A visszatérő lázak értékelése (PFAPA/SURF és mások)

1. Bevezetés

A láz az egyik leggyakoribb tünet a gyermekgyógyászatban, és becslések szerint az összes gyermekorvosi látogatás körülbelül egyharmadát teszi ki az alapellátásban. Gyermekeknél az emelkedett testhőmérsékletet a következőképpen határozzák meg: 37,9 °C feletti rektális hőmérséklet, 37 °C feletti hónaljhőmérséklet, 37,5 °C feletti szájhőmérséklet és 37,9 °C feletti fülhőmérséklet 11 év alatti gyermekeknél és 37,5 °C feletti hőmérséklet 11 évesnél idősebb gyermekeknél. A gyermekgyógyászati gyakorlatban a láz több típusba sorolható.

A lázas állapotok külön kategóriájába tartoznak az autoinflammatorikus betegségek közé sorolt periodikus vagy visszatérő láz szindrómák. Ezeket a rendellenességeket a veleszületett immunrendszer által közvetített túlzott gyulladás jellemzi, gyakran genetikai hajlam mellett. A diagnosztikus kritériumoknak való megfeleléshez legalább három megmagyarázhatatlan lázas epizódnak kell bekövetkeznie hét napnál hosszabb időközönként egy hat hónapos időszakon belül. A lázas epizódok gyakran magasak (≥39°C), és az időközök lehetnek rendszeres vagy rendszertelenek. Az epizódok között a gyermek általában jól van, és normális növekedést mutat. A lázas epizódok alatt a laboratóriumi leletek leukocitózist és emelkedett akut fázisú gyulladásos markereket mutatnak, amelyek a láz csökkenésével normalizálódnak. Ezek a szindrómák jellemzően az élet első 10 évében kezdődnek, sok esetben pozitív családi anamnézissel. Az etnikai háttér szintén szerepet játszhat a hajlamban.

2. Patogenezis

Az autoinflammatorikus betegségek olyan klinikai rendellenességek, amelyeket visszatérő vagy tartós gyulladás (fokozott akut fázisreakciók) és az adaptív immunitás (autoreaktív T-limfociták vagy autoantitestek) hiányos elsődleges patogén szerepe jellemez, ami a veleszületett immunitás szabályozásának hiányából vagy diszregulációjából ered. Ezek a betegségek a szisztémás gyulladás visszatérő epizódjaival jelentkeznek, amelyek az intenzív, nem specifikus gyulladásos aktivációnak köszönhetőek, ismert vagy elégséges ok nélkül. Patogenetikai szempontból a veleszületett immunrendszer nem specifikusan vagy nem megfelelően aktiválódik. A betegség fellángolása trauma, immunizáció, fertőzés, stressz stb. következtében vagy nyilvánvaló kiváltó okok nélkül is bekövetkezhet.

Az autoinflammatorikus betegségek monogén (azaz egy jól meghatározott gén mutációjából eredő) és poligénes betegségekre oszthatók. Az utóbbi csoportba tartoznak azok az állapotok, amelyek az autoinflammatorikus betegségek klinikai és biológiai jellemzőivel rendelkeznek, és nincs ismert okozó gén vagy gének (pl. PFAPA-szindróma, Schnitzler-szindróma, szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz), valamint néhány multifaktoriális betegség, amelyek poligénes, azaz több genetikai és környezeti tényező komplex kölcsönhatása határozza meg őket, és nem mutatják a mendeli öröklődési mintázat jellemzőit (pl. köszvény, Behçet-kór).

Az ismert monogénes autoinflammatorikus betegségek többsége valójában inflammaszomopátia, mivel az inflammaszóma komponens génjeinek mutációjából ered. Az inflammaszomopátiák az inflammaszómák összetevőivel kapcsolatos gének mutációi miatt alakulnak ki, ezek olyan intracelluláris multifehérje-komplexek, amelyek a granulociták és makrofágok citoplazmájában alakulnak ki válaszként az úgynevezett veszélyjelekre. A veszélyjelek valójában különböző extracelluláris molekulák, amelyek mikroorganizmusokból vagy sérült sejtekből származnak. A megfelelő receptorokhoz kapcsolódva két lépésből álló gyulladásos kaszkádot indítanak el: az első lépés, az „1. jel”, amelyet a nukleáris kappa B faktor (NF-kB) közvetít, a második lépés, a „2. jel”, amely az inflammaszóma kialakulásához vezet. Az „1. jel” az inflammaszóma komponenseinek, a pro-interleukin 18-nak és a pro-interleukin 1 béta (pro-IL-1β), az interleukin 1β (IL-1β) előfutárának átírását váltja ki. A „2. jel”, mint említettük, inflammaszóma kialakulását eredményezi, ami a kaszpáz-1 aktiválódásához vezet, amely a pro-IL-1β-t IL-1β-vé, a pro-IL-18-at pedig IL-18-vá alakítja át. Az 1β és 18 interleukinok aktív formái elhagyják a sejtet és gyulladást idéznek elő (1. ábra).

ábra Az inflammaszomopátiák patogenezise. 1. lépés – a veszélyes jelek kötődése a megfelelő receptorokhoz. lépés – az inflammaszóma komponenseinek, a pro-interleukin 18 és a pro-interleukin 1 béta transzkripciója. lépés – az inflammaszóma kialakulása. lépés – kaszpáz-1 aktiváció és a pro-IL-1β átalakulása IL-1β-vé és a pro-IL-18 IL-18-cá.

Legenda: Cox-2 – ciklooxigenáz-2; DAMP – károsodással összefüggő molekuláris minta; IL- interleukin; IL-1Ra – interleukin-1 receptor antagonista; NK – természetes ölő; NOD – nukleotidkötő oligomerizációs domén-szerű receptorok; NF-κB – nukleáris faktor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell; PAMP – pathogen-associated molecular pattern; Phl – phospholipase; PGE2 – prostaglandin E2; PRR – pattern recognition receptor; PSTPIP1 – proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1; TNF – tumor nekrózis faktor.

A különböző inflammaszómák különböző génjei mutálódnak a különböző inflammaszomapátiákban: NRLP3 (kriopirin-asszociált periodikus láz szindrómák), NRLC4 (makrofág aktivációs szindróma, enterokolitisz és öngyulladás szindróma), NLRP12 (FCAS2, azaz familiáris hideg gyulladásos szindróma 2). Az említett mutációk proinflammatorikus citokinek, elsősorban IL-1, de IL6, IL-18 és TNF-α (tumor nekrózis faktor α) túltermeléséhez vezetnek. A familiáris mediterrán láz a pirin génmutáció következménye. A mevalonát-kináz-defficiencia (korábbi nevén hyper-IgD-szindróma) szintén a pirin túlstimulációjából és az IL-1 túltermeléséből ered. A TNFRSF1A gén mutációi szintén az inflammaszóma túlműködéséhez vezetnek. Az inflammaszomopátiák leggyakoribb klinikai leletei a láz (többnyire időszakos), kiütés, szerozitisz, hepatosplenomegália és lymphadenopathia. A kezelés alapját e betegségek többségében az IL-1-gátlók jelentik.

3. Klinikai megnyilvánulások

E betegségcsoport tagjai a monogén periodikus láz szindrómák (pl. familiáris mediterrán láz, mevalonát-kináz hiány, TNF-receptor-asszociált periodikus láz, ciropirin-asszociált periodikus láz szindrómák), amelyek valójában az autoinflammatorikus betegségek első leírt példái voltak.

Az epizódok időtartama alapján az időszakos láz szindrómák a következőképpen osztályozhatók:

• Rövid epizódok (24-48 óra): Familiáris mediterrán láz (FMF)
• Közepes hosszúságú epizódok (4-7 nap): Mevalonát-kinázhiány (MKD)
• Elhúzódó epizódok: TNF-receptor-asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

2017 márciusában a Genovában tartott konszenzuskonferencián egy klinikusokból és genetikusokból álló szakértői csoport új osztályozási és klinikai kritériumokat állapított meg az örökletes periodikus láz szindrómák és a PFAPA-szindróma számára. Az Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization) kritériumok néven ismert új kritériumokat a klinikai és epidemiológiai kutatások során használják, és az 1. és 2. táblázat mutatja be. A kritériumok szerint minden egyes betegséghez igazolt génmutációra van szükség. Ha egy génmutáció patogén vagy patogenitása nagy valószínűséggel fennáll, a diagnózishoz kevesebb klinikai paraméternek kell teljesülnie; ennek ellenkezője a helyzet, ha a mutáció nem bizonyítottan patogén vagy valószínűtlenül patogén. A fent említett szakértői csoport olyan klinikai kritériumokat is felállított, amelyek nem génvizsgálaton alapulnak, és a mindennapi klinikai gyakorlatban is alkalmazhatók. Mivel a kriopirin-asszociált periodikus szindrómák (CAPS) széles klinikai spektrumban jelentkeznek az enyhétől a súlyos állapotokig (súlyossági sorrendben: familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (FCAS), Muckle-Wells-szindróma, neonatalis kezdetű multiszisztémás gyulladásos betegség/krónikus infantilis neurológiai cutan articularis szindróma (NOMID/CINCA)), ezeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat Az örökletes visszatérő lázak Eurofever/PRINTO osztályozási kritériumai

Legenda: FMF: familiáris mediterrán láz; MKD: mevalonát-kináz hiány; TRAPS: tumor nekrózis faktor receptorral asszociált periodikus szindróma; CAPS: kriopirin asszociált periodikus szindrómák.

2. táblázat Eurofever/PRINTO klinikai osztályozási kritériumok az örökletes visszatérő láz és a PFAPA esetében

Legenda: FMF: familiáris mediterrán láz; MKD: mevalonát-kináz hiány; TRAPS: tumor nekrózis faktor receptorral asszociált periodikus szindróma; CAPS: kriopirin asszociált periodikus szindrómák; PFAPA: periodikus láz, aftás sztomatitis, pharyngitis és nyaki adenitis.

táblázat A kriopirinhez társuló periodikus szindrómákon belüli rendellenességek összehasonlító áttekintése

Legenda: FCAS: familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma; WS: Muckle-Wells-szindróma; NOMID/CINCA: neonatalis kezdetű multiszisztémás gyulladásos betegség / krónikus csecsemőkori neurológiai cutan articularis szindróma

Bár nem monogén betegség, mint a többi említett állapot, a PFAPA-szindróma (periodikus láz, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervicalis adenitis) hagyományosan a periodikus láz szindrómák családjába tartozik, és valójában ez a leggyakoribb típusa a periodikus láz szindrómáknak. Általában ötéves kor előtt kezdődik, a lázas epizódok három-öt napig tartanak, és körülbelül 28 naponta jelentkeznek. Az epizódokat aftás szájgyulladás, tonsillopharyngitis és nyaki nyirokcsomó-gyulladás kísérheti.

A nem differenciált visszatérő láz szindróma (SURF) az autoinflammatorikus állapotok sokféle formáját foglalja magában, amelyeket epizodikus, önmegoldó szisztémás gyulladás jellemez, megerősített genetikai diagnózis hiányában. Egyre gyakrabban azonosítják a visszatérő lázzal küzdő egyéneknél, miután az elsődleges örökletes periodikus láz szindrómákat és a PFAPA-szindrómát kizárták. A legújabb eredmények azt mutatják, hogy a SURF több szervrendszert is érinthet, és hogy az érintett egyének jelentős része teljes vagy részleges választ mutat a kolchicinre – ez a hatás a PFAPA-szindróma esetében nem olyan gyakori.

4. Mikor gyanakodjunk autoinflammatorikus betegségre?

Mivel számos autoinflammatorikus állapot létezik, amelyek a tünetek és tünetek széles spektrumával jelentkeznek, amelyek átfedhetnek a különböző autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek tüneteivel, és mivel ezek ritka rendellenességek, sokkal fontosabb tudni, hogy mikor kell autoinflammatorikus betegségre gyanakodni, mint mindent részletesen tudni egyetlen entitásról. A gyanút akkor kell felvetni az időszakos és visszatérő lázzal küzdő betegeknél, ha a fertőző, autoimmun és rosszindulatú betegségeket kizárták. Egyes autoinflammatorikus betegségek immunhiányos elemeket tartalmaznak, amelyek visszatérő fertőzéseket okoznak. Azt is jó tudni, hogy egyes autoinflammatorikus betegségek láz nélkül jelentkeznek, így a láz hiánya nem kizáró kritérium.

A betegség kezdetének kora, az etnikai származás és a családi anamnézis értékes orvosi adatok. Bár e betegségek többsége csecsemőkorban kezdődik, egyesek felnőttkorban jelentkezhetnek először. E betegségek többsége nem kapcsolódik szigorúan földrajzi vagy etnikai szempontból; továbbá, mivel sokukat de novo vagy szomatikus mutációk okozzák, ilyen esetekben a családi anamnézis nem lesz figyelemre méltó. Szinte minden autoinflammatorikus betegséget kiválthat stressz vagy fertőzés; egyéb kiváltó tényezők lehetnek a hideg, kisebb traumák, terhesség, menstruáció, immunizáció és testmozgás.

A bőrgyulladást „vörös zászlónak” kell tekinteni, mivel szinte mindegyik rendellenesség a bőrt érinti. Mivel az elváltozások nem patognomikusak, bőrbiopsziára van szükség. A leggyakoribb bőrmegnyilvánulások közé tartoznak az antihisztaminokra refrakter, nem viszketéses, csalánkiütésszerű elváltozások, amelyek a szövettani vizsgálat során neutrofil infiltrátummal jelennek meg. Ezek megtalálhatók a CAPS és a Schnitzler-szindróma esetében. Pusztuláris dermatózisok a Behçet-kórban és a CRMO-ban fordulnak elő. Fájdalmas fekélyek és pyoderma gangrenosum a PAPA-szindróma és a nagyon korai gyulladásos bélbetegség részei. Granulomatosus elváltozások a Blau-szindrómában találhatók. Az interferonopátiákat vaszkulopátiák, panniculitis, lipoatrófia és fagyási elváltozások jellemzik, különösen a végtagokon. A plakkok gyakoriak az FMF és a TRAPS betegeknél.

Az olyan mozgásszervi megnyilvánulások, mint az állandó vagy átmeneti artritisz, szinovitisz, osteitisz és osteomyelitisz, különösen steril gennyes gyulladás esetén, autoinflammatorikus állapot gyanúját kell felvetniük. A CAPS súlyos formáiban és a DIRA-szindrómában csontdeformitások és ujjbegyesedés figyelhető meg. A lytikus és szklerotikus csontelváltozások a CRMO részét képezik. Az FMF és a PAPA-szindróma esetében gyakori a monoartritisz, az sJIA és a mevalonát-kinázhiány esetén pedig a poliartritisz. Intenzív myalgia jellemző az FMF-re és a TRAPS-ra.

A szem manifesztációi közé tartozik a kötőhártya-gyulladás, a periorbitális ödéma és az uveitisz, amelyek a CAPS és a TRAPS legtöbb esetében előfordulnak. A Behçet és a NOMID okozza a legsúlyosabb szembetegséget, amely vaksághoz vezethet.

A gyomor-bélrendszeri tünetek közé tartozik a hasi fájdalom, hasmenés, afták és nyálkahártya-fekélyek. A hashártyagyulladás gyakori az FMF és a TRAPS esetében. A hasmenés gyakori a mevalonát-kinázhiányban, a makrofágaktivációs szindrómában és a nagyon korán kezdődő gyulladásos bélbetegségben.

A neurológiai rendellenességek spektruma széles – vaszkulitisz (Behçet-kór), halláskárosodás (CAPS), pszichomotoros retardáció (NOMID, interferonopátiák). A legtöbb periodikus láz szindrómában gyakoriak a görcsök.

5. Kezdeti értékelés

A visszatérő lázak értékelésének első lépése a részletes kórtörténet felvétele, amelynek tartalmaznia kell:

• A láz mintázata (időtartam, gyakoriság, periodicitás és kezelés nélküli megszűnés)
• Társuló tünetek (pl. torokgyulladás, aftafekély, adenopátia, kiütés, ízületi fájdalom, hasi fájdalom, fáradtság).
• Hasonló lázas epizódok, autoimmun vagy autoinflammatorikus betegségek a családban
• Válasz a lázcsillapítókra és a kortikoszteroidokkal való kezelésre
• Környezeti expozíciók, közelmúltbeli fertőzések és utazási kórtörténet
• Növekedés és fejlődés értékelése

Az alapos fizikális vizsgálat során meg kell vizsgálni a krónikus betegség jeleit, a nyirokcsomó- és nyirokcsomó-gyulladást, a hepatosplenomegáliát, a nyálkahártya elváltozásait és az ízületek érintettségét.

Azokban az esetekben, amikor a láz előre jelezhetően ciklikusan jelentkezik, erősen fontolóra kell venni a periodikus láz szindrómát.

5.1. Első vonalbeli vizsgálatok

A visszatérő láz első vonalbeli kivizsgálásának célja a fertőző, gyulladásos és hematológiai okok kizárása. Az ajánlott laboratóriumi vizsgálatok a következők:

• Teljes vérkép (CBC) differenciálvérsejtszámmal
• Erythrocyte sedimentation rate (ESR) és C-reaktív fehérje (CRP)
• Szérumferritin (szisztémás JIA és hemofágocitikus limfohisztiocitózis esetén emelkedett)
• Immunglobulinszintek (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Vértenyésztés lázas epizódok során
• Vizeletvizsgálat és vizelettenyésztés
• Máj- és vesefunkciós vizsgálatok
• Székletvizsgálat okkult vér és fertőző kórokozók kimutatására

A klinikai gyanútól függően további vizsgálatok, például tuberkulin bőrteszt (TST) vagy interferon-gamma felszabadulási próba (IGRA) a tuberkulózisra és vírus szerológiai vizsgálatok (EBV, CMV, adenovírus, enterovírus, parvovírus B19) indokoltak lehetnek.

A betegség epizódjai során gyakoriak az olyan laboratóriumi eltérések, mint a leukocitózis, a megnövekedett CRP, a felgyorsult ESR és a trombocitózis. Néhány betegnél azonban csak enyhe CRP-emelkedés, limfopénia és leukopénia fordul elő a súlyosbodások során. A gyulladásos markerek megmagyarázhatatlan emelkedése, még akkor is, ha egyéb tünetek nem állnak fenn, autoinflammatorikus betegség gyanúját kell felvetnie.

Az autoinflammatorikus betegség gyanúja esetén végzett vizsgálat során ki kell zárni a fertőzést, a rosszindulatú daganatos betegséget, az immunhiányt és a reumás betegséget. Rutin laboratóriumi panelt kell elrendelni, amely teljes vérképből, differenciálvérképről és perifériás kenetből, ESR-ből, CRP-ből, elektrolitokból, karbamidból, kreatininből, LFT-kből, vizeletvizsgálatból, húgysavból és LDH-ból áll. A kezdeti mikrobiológiai vizsgálat toroktamponból, vértenyésztésből, vizelettenyésztésből, EBV-szerológiából, CMV-szerológiából, HIV-tesztből és tuberkulózisvizsgálatból áll. A mellkasröntgen és a hasi ultrahang fontos a kezdeti kivizsgálás során. 

A betegeket a proteinuria és a mikroalbuminuria monitorozásával figyelemmel kell kísérni az amyloidózis kialakulása szempontjából.

5.2. Másodszintű vizsgálatok

Ha az első vonalbeli vizsgálat nem eredményes, és továbbra is fennáll az autoinflammatorikus betegség gyanúja, másodszintű vizsgálatokra lehet szükség:

• Újgenerációs szekvenálás (NGS) autoinflammatorikus génpanelekhez
• Szérum amiloid A (SAA) a krónikus gyulladás és az amiloidózis kockázatának mérésére
• Kiterjesztett autoimmunitási panel (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNS)
• Csontvelő aspiráció, ha leukémia vagy HLH gyanúja merül fel

Ha rendelkezésre áll, a SAA és az S100 fehérjéket is meg lehet vizsgálni. A lokalizált hidegpróbára, például a jégkocka-tesztre adott negatív válasz segít megkülönböztetni az FCAS-t a hideg csalánkiütéstől. A betegség mérsékelt (MWS) vagy súlyos (NOMID/CINCA) formáiban szenvedő betegeknél gyakran progresszív szenzorineurális halláscsökkenés jelentkezik. A diagnózis felállításakor minden CAPS-ben szenvedő egyénnél réslámpás vizsgálatot és retinaértékelést kell végezni. Bár a keringő immunglobulin D magas szintjét egykor a Hyper IgD szindróma egyik fő jellemzőjének tartották, ezeknek a szinteknek korlátozott a diagnosztikai érzékenysége és specificitása. Ezzel szemben a betegség fellángolása során a vizelet emelkedett mevalonát szintje – amelyet a csökkent MVK enzimaktivitás és a mevalonsav felhalmozódása okoz – sokkal specifikusabb az MKD-re, és segíthet a diagnózis megerősítésében.

Immunszerológiai vizsgálatokat (ANA, ANCA) is el kell végezni. A tünetektől és a differenciáldiagnózistól függően további vizsgálatok végezhetők: ízületi aspiráció (szeptikus artritisz kizárására), bőrbiopszia, audiometria (CAPS gyanúja esetén), egész test MRI (SAPHO, CRMO), szívultrahang (FMF, TRAPS), lumbálpunkció (CAPS) stb.

Képalkotó vizsgálatok, például echokardiográfia, MRI vagy PET-CT indokolt lehet kiválasztott esetekben, különösen, ha szisztémás gyulladás gyanúja merül fel.

A genetikai vizsgálatok döntő szerepet játszanak a monogén autoinflammatorikus betegségek diagnosztizálásában. Az újgenerációs szekvenálás (NGS) lehetővé teszi a következők elemzését:

– Génpanelek, amelyek több jelölt génre terjednek ki

– Teljes exom vagy teljes genom szekvenálás, ha szélesebb körű elemzésre van szükség.

A szekvenálással azonosított genetikai variánsokat a következők szerint osztályozzák:

– Patogén (betegséget okozó)

– Valószínűleg patogén

– Bizonytalan klinikai jelentőségű változatok

– Valószínűleg jóindulatú

– Jóindulatú

Csak a patogén és valószínűsíthetően patogén variánsoknak van közvetlen diagnosztikai és terápiás jelentősége. A fejlett szekvenálási technológiák, mint például az NGS, széles körben elterjedtek, fokozatosan felváltva a hagyományos Sanger-szekvenálási módszert, amely a géneket egyenként elemzi. Ennek eredményeképpen az NGS általában az előnyben részesített megközelítés. Speciális esetekben azonban – például ha a betegnek ismert családi állapota van, vagy jellegzetes betegségtünetekkel jelentkezik – az egyes gének szekvenálása költséghatékonyabb megoldás lehet. A standard NGS-lefedettség nem mindig mutat ki szomatikus mutációkat, ami mélyszekvenálást tesz szükségessé, bár ez a speciális elemzés nem minden egészségügyi szolgáltató számára elérhető. Ha a rutin genetikai vizsgálat nem eredményez végleges diagnózist, a betegeket a molekuláris diagnosztikában jártas, speciális kutatóközpontokhoz kell irányítani.

Hivatkozások:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.