjom, uključuje specifičnu serologiju za virusne i bakterijske uzročnike te detekciju patogena pomoću PCR-a. Osim seroloških testova prve linije za CMV, EBV, Bartonellu i HIV, mogu se uključiti i dodatni testovi za:

• Virusni hepatitis
• Toksoplazmozu
• Boreliju
• Sifilis
• Tulareniju
• Toksokarozu
• Brucelozu

Neki autori uključuju Quantiferon test među početne pretrage. Testiranje na malariju treba provesti kod svakog febrilnog djeteta koje dolazi iz endemskih područja.

Imunološke i autoimune pretrage

Ako se sumnja na bolesti posredovane imunosnim sustavom, potrebno je učiniti imunološke pretrage koje uključuju:

• ANA (antinuklearna antitijela)
• ENA (profil ekstraktabilnih nuklearnih antigena)
• Anti-dsDNA antitijela
• ANCA (antitijela protiv citoplazme neutrofila)
• Reumatoidni faktor (RF)
• Komplementne komponente (C3, C4, CH50)
• Imunofenotipizaciju limfocita periferne krvi

Kod sumnje na reumatsku groznicu, potrebno je isključiti prethodnu streptokoknu infekciju provjerom titra antistreptolizina u najmanje dvije analize.

Kod sumnje na upalnu bolest crijeva (IBD), testiranje treba uključivati ANCA i fekalni kalprotektin.

Onkološke i metaboličke pretrage

Kod sumnje na neuroblastom (npr. sistemsku hipertenziju, bolove u kralježnici ili prsima, opsoklonus-mioklonus sindrom), treba napraviti analizu vanilmandelične kiseline (VMA) u urinu.

Kod sumnje na feokromocitom treba izmjeriti razinu metanefrina u urinu.

Invazivne dijagnostičke metode

Ako se pretragama prve linije ne može postaviti dijagnoza ili nalazi upućuju na ozbiljno stanje, treba razmotriti primjenu invazivnih metoda:

• Biopsija limfnog čvora → kod perzistentne limfadenopatije
• Biopsija jetre → ako su prisutne ultrazvučne abnormalnosti ili poremećeni testovi funkcije jetre
• Aspiracija/biopsija koštane srži → u slučajevima:
  • Abnormalnosti u razmazu periferne krvi
  • Lošeg općeg stanja ili progresivnog kliničkog pogoršanja
  • Groznice udružene s limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom, gubitkom na težini ili noćnim znojenjem (radi isključenja limfoproliferativnih poremećaja, HLH-a ili visceralne lišmanijaze)

Radiološke pretrage druge razine

Napredne radiološke pretrage, vođene kliničkom sumnjom, mogu uključivati:

• Kompjuteriziranu tomografiju (CT)
• Magnetsku rezonanciju (MRI)
• Scintigrafiju
• Endoskopiju
• Biopsije tkiva

Ključna razmatranja kod radioloških pretraga:

• CT glave je zlatni standard kod sumnje na sinusitis ili mastoiditis, budući da je okultni sinusitis čest uzrok FUO-a u djece.
• Kod sumnje na intraabdominalni apsces, CT s kontrastom može biti osjetljiviji od ultrazvuka.
• Ako se sumnja na zahvaćenost lokomotornog sustava, a nalaz rendgena i ultrazvuka je nejasan, treba napraviti MRI zahvaćenog područja.

MRI cijelog tijela:

Nekoliko studija sugerira da MRI cijelog tijela može biti koristan probirni alat kod djece s neobjašnjivom vrućicom, osobito kada konvencionalne radiološke metode ne uspijevaju postaviti dijagnozu. Međutim, budući da MRI cijelog tijela nije specifičan, pozitivne nalaze potrebno je dodatno potvrditi (npr. biopsijom, ciljanom MRI pretragom ili aspiracijom koštane srži).

Scintigrafija i PET/CT:

Scintigrafija se osobito preporučuje kod sumnje na malignitet, osobito ako početne pretrage ne daju jasne rezultate. Među postupcima nuklearne medicine, pozitron emisijska tomografija s fluorodeoksiglukozom (18F-FDG PET/CT) smatra se metodom prvog izbora jer kombinira anatomsko i funkcionalno snimanje.

Međutim, ograničenja 18F-FDG PET/CT uključuju:

• Lažno pozitivne i lažno negativne nalaze
• Izloženost zračenju, što zahtijeva pažljivu procjenu rizika i koristi
• Standardiziranu primjenu samo kod stanja sa značajnom imunološkom aktivacijom, poput HLH-a

Genetske i molekularne pretrage

Genetsko testiranje ima ključnu ulogu u dijagnostici monogenskih autoupalnih bolesti. Sekvenciranje nove generacije (NGS) omogućuje analizu:

• Pojedinačnog gena, ako je klinički fenotip jasno definiran
• Genskih panela koji obuhvaćaju više kandidatskih gena
• Egzoma ili cijelog genoma, ako je potrebna šira analiza

Genetske varijante otkrivene sekvenciranjem klasificiraju se kao:

• Patogene (uzrokuju bolest)
• Vjerojatno patogene
• Varijante nepoznatog kliničkog značenja
• Vjerojatno benigne
• Benigne

Samo patogene i vjerojatno patogene varijante imaju izravnu dijagnostičku i terapijsku važnost.

Nastajući biomarkeri

Zbog dijagnostičkih poteškoća u razlikovanju sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA) od infekcija, postoji potreba za novim biomarkerima.

Jedan od obećavajućih kandidata je kalprotektin u serumu/plazmi, koji pokazuje potencijal kao dijagnostički marker i pokazatelj aktivnosti bolesti kod sJIA. Istraživanja sugeriraju da:

• Razina kalprotektina može pomoći u dijagnostici sJIA kod febrilne djece.
• Može doprinijeti procjeni aktivnosti bolesti, predvidjeti strukturnu progresiju i pratiti odgovor na liječenje.

Literatura:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.