Amikor a gyulladás elszabadul: a MAS felismerése és kezelése gyermekgyógyászati fekvőbetegeknél

Meghatározás és patofiziológia

A makrofág-aktivációs szindróma (MAS) egy súlyos hiperinflammatorikus állapot, amely az immunsejtek, főként a T-limfociták és a makrofágok ellenőrizetlen aktivációjából ered, ami „citokinvihart” vált ki. A másodlagos hemofágocitikus limfohisztiocitózis (HLH) spektrumának részeként ismerik el. A MAS-ban az immunrendszer szabályozó mechanizmusainak összeomlása a citokinek (például interferon-γ, interleukin-1β, IL-6, IL-18 és TNF-α) jelentős felszabadulásához vezet, ami tartós láz, szisztémás gyulladás és többszervi diszfunkció formájában jelentkezik. A MAS szövettanilag hemofágocitózissal (amikor a makrofágok vérsejteket nyelnek el) jár együtt; ez a lelet azonban nem érzékeny vagy specifikus a MAS-ra, mivel a MAS korai szakaszában hiányozhat, és más, a MAS-hez nem kapcsolódó súlyos gyulladásos állapotokban is előfordulhat.

A MAS kiváltó okai közé tartoznak a súlyos fertőzések, rosszindulatú daganatok vagy reumatikus betegségek, amelyek immunrendszeri diszregulációhoz vezetnek. A gyermekgyógyászatban a szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz (sJIA) a leggyakoribb társuló állapot. A MAS azonban szövődménye lehet a szisztémás lupus erythematosus (SLE), a Kawasaki-kór, a juvenilis dermatomyositis és más autoimmun vagy autoinflammatorikus betegségek is. Gyakorlati keret a „küszöbmodell„, amely szerint a MAS akkor alakul ki, amikor három tényező – genetikai hajlam, egy mögöttes gyulladásos állapot és egy kiváltó ok (gyakran fertőzés) – együttesen meghaladja a hiperinflammáció küszöbét. Figyelemre méltó, hogy a primer (familiáris) HLH és a MAS között genetikai átfedés van; például a sJIA-ban szenvedő, majd MAS-t kialakító gyermekek mintegy 40%-ánál heterozigóta mutációk vannak az ismert HLH-génekben, ami részleges genetikai fogékonyságot jelez. Lényegében a MAS immunológiai katasztrófát jelent, ahol a CD8^+ T-sejtek/NK-sejtek károsodott citotoxikus funkciója (ahogyan az familiáris HLH-ban megfigyelhető) tartós immunaktivációt és túlzott citokin-kibocsátást eredményez, ami gyulladást és szövetkárosodást vált ki.

Klinikai szempontból a MAS hiperinflammatorikus sokkszerű állapotként jelentkezik. A gyermekek általában tartósan magas lázzal küzdenek, gyakran hepatosplenomegáliával, lymphadenopathiával, és kezelés hiányában gyorsan többszervi diszfunkcióvá alakul. A klasszikus „MAS-triász” magában foglalja a tartós lázat, a citopéniát és a splenomegáliát. A gyulladás olyan súlyos, hogy disszeminált intravaszkuláris véralvadást (DIC), májkárosodást és központi idegrendszeri (CNS) működési zavarokat, például enkefalopátiát vagy a gyulladásos károsodás miatt görcsrohamok kialakulását eredményezheti. A MAS az egyik legsürgősebb gyermekreumatológiai vészhelyzet; ha nem azonosítják és kezelik gyorsan, a halálozási arány a jelentések szerint 8% és 22% között van. Ezért a korai diagnózis és beavatkozás elengedhetetlen a hiperinflammatorikus válasz megállításához és a visszafordíthatatlan szervkárosodás megelőzéséhez.

Kapcsolat a HLH-val (hemofágocitikus limfohisztiocitózis)

A MAS-t leginkább a másodlagos HLH altípusának tekinthetjük, mivel jelentős patofiziológiai és klinikai átfedést mutat. A HLH egy átfogó kifejezés a súlyos immunaktivációval jellemezhető szindrómákra, akár elsődleges, akár másodlagos. A primer HLH, amelyet gyakran familiáris HLH-nak is neveznek, egy olyan genetikai állapot, amely jellemzően csecsemőkorban jelentkezik, és a perforin-mediált citolitikus útvonalat befolyásoló gének, például a PRF1 és az UNC13D biallelikus mutációi miatt alakul ki. Ezek a mutációk akadályozzák a citotoxikus T-sejtek és NK-sejtek célsejtek eliminálására irányuló képességét, ami túlzott makrofág-aktivációhoz és citokinek felszabadulásához vezet. Ezzel szemben a másodlagos HLH, az úgynevezett szerzett HLH bármely életkorban manifesztálódhat, és általában egy másik betegség, elsősorban súlyos fertőzések (mint az EBV vagy más vírusos betegségek), rákos megbetegedések (különösen limfómák) vagy autoimmun betegségek következményeként alakul ki. A MAS kifejezetten a másodlagos HLH-ra vonatkozik a reumás betegségek, például a szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz (sJIA) vagy a lupusz összefüggésében. Ezért a reumatológusok a MAS kifejezést használják az autoimmun vagy autoinflammatorikus betegségek szövődményeként kialakuló HLH leírására.

Bár a kiváltó okok eltérőek lehetnek, a MAS klinikai megjelenése nagyon hasonlít a HLH más típusaira. Az immunrendszeri diszreguláció miatt mindkét állapotot tartósan magas láz, citopéniák, citopéniák, organomegália, koagulopátia és erősen emelkedett ferritinszint jellemzi. Megkülönböztetésük gyakorlati módja a kontextus. Például egy biallelikus PRF1-mutációval rendelkező csecsemőt familiáris HLH-val diagnosztizálnak, míg egy 10 éves, szisztémás juvenilis idiopátiás artritiszben (sJIA) szenvedő gyermeket, akinél HLH-tünetek jelentkeznek, „MAS”-nak minősítenek. Továbbá a primer HLH jellemzően a korai gyermekkorban jelentkezik akut módon.

Ezzel szemben a MAS gyakrabban fordul elő ismert gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél, és néha összefügghet egy fellángolással vagy külső kiváltó okkal (például egy új fertőzéssel). Emellett klinikai környezetben az intenzívisták és a hematológusok gyakran „HLH”-ként hivatkoznak minden szerzett esetre, míg a reumatológusok a „MAS” kifejezést részesítik előnyben a reumatológiai betegségekben szenvedő gyermekek hasonló citokinviharaira. Mindazonáltal, ami a klinikai kezelést illeti, a MAS és a másodlagos HLH hasonlóan kezelhető, a hiperinflammáció enyhítésére és a betegség kiváltó okának kezelésére összpontosítva.

Nagyon fontos megérteni, hogy a MAS nem az egyetlen oka a másodlagos HLH kialakulásának gyermekeknél. A kórházban fekvő gyermekbetegeknél a HLH kialakulhat súlyos fertőzések következtében is, amit gyakran fertőzéssel összefüggő hemofágocita szindrómának (IAHS) neveznek, vagy rosszindulatú daganatos betegségek következtében, amit rosszindulatú daganatos betegséggel összefüggő HLH-nak neveznek. A MAS a másodlagos HLH spektrum reumatológiai szélsőségének tekinthető, amely ugyanazokat a súlyos immunrendszeri zavarokat mutatja, mint a fertőzéssel vagy rosszindulatú daganattal összefüggő HLH, de krónikus gyulladás közepette jelentkezik (mint például a Still-kór vagy a lupus). Ezen átfedés miatt a HLH diagnosztikai kritériumait és kezelési protokolljait, amelyeket eredetileg a primer HLH-ra dolgoztak ki, gyakran alkalmazzák a MAS esetekre, bár néhány specifikus módosítással. A magas szintű gyanú fenntartása és a korai cselekvés létfontosságú, akár „MAS”-nak, akár „HLH”-nak nevezzük, mivel mindkét állapot gyorsan végzetes, többszervi elégtelenségig fokozódhat.

Mikor érdemes megfontolni a MAS-t?

A MAS gyakran más súlyos betegségekhez hasonlóan jelentkezik, ami miatt a klinikusoknak a különböző helyzetekben ébernek kell lenniük a betegségre utaló jelek tekintetében. Az egészségügyi szolgáltatóknak különösen óvatosnak kell lenniük a MAS/HLH-val kapcsolatban a kórházban fekvő gyermekeknél ilyen körülmények között:

Felismert reumás betegség hirtelen hanyatlással: Minden olyan meglévő autoimmun vagy autoinflammatorikus betegségben (mint például sJIA, SLE vagy Kawasaki-kór) szenvedő gyermeket, aki a megfelelő kezelés ellenére megmagyarázhatatlan romlást mutat, meg kell vizsgálni MAS szempontjából. Például egy sJIA-s gyermeknél, akinél a gyógyszeres kezelés hatására javult a helyzet, de később magas láz, csökkenő vérkép és májproblémák jelentkeznek, nagyobb valószínűséggel fordul elő MAS, mint egy tipikus betegség fellángolása. A legtöbb gyermekkori MAS akkor fordul elő, amikor a reumatológiai alapbetegség romlik vagy fellángol, amit gyakran kísérő fertőzés vagy a terápia megváltozása vált ki. A klinikusok az „okkult MAS” kifejezéssel jelzik a kialakuló MAS-t, amely még nem teljesíti az összes diagnosztikai kritériumot; ez a fogalom rávilágít annak kockázatára, hogy a MAS észrevétlenül alakul ki, és tévesen egyszerű „rossz fellángolásnak” vagy fertőzésnek tekintik, ha nem vagyunk figyelmesek. Például az sJIA fellángolásainak közel 30%-a okkult MAS-t jelenthet, és az IVIG-rezisztens Kawasaki-betegség eseteinek mintegy 7%-a nyílt MAS-zá alakulhat, ha nem ismerik fel. A legfontosabb tanulság: ha egy kórházban fekvő reumatológiai betegnek folyamatos láza, citopéniája vagy a betegségére jellemző aktivitással aránytalan szervi diszfunkciója van, gondoljunk MAS-ra még akkor is, ha még nem teljesíti az összes diagnosztikai követelmény kritériumát.

Tartósan fennálló, nem csillapodó láz citopéniával és szervi diszfunkcióval (szepszisszerű kép): A MAS-t a differenciáldiagnózisban figyelembe kell venni minden olyan gyermek esetében, akinél megmagyarázhatatlanul tartósan fennálló láz, pancytopénia, emelkedett gyulladásos markerek és szervi elégtelenség jelei (például koagulopátia, hepatitis és neurológiai elváltozások) jelentkeznek, még akkor is, ha nincs előzetes diagnózis. Klinikai szempontból a MAS kezdetben hasonlíthat súlyos szepszisre vagy szeptikus sokkra a láz, a sokk és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) jelenléte miatt. Azonban az olyan jelek, mint a rendkívül magas ferritinszint, a csökkenő eritrocita-süllyedés (ESR) (a fibrinogén-felvétel miatt) és a fókuszált bakteriális forrás hiánya felvetik a gyanút a hiperinflammatorikus szindrómára. Fontos, hogy a MAS a szepszis szövődményeként kritikusan beteg, infekciókkal küzdő gyermekeknél is előfordulhat. Gyermekintenzív osztályokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a „hyperferritinémiás szepszisben” (500 ng/ml-t meghaladó ferritinszintű szepszis) szenvedő gyermekek egy részhalmaza megfelel a HLH/MAS kritériumainak; egy elemzés szerint a hyperferritinémiás szepszisben szenvedő gyermekek 21%-ánál alakult ki MAS, szemben a magas ferritinszint nélküli gyermekek 4%-ával. Ezek a gyermekek gyakran mutatnak hepatobiliáris diszfunkciót és koagulopátiát, és az antimikrobiális kezelés mellett immunmoduláns terápiából is profitálhatnak. Gyakorlatilag, ha egy feltételezett szeptikus beteg állapota nem javul a standard kezelés hatására, és olyan jellemzőket mutat, mint a 2-3000 ng/ml-nél nagyobb ferritinszint, citopéniák és DIC, tanácsos a diagnosztikai vizsgálatot kiterjeszteni a HLH/MAS-ra, és megfontolni a hiperinflammáció kezelésének megkezdését (pl. szteroidok vagy anakinra), miközben a fertőzéskezelés folytatódik.

Újonnan kezdődő hiperinflammatorikus betegség (FUO vagy MIS-C differenciáldiagnózis): Esetenként a MAS/HLH egy reumatológiai vagy genetikai alapbetegség kezdeti megjelenési formája. Például egy korábban nem diagnosztizált lupusszal rendelkező tinédzser teljes MAS-ban, lázzal, koagulopátiával, enkefalopátiával és magas ferritinszintekkel jelentkezhet a sürgősségi osztályon – csak a kivizsgálás után diagnosztizálnak SLE-t (MAS-sel mint a betegség első megjelenési formájával). Hasonlóképpen, néhány újonnan kezdődő sJIA-ban szenvedő gyermeknél megfigyelték, hogy a betegség lefolyásának nagyon korai szakaszában (akár már a megjelenéskor) MAS alakul ki. Ezért a MAS-t be kell vonni az ismeretlen eredetű, citopéniával és magas gyulladásos markerekkel járó láz differenciáldiagnózisába. Egy másik összefüggés a COVID-19-hez társuló MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children), amely klinikai átfedést mutat a MAS/HLH-val (pl. láz, hyperferritinaemia, szervi károsodás). A MIS-C különálló, de a szakértők rámutatnak a diagnosztikai átfedésekre, és hangsúlyozzák az éberséget. A kivételesen magas ferritinszintű vagy tartósan lázas MIS-C betegeknél MAS-szerű hiperinflammáció jelentkezhet. Minden olyan gyermeknél, akinél hiperinflammatorikus leletek (láz, emelkedett CRP/ferritinszint, több szerv érintettsége) mutatkoznak – akár MIS-C, akár súlyos EBV-fertőzés, akár „megoldatlan szepszis” -, a klinikusoknak MAS-t kell mérlegelniük, különösen, ha a standard terápiák nem hoznak javulást.

Összefoglalva, a MAS/HLH-t minden olyan gyermekgyógyászati fekvőbeteg esetében fontolóra kell venni, akinél tartósan fennálló, megmagyarázhatatlan láz, citopénia (különösen csökkenő vérlemezkeszám), hipotenzió vagy sokk, emelkedett gyulladásos markerek, májenzim-emelkedés, koagulopátia/DIC és rendkívül magas ferritinszint jelentkezik. Ezek a vörös zászlók gyakran már azelőtt megjelennek, hogy a MAS-t teljesen felismernék. Mivel a korai MAS finom lehet, a rutinszerű laboratóriumi vizsgálatok (CBC, májfunkció, fibrinogén, ferritin) elvégzése tanácsos a magas kockázatú esetekben, mint például az intenzív osztályon fekvő, hosszan tartó lázzal vagy ismert reumás betegség fellángolásával küzdő beteg esetében. A reumatológiai/hematológiai szakorvosok bevonása javasolt, amint felmerül a MAS gyanúja, még akkor is, ha nem minden kritérium teljesül; súlyos esetekben a diagnózis megerősítése előtt meg kell kezdeni a kezelést, hogy megelőzzük a betegség romlását. 

Páciens példák: 

1. eset: MAS egy szisztémás JIA-ban szenvedő gyermeknél. Egy 9 éves, szisztémás juvenilis idiopátiás artritiszben szenvedő fiút kéthetes napi lázzal, elhaló kiütéssel és artritiszes tünetekkel vettek fel. Nagy dózisú naproxent és kis dózisú kortikoszteroidot kezdtek el szedni a feltételezett sJIA miatt. Az 5. kórházi napon a kezdeti javulás ellenére 40 °C-ig emelkedő, visszaeső láz, letargia és új véraláfutások jelentkeztek a bőrén. A laboratóriumi vizsgálat most 90×10^9/L trombocita-számot (az egy héttel korábbi 300×10^9/L-ről lecsökkent), 150 U/L AST-t (a közel normális értékről emelkedett), 12 000 ng/ml ferritint (a felvételkori 800 ng/ml-ről jelentősen emelkedett) és 1,2 g/l fibrinogént (4 g/l-ről lecsökkent) mutat. A D-dimer szintje is emelkedik, és hipotenziót tapasztal tachycardia mellett. A vértenyésztés továbbra is negatív, és nem azonosítanak fertőző forrást. A tartós láz, az új citopéniák, a koagulopátia és a hyperferritinaemia kombinációja miatt az ellátócsoport felismeri, hogy ez a sJIA-t komplikáló makrofág-aktivációs szindróma. Kezelés céljából átszállítják a PICU-ra. A kezelés azonnal megkezdődik intravénás metilprednizolon impulzuskezeléssel és ciklosporinnal, míg a széles spektrumú antibiotikumokat addig folytatják, amíg a fertőzést véglegesen ki nem zárják. Lázgörbéje a következő 48 órában ellaposodik, és hemodinamikája javul. Egy hétre a ferritin és a májenzimek csökkenő tendenciát mutatnak, és a vérkép is helyreáll. Ez az eset az sJIA klasszikus MAS-jelenségét mutatja be – akut állapotromlás a betegség fellángolása során, drámai változásokkal a laborértékekben (különösen a ferritinben és a vérlemezkékben), és gyors reakcióval az immunszuppresszív terápiára, amint azt megkezdték.

2. eset: MAS egy fertőzés által kiváltott Lupus fellángolásban. Egy 15 éves, szisztémás lupus erythematosusban (pSLE) szenvedő, mérsékelt immunszuppresszív terápiában (mycophenolate és alacsony dózisú szteroidok) részesülő lányt lázzal, kiütésekkel és akut arthritisszel vesznek fel, ami a lupus fellángolásával és nem fertőzéssel kapcsolatos aggályokat vet fel. Influenza B fertőzést diagnosztizálnak nála, és megkezdik a vírusellenes és fokozott szteroidokkal történő kezelést. A következő néhány napban azonban tünetei súlyosbodnak: tartósan magas láz, erős fejfájás és zavartság, valamint új nyálkahártya-vérzés (ínyvérzés) jelentkezik. A laboratóriumi vizsgálatok súlyosbodó pancytopeniát jeleznek (WBC 1,5×10^9/L, hemoglobin 8 g/dl, trombocita 50×10^9/L), ALT/AST 200-300 U/L körül, triglicerid 300 mg/dl és ferritin 8500 ng/ml. APTT meghosszabbodott, a fibrinogén pedig 1,0 g/l-re csökkent. A lupus fellángolás és a fertőzés kombinációja miatt citokinviharra gyanakszanak. A csontvelő aspiráció megerősíti a hemofágocitózist. Az intenzív osztályra szállítják szoros megfigyelésre, ahol nagy dózisú glükokortikoidokat és intravénás immunglobulint adnak neki. A progresszív CNS-tünetek (álmosság, beszédzavar) miatt, amelyek a MAS-szal összefüggő encephalopathiára utalnak, a csapat ciklofoszfamidot (a lupus fellángolásának megfékezésére) és anakinrát (IL-1-receptor-antagonista) ad a hiperinflammáció kezelésére. A beteg a következő hét folyamán stabilizálódik: láza csökken, és mentális állapota javul, ahogy a ferritin- és citokinszintek csökkennek. Három hét múlva kúraszerű szteroidkezelés mellett hazaengedik. Ez az eset rávilágít arra, hogy a MAS komplikálhatja a lupushoz hasonló reumatológiai betegségeket, különösen fertőzés jelenlétében, és hangsúlyozza, hogy a MAS kialakulásakor a standard lupuskezelések mellett agresszív immunterápiára van szükség.

Ezek az esetek illusztrációként szolgálnak, mivel az egyes betegek kezelése eltérő lehet. A legfontosabb jellemzők közé tartozik az ismert betegség fellángolása vagy fertőzés, a gyors laboratóriumi változások (citopéniák, magas ferritinszint, alacsony fibrinogénszint) és az azonnali immunszuppresszív kezelés szükségessége).

Diagnosztikai eszközök és osztályozási kritériumok

A MAS diagnosztizálása megköveteli a klinikai megítélés és a megállapított kritériumok és pontozási rendszerek integrálását. Egyetlen teszt sem patognomikus, de számos diagnosztikai keretrendszer létezik a MAS/HLH azonosítására gyermekeknél:

HLH-2004 diagnosztikai kritériumok: A HLH-2004 kritériumokat eredetileg a Histiocyte Society fejlesztette ki a primer HLH-ra, de széles körben alkalmazzák a másodlagos HLH-ra és a MAS-ra is. A diagnózishoz a 8 kritériumból 5-re van szükség: (1) láz ≥38,5°C; (2) splenomegália; (3) 3 vonalból ≥2-t érintő citopénia (hemoglobin <90 g/L, vérlemezkék <100×10^9/L, neutrofilek <1,0×10^9/L); (4) hipertrigliceridémia (TG ≥265 mg/dl) és/vagy hipofibrinogenémia (fibrinogén ≤1.5 g/L); (5) hemofágagocitózis csontvelő-, lép- vagy nyirokcsomó-biopszián; (6) alacsony vagy hiányzó NK-sejtaktivitás; (7) ferritin ≥500 ng/mL; (8) emelkedett szolubilis IL-2 receptor (sCD25) ≥2400 U/mL. Ezek a kritériumok specifikusak, de a MAS esetében hiányozhat az érzékenység. A MAS-betegek például gyakran magas vérlemezkeszámmal jelentkeznek betegségük korai szakaszában (különösen, ha gyulladásos állapotból, például aktív sJIA-ból érkeznek), és előfordulhat, hogy még nem mutatnak hemofágocitózist, ami megakadályozhatja, hogy kezdetben a 8 kritériumból 5-nek megfeleljenek. A HLH-2004 kritériumainak szigorú alkalmazása késleltetheti a diagnózist a MAS-ban, amíg a szindróma előre nem halad. Mindazonáltal ezek a kritériumok továbbra is sarokkövei a HLH/MAS felismerésének és annak, hogy más lehetséges diagnózisokat is figyelembe vegyenek. A gyakorlatban a HLH-2004 kritériumok akkor a leghasznosabbak, amikor egy gyermek egyértelmű hiperinflammatorikus képpel jelentkezik, ami megfontolásra készteti, hogy eléri-e a küszöböt a teljes HLH-irányított terápia megkezdéséhez.

2016-os MAS-osztályozási kritériumok (sJIA-ra): Mivel a HLH-2004-et nem reumás betegek számára tervezték, a gyermekreumatológusok kidolgoztak egy sor osztályozási kritériumot kifejezetten a sJIA-t komplikáló MAS-ra. Ismert vagy feltételezett sJIA-ban szenvedő gyermeknél a MAS akkor tekinthető jelenlévőnek, ha a betegnél tartós láz és >684 ng/ml-es ferritinszint, valamint az alábbi négy kritérium közül legalább kettő fennáll: 

1. Trombocitaszám ≤ 181 × 10^9/L (trombocitopénia).

2. AST > 48 U/L (emelkedett májenzim).

3. Trigliceridek > 156 mg/dl.

4. Fibrinogén ≤ 360 mg/dl (hipofibrinogenémia).

Ezeket a határértékeket gyermekgyógyászati adatokból származtatták, hogy megkülönböztessék a MAS-t az aktív sJIA fellángolástól. Szándékosan kizárják az olyan vizsgálatokat, mint az NK-funkció vagy az sCD25, és a könnyen hozzáférhető laboratóriumi eredményekre összpontosítanak. A 2016-os kritériumok validációs kohorszokban magas specificitásúnak (~95-99%) és mérsékelten szenzitívnek (~73-85%) bizonyultak. A MAS diagnosztizálását valós időben, az osztályokon jobban lehetővé teszik, mivel a standard laboratóriumi vizsgálatokra (CBC, ferritin, LFT, lipidek, fibrinogén) támaszkodnak. Fontos megjegyezni, hogy ha a beteg már citokinblokkolókat (sJIA esetén IL-1 vagy IL-6 gátlókat) kap, a tipikus láz vagy laboratóriumi mintázat tompulhat, ami azt jelenti, hogy a MAS láz nélkül vagy kevésbé észrevehető laboratóriumi eltolódásokkal is előfordulhat. Így, bár ezek a kritériumok hasznos útmutatást jelentenek, a klinikusoknak mégis cselekedniük kell a MAS erős gyanúja esetén (még akkor is, ha nem minden küszöbérték teljesül) – különösen azért, mert a késedelem végzetes lehet. Ezenkívül fontos megjegyezni, hogy a 2016-os MAS-kritériumok hivatalosan csak a sJIA-ra (és ezen keresztül a felnőttek AOSD-jére) vannak validálva, más betegségek MAS-ére nem. Más reumatikus betegségek más küszöbértékeket igényelhetnek; például előzetes diagnosztikai kritériumokat javasoltak az SLE MAS-ra (olyan jellemzőkkel, mint a CNS érintettsége és magasabb LDH stb.), mivel a lupus MAS-nek lehetnek finom eltérései. Általánosságban azonban minden olyan autoimmun betegségben szenvedő gyermeket, aki az sJIA MAS-kritériumok szellemét (magas ferritin és citopénia stb.) megtestesíti, a mimikumok kizárása után MAS-ként kell kezelni, függetlenül a betegség konkrét kontextusától.

HScore (Hemophagocytic Syndrome Score): A HScore egy 2014-ben kifejlesztett pontozási rendszer (Fardet et al.) annak valószínűségének számszerűsítésére, hogy egy beteg HLH/MAS-ban szenved-e, elsősorban másodlagos HLH-ban (beleértve a felnőtteket is). Különböző paraméterekhez rendel pontértékeket: ismert immunszuppresszió, hőmérséklet, organomegália, citopéniák száma, trigliceridszint, fibrinogén, szérumferritin, AST-szint, valamint a csontvelőaspirátumon kimutatott hemofágagocitózis jelenléte. A HScore-ban például a 39,4 °C feletti láz 49 pontot, a splenomegália 38 pontot, a 6000 ng/ml feletti ferritinszint pedig 50 pontot ér többek között. A pontok összegzése után egy ≥169 pont körülbelül 93%-os érzékenységnek és 86%-os specificitásnak felel meg a HLH/MAS diagnosztizálásában (az eredeti vizsgálati populációban). A HScore előnye, hogy magában foglalja a jellemzők részleges kifejeződését (pl. a 2-vonalas citopéniáért néhány pontot, a 3-vonalas citopéniáért pedig több pontot ad, ahelyett, hogy mindent vagy semmit kritériumot alkalmazna). Nem igényel továbbá NK-sejtfunkciót vagy IL-2 receptor szintet, ami praktikussá teszi, ha ezek a speciális vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Egy gyermekgyógyászati értékelés azt sugallta, hogy a HScore érzékenyebb lehet a MAS-ra gyermekeknél, mint a HLH-2004 kritériumai. A COVID-19 világjárvány idején a HScore a hiperinflammáció azonosítására is egyre nagyobb teret nyert olyan állapotokban, mint a MIS-C és a COVID-19 citokinvihar. Sok klinikus a HScore-t támogató eszközként tartja hasznosnak; például egy nagyon magas HScore megerősítheti az agresszív kezelésre vonatkozó döntést. Azonban, mint minden pontozási rendszernek, ennek is inkább ki kell egészítenie a klinikai ítéletet, mintsem helyettesítenie azt.

Gyakorlati megközelítés: Egy kórházban fekvő, MAS-gyanús gyermek esetében indokolt a fenti eszközök közül egynél többet egyszerre alkalmazni. Az egyik az, hogy a formális diagnózis felállításához ellenőrizzük, hogy teljesülnek-e a HLH-2004 kritériumai, használjuk a 2016-os MAS-kritériumokat, ha a sJIA a differenciáldiagnózis része, és még HScore-t is számolunk a valószínűség számszerűsítésére. Ezek az eszközök kiegészítik egymást; egy tanulmány szerint például a HLH-2004 és a HScore együttes alkalmazása javítja a diagnosztikai pontosságot gyermekeknél. Végső soron egyetlen kritériumrendszer sem képes minden esetet megragadni. A klinikusoknak azt tanácsoljuk, hogy a fenyegető MAS-t klinikai alapon („kiváltott hiperinflammáció„) kezeljék akkor is, ha nem minden követelmény teljesül maradéktalanul, és a terápia megkezdése előtt ne követeljék meg a hemofágocitózis szövettani igazolását. Az idővel megismételt értékelések és laboratóriumi vizsgálatok elengedhetetlenek; néha egy ma még határesetnek számító eset holnap már megfelel a kritériumoknak, amint újabb adatok jelennek meg, vagy a betegség fejlődik, de ennek kivárása veszélyes lehet, ha a gyermek kritikusan beteg.

(A HLH-2004, a 2016-os MAS és a HScore kritériumok összehasonlítását lásd az alábbi 1. táblázatban).

Paraméter	HLH-2004 kritériumok (5 a 8-ból)	2016 MAS kritériumok (sJIA kontextus)	HScore Hozzájárulás (pont)
Láz	≥ 38,5°C (tartós)	Magas láz (jelen kell lennie)	Hőmérséklet 38.4-39.4°C = 33; >39.4°C = 49 pont
Splenomegália	Jelen van (5/8 között kötelező)	Gyakran jelen van (hepatomegália vagy splenomegália gyakori, de nem szerepel a hivatalos kritériumokban).	Organomegalia: hepatomegalia vagy splenomegalia = 23; mindkettő = 38 pont
Citopéniák (≥2 vonal)	Hb < 90 g/L, vérlemezkék <100×10^9/L, ANC <1,0×10^9/L.	Trombociták ≤ 181×10^9/L (egy kritérium)	Cytopéniák: 2 vonal = 24; 3 vonal = 34 pont
Ferritin	≥ 500 ng/ml	Ferritin > 684 ng/ml (kötelezően előírt)	2000-6000 ng/ml = 35; >6000 ng/ml = 50 pont
Trigliceridek	≥ 265 mg/dl (≥3 mmol/l)	> 156 mg/dl (1,78 mmol/l) (egy kritérium)	1,5-4,0 mmol/l = 44; >4,0 mmol/l = 64 pont
Fibrinogén	≤ 1,5 g/l (150 mg/dl)	≤ 360 mg/dl (3,6 g/l) (egy kritérium)	>2,5 g/l = 0; ≤2,5 g/l = 30 pont
AST (májenzim)	(Nem szerepel a kritériumokban; a májenzimek gyakran emelkedettek)	> 48 U/L (egy kritérium)	≥ 30 U/L = 19 pont
Haemophagocytosis	Kötelező, ha az 5/8-ba beleszámít (ha a csontvelőn/lépen/LN-en látható).	Nem szükséges (nem szerepel a MAS-kritériumok között)	Jelen van a csontvelőn = 35 pont
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/ml	A kritériumokban nem használták	(A HScore nem tartalmazza)
NK sejtek aktivitása	Alacsony vagy hiányzik	A kritériumokban nem használták	(A HScore nem tartalmazza)
További tényezők	–	– (implicit módon a kontextus sJIA)	Immunszupprimált beteg = 18 pont
Diagnózis küszöbérték	a nyolc kritériumból 5	Ferritin >684 + ≥2 a 4 kritérium közül	HScore ≥ 169 (≈90% valószínűséggel)

1. táblázat: A HLH/MAS legfontosabb diagnosztikai kritériumainak/eszközeinek összehasonlítása a gyermekgyógyászatban. A HLH-2004 kritériumai általánosak, és olyan invazív vagy speciális vizsgálatokat tesznek szükségessé (NK-funkció, sCD25), amelyek nem minden központban állnak rendelkezésre. A 2016-os MAS-kritériumok a sJIA-s gyermekekre összpontosítanak, a gyorsabb azonosítás érdekében magas ferritinszintet és általános laboratóriumi vizsgálatok kombinációját használják. A HScore egy pontalapú kalkulátor, amely részleges kritériumokat és különböző kontextusokat tartalmazhat. A gyakorlatban ezeket az eszközöket a klinikai megítélés mellett kell használni; a teljes kritériumoknak való megfelelés nem szükséges a kezelés megkezdéséhez egy MAS-ra gyanús, kritikusan beteg gyermeknél. Rövidítések: Hb = hemoglobin; ANC = abszolút neutrofilszám; sCD25 = oldható IL-2 receptor α; NK = természetes ölősejt.

Diagnosztikai biomarkerek és laboratóriumi leletek

A MAS-ra számos laboratóriumi eltérés jellemző, amelyek segíthetnek a diagnózis felállításában és nyomon követésében. A legfontosabb biomarkerek a következők:

Ferritin: A hiperferritinaemia a MAS jellemző laboratóriumi eredménye. A ferritin, egy akut fázisreaktáns és vasraktározó fehérje, gyakran rendkívül magas szintre emelkedik a MAS citokinvihar részeként. Míg az 500 ng/ml-nél nagyobb ferritinszint a HLH kritériumainak része, a MAS jellemzően több ezer ferritinszintet jelent. A legtöbb gyermekkori MAS-betegnél a ferritinszint meghaladja az 1000 ng/ml-t, és sokan meghaladják a 10 000 ng/ml-t. A 10 000 ng/ml feletti ferritinszint a HLH/MAS-ra rendkívül érzékeny és specifikus, és megfelelő klinikai kontextusban gyakran patognomikusnak tekintik. A rendkívül magas ferritinszint (100 000 ng/ml-nél nagyobb) inkább primer HLH-ra vagy valamilyen genetikai/immunológiai szindrómára utal, és az öröklött hajlamot is ki kell vizsgálni. A ferritinszintek követése hasznos lehet: a ferritinszint gyors emelkedése gyakran jelzi a MAS kialakulását, és a ferritinszint csökkenése a terápia hatására általában a kezelésre adott válasszal korrelál. (Ne feledjük, hogy a ferritin nem specifikus – szisztémás fertőzés, májelégtelenség, malignitás stb. esetén is lehet emelkedett -, de a több tízezres értékek szokatlanok a HLH/MAS-on kívül.)

Teljes vérkép (CBC): A citopéniák kulcsfontosságúak. A MAS jellemzően három vércsoportból legalább kettő csökkenéséhez vezet, gyakran a vérlemezkéket és a fehérvérsejteket érintve leginkább. A trombocitopénia különösen gyakori, és gyakran ez az első megfigyelt citopénia. A vérlemezkeszám hirtelen csökkenése egy folyamatos gyulladásban lévő gyermeknél erősen utalhat a MAS-ra. A leukopénia (neutropenia) és a vérszegénység a MAS előrehaladtával alakul ki a citokin által közvetített csontvelő-szuppresszió és a hemofágocitózis miatt. A tendenciák nyomon követése informatív; például egy sJIA-betegnél a vérlemezkék a magas normális értékekről az alacsony tartományokba való csökkenése már azelőtt jelezheti a MAS-t, hogy a vérlemezkék elérnék a feltűnően alacsony értékeket. A gyakorlatban egy beteg, lázas gyermeknél a ≤100-150×10^9/L vérlemezkeszám jelentős aggodalomra ad okot a MAS tekintetében, különösen akkor, ha korábban gyulladás miatt emelkedett volt. A hemoglobin csökkenhet a gyulladásos vérszegénység vagy a vérzés (DIC-hez kapcsolódóan) miatt. A neutropénia (<1,0×10^9^9/L) gyakran csak később jelentkezik, de a HLH-kritériumok között szerepel. A klinikusoknak MAS gyanúja esetén a perifériás kenetet is meg kell vizsgálniuk, és skisztocitákat (ha DIC/TMA van jelen) vagy atipikus limfocitákat (ha vírusos kiváltó ok) kell keresniük.

Gyulladásos markerek (CRP, ESR) és akut fázisreaktánsok: a MAS paradox gyulladásos profilt hoz létre. A C-reaktív fehérje (CRP) általában jelentősen emelkedik, ami intenzív gyulladást tükröz. Ezzel szemben az eritrociták süllyedési sebessége (ESR) gyakran ugrásszerűen csökken, amint a MAS kialakul. Ez a paradoxon (magas CRP, de alacsony ESR) azért következik be, mert a MAS koagulopátiájában a fibrinogén, az ESR jelentős meghatározója, elfogy. A csökkenő ESR egy olyan betegnél, akinek a CRP-je magas marad, a MAS klasszikus jele. Egyéb akut fázisreaktánsok: maga a fibrinogén alacsony (gyakran <150-300 mg/dl, mivel a hiperkoagulációban hasznosul), és az albumin alacsony (a hemofágociták fogyasztásából eredő negatív akut fázisreaktáns). A D-dimer és a fibrinlebontási termékek jellemzően emelkedettek a folyamatban lévő DIC miatt. Az LDH (laktát-dehidrogenáz) általában magas, ami szövetkárosodásra és hemofágocitózisra utal. A prokalcitonin is emelkedett lehet, ami összekeverheti a MAS-t a bakteriális szepszissel, így ez a marker nem diszkriminatív.

Májfunkciós vizsgálatok: A májenzimek emelkedése szokásos. Az AST és az ALT gyakran mérsékelten emelkedik (az AST hajlamos korábban emelkedni). Nagyon magas transzaminázok (pl. több száz vagy ezer) fordulhatnak elő, ha a HLH vagy a sokk okozta iszkémiás károsodás miatt májnekrózis lép fel. A bilirubin emelkedhet májműködési zavar vagy hemofágocitikus hemolízis miatt. A MAS hepatomegáliához és ritkán fulmináns májelégtelenséghez is vezethet. Mivel annyira elterjedt, a máj érintettsége tükröződik a diagnosztikai kritériumokban (pl. AST > 48 U/L a MAS-kritériumokban). A laktát emelkedhet, ha a májtisztulás károsodott, vagy sokk esetén. A koagulopátia (meghosszabbodott PT/PTT, alacsony fibrinogén) részben májszintetikus probléma, részben DIC; súlyos betegséget jelez, és gyakran párhuzamosan magas ferritinszintet mutat.

Trigliceridek és lipidpanel: A MAS gyakran jár hipertrigliceridémia kialakulásával a lipidanyagcsere citokin által kiváltott változásai és a májra gyakorolt hemofagocita hatások miatt. A 265 mg/dl (3 mmol/l) feletti trigliceridek megfelelnek a HLH kritériumainak, de a MAS gyakran jár még enyhébb emelkedéssel (pl. 150-200 mg/dl), ami még mindig rendellenességre utal. A hypertrigliceridémia MAS-ban korrelál a betegség súlyosságával és a májműködési zavarral, ami csökkent lipidclearance-t eredményez. A koleszterinszintek gyakran alacsonyak (az akut fázishatások miatt), és a HDL-értékek jellemzően csökkentek. Ez fontos támpontként szolgál lázas gyermeknél: a váratlanul magas éhgyomri trigliceridszintnek a differenciáldiagnózisban a HLH/MAS-t is figyelembe kell vennie.

Véralvadási markerek: A MAS-ban a DIC standard, ami meghosszabbodott PT/PTT-t, emelkedett D-dimert, alacsony fibrinogént és esetenként a csontvelő szuppresszióval önmagában aránytalan trombocitopéniát eredményez. Az 1,5 g/l (150 mg/dl) alatti fibrinogénszint vagy a fibrinogén gyors csökkenése aggasztó. Klinikailag a betegeknél a fogyasztási koagulopátia miatt vérzéses tünetek (pl. nyálkahártya-vérzés, petechiák stb.) jelentkezhetnek. A MAS-betegek körülbelül 20%-ánál jelentős vérzés vagy vérzéses szövődmény jelentkezik. Ezért a koagulációs paraméterek ellenőrzése alapvető fontosságú a diagnózis és a szupportív ellátás (pl. szükség esetén a fibrinogén vagy a plazma pótlása) szempontjából.

Oldható IL-2 receptor (sCD25) és IL-18: Az sCD25 (más néven oldható IL-2 receptor α vagy sIL-2R) a T-sejtek aktivációjának markere, amely HLH/MAS esetén jellemzően jelentősen emelkedett, gyakran többszörösen meghaladja a HLH kritériumokban használt 2400 U/ml határértéket. A HLH-2004 kritériumai között szerepel, de ez általában egy hosszabb átfutási idővel rendelkező küldő laboratórium, ami egyes központokban kevésbé hasznos akut körülmények között. Ha rendelkezésre áll, a rendkívül magas sCD25 szint alátámaszthatja a diagnózist. Az IL-18 egy másik citokin, amely rendkívüli módon emelkedett a MAS-ban, különösen az sJIA-hoz társuló MAS-ban. Több tízezer pg/ml-es szintekről számoltak be aktív MAS-ban, ami jóval magasabb, mint más hiperinflammatorikus állapotokban, ami az IL-18-at ígéretes biomarkerré teszi. Egyes szakosodott központok mérhetik az IL-18-at, hogy segítsenek megkülönböztetni a MAS-t például a szeptikus sokktól vagy az aktív lupusztól. Az IL-18 vizsgálata azonban még nem mindenhol rutinszerű. Az IL-6 és az IL-10 szintén emelkedett a legtöbb MAS-ügyben; a magas IL-10:IL-6 arányt a HLH és a közönséges szepszis közötti potenciális megkülönböztető elemként jegyezték fel, mivel az IL-10 (egy gyulladáscsökkentő citokin) jelentősen emelkedett a HLH-ban. Ezek az interleukinok nem részei a standard kritériumoknak, de mérésük esetén segítenek megerősíteni a citokinvihar jellegét. A CXCL9 (egy interferon-γ által indukált kemokin) és az sCD163 (egy makrofág-aktivációs marker) két további speciális biomarker, amely korrelál a MAS aktivitással. Ezeket főként kutatási vagy speciális laboratóriumokban használják az interferon-γ aktivitás (CXCL9) vagy a makrofág-aktiváció (sCD163) nyomon követésére. Összefoglalva, míg a ferritin és a rutin laboratóriumok a MAS diagnózis alapját képezik, a citokin és immunmarkerek (sCD25, IL-18, IL-1, IL-1, IL-6, IL-10, interferon-γ szintek stb.) egyre inkább felismerik patofiziológiai jelentőségüket, és rövidesen klinikailag is elérhetőbbé válhatnak.

Csontvelőaspiráció: Bár nem szérum „biomarker”, a csontvelő vizsgálatok megemlítése indokolt. A csontvelő aspirátum vagy biopszia, amely hemofágocitózist mutat (a makrofágok elnyelik a vörösvértesteket, vörösvértesteket vagy vérlemezkéket), alátámaszthatja a HLH/MAS diagnózisát. A MAS korai szakaszában azonban gyakran hiányzik a hemofágocitózis; egy sorozatban a diagnózis felállításakor az sJIA/MAS eseteknek csak 60%-ában találtak ilyet. Ezzel szemben súlyos szepszisben vagy más állapotokban előfordulhat (a makrofágok bármely gyulladásos intenzív osztályos betegben aktiválódhatnak). Így a negatív csontvelő nem zárja ki a MAS-t, és a pozitív csontvelőt kontextusban kell értelmezni. A csontvelővizsgálat hasznos más okok (például leukémia vagy rosszindulatú daganat) kizárásában és a fertőzések (például leishmania vagy Histoplasma, amelyek HLH-t okozhatnak) kivizsgálásában. Ha erős a MAS gyanúja, a terápia megkezdésével nem szabad megvárni a csontvelő eredményét. Ha a diagnózis nem egyértelmű, a csontvelő-vizsgálat gyakran része a kivizsgálásnak, miközben egyidejűleg megkezdődik a kezelés.

A gyakorlatban e markerek kombinációja – például 5000 ng/ml-nél nagyobb ferritinszint, emelkedett D-dimer fibrinogén fogyasztással, AST-emelkedés, 100 000 alá csökkenő vérlemezkék és magas LDH-érték – a lázas gyermeknél a MAS meggyőző képét mutatja. Inkább az eltérések mintázata és konstellációja, mint egyetlen laboratóriumi eredmény erősíti meg a diagnózist. A sorozatos laboratóriumi vizsgálatok gyakran informatívabbak, mint az egyszeri „pillanatfelvétel”, mivel a tendenciák (romló citopéniák, emelkedő ferritin, csökkenő fibrinogén) 1-3 napon keresztül MAS-ra utalhatnak. E mintázat korai felismerése lehetővé teszi az azonnali terápiát, amely számos ilyen eltérést napok alatt drámaian visszafordíthat.

A MAS első vonalbeli kezelése kórházi gyermekeknél

A MAS orvosi vészhelyzet, és a kezelésnek két fő célja van: (1) a szervkárosodást okozó hiperinflammáció csökkentése és (2) a kiváltó tényező (fertőzés, betegség fellángolása stb.) kezelése vagy megszüntetése. Mivel a gyermekkori MAS-ra (ritka és heterogén állapot) nem léteznek randomizált vizsgálatok, a jelenlegi ajánlások szakértői konszenzuson és sikeres esetsorozatokon alapulnak. A kezelés jellemzően intenzív osztályon vagy speciális környezetben történik. A gyermekkori MAS első vonalbeli terápiája a következőket foglalja magában:

Nagy dózisú kortikoszteroidok: A kortikoszteroidok a MAS kezelés sarokkövei, mivel széleskörű gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatásuk van. Általában intravénásan, pulzáló metilprednizolont használnak; a tipikus kezelés 30 mg/kg/nap intravénásan (legfeljebb 1 gramm) 3-5 napon keresztül. Ahogy a gyermek javul, ezt a pulzust gyakran követi a vénás vagy szájon át szedhető szteroidok (pl. nagy dózisú napi prednizon) csökkenő adagja. A szteroidok segítenek elnyomni a T-sejtek aktivációját és stabilizálni az endothel- és makrofág-aktivációt. Közismert a gyors hatásuk. Sok esetben a szteroidok önmagukban is előidézhetik a MAS remisszióját, ha korán adják őket. A dexametazon egy alternatíva (a HLH-94 protokoll 10 mg/m²/nap adaggal kezdődő és fokozatosan csökkenő dexametazont alkalmaz), és egyes intenzív terápiás protokollok nagy dózisú dexametazont alkalmazhatnak a jobb CNS-penetráció érdekében, ha neurológiai tünetek vannak jelen. A kettő közötti különbségek jelentéktelenek; a fontos az, hogy a szteroidokat azonnal, megfelelően magas dózisban adják. Gyakori újraértékelésre van szükség; ha a szteroid beadását követő 24-48 órán belül nincs javulás, azonnal további terápiákat kell bevezetni.

Ciklosporin A (CSA): A ciklosporint, a T-sejtek működését célzó kalcineurin-gátlót gyakran alkalmazzák kiegészítő, első vonalbeli szerként a MAS-ban. A gyermekreumatológusok különösen kedvelik a sJIA-hoz társuló MAS-ban. A CSA-t, amelyet jellemzően 2-7 mg/kg/nap adagban, osztott adagokban adagolnak a terápiás szintek elérése érdekében, szteroidokkal együtt lehet alkalmazni, ha a MAS súlyos, vagy ha a szteroidokra adott válasz nem elégséges. A CSA gátolja a T-limfocita aktivációt, és segíthet a citokinkaszkád csökkentésében, különösen az IL-2 és az interferon-γ termelésének elnyomása révén. Egy indiai tanulmányban a MAS betegek 39%-a kapott szteroid és CSA kombinációját kezdeti terápiaként, ami jó eredményeket hozott. A praktikus kezelés magában foglalhatja az intravénás metilprednizolon impulzusterápiát, amelyet az 1. naptól kezdve 2-5 mg/kg/nap CSA követ. A CSA azonban kockázatokkal jár, például nefrotoxicitással és magas vérnyomással, ami szoros megfigyelést igényel. Az anakinra kedvező biztonsági profilja miatt számos amerikai központban a ciklosporint az IL-1-blokkoló anakinra váltja fel az sJIA-MAS első vonalbeli kezelésében. A választás gyakran a szolgáltató tapasztalatától és klinikai forgatókönyvétől függ.

Interleukin-1-blokád (Anakinra): Az Anakinra, egy IL-1-receptor-antagonista, a MAS alapvető terápiájává vált, különösen az sJIA vagy a Still-kór összefüggésében, ahol az IL-1 mint citokin kritikus szerepet játszik. Míg hagyományosan „másodvonalbeli” kezelésnek vagy a refrakter esetek kiegészítő kezelésének tekintették, számos szakértő ma már az anakinra alkalmazását javasolja a MAS kezelésének korai szakaszában. A gyulladás hatékonyabb kezelése érdekében szteroidokkal együtt (és akár a ciklosporin helyett is) elkezdhető. Az anakinrát naponta adják (a tipikus dózis 2-10 mg/kg SC vagy intravénásan, kritikus helyzetekben nagyobb dózisban vagy gyakorisággal). A beszámolók és az esetsorozatok figyelemre méltó válaszokat dokumentáltak az anakinrára refrakter MAS-ban. Az IL-1 célzott kezelése gyorsan visszafordíthatja a lázat és a hyperferritinaemiát az sJIA-asszociált MAS-ban. Számos gyermekgyógyászati központban az anakinra ma már szerepel a MAS első vonalbeli kezelésében (például intravénás metilprednizolon plusz anakinra, CSA-val vagy anélkül). Az anakinra viszonylag biztonságos (a fő gondot a fertőzésveszély jelenti), ami elfogadható, mivel a MAS-betegek gyakran már fertőzöttek vagy veszélyeztetettek. Ha az anakinra nem áll rendelkezésre vagy ellenjavallt, egy IL-6-blokkoló, például a tocilizumab is szóba jöhet, bár az IL-6-blokádot általában kevésbé tartják hatékonynak, mint az IL-1-blokádot a MAS súlyos eseteiben.

Intravénás immunglobulin (IVIG): Az IVIG-t néha alkalmazzák MAS-ban, különösen ha fertőző kiváltó okot gyanítanak, vagy fertőzéssel összefüggő HLH-ban. Az IVIG modulálhatja az immunrendszert, passzív immunitást biztosíthat, és segíthet a kórokozók semlegesítésében. Gyermekeknél a MAS és a fertőzés gyakran együtt fordul elő, így az IVIG ésszerű kiegészítő kezelés, amíg a specifikus vírusvizsgálatokra várunk, vagy amikor a differenciáldiagnózisban olyan autoimmun folyamatot veszünk figyelembe, mint a Kawasaki-kór. A dózisok 1-2 g/kg között mozognak (hasonlóan a Kawasaki-betegség vagy az immuntrombocitopénia esetén alkalmazott dózisokhoz). Egy sorozatban a MAS-betegek mintegy 19%-a kapott kezdetben IVIG-t és szteroidokat. Bár az IVIG önmagában általában nem elegendő MAS esetén, enyhe esetekben szteroidokkal kombinálható, főként ha diagnosztikai bizonytalanság áll fenn (például ha nem világos, hogy MAS-ról vagy súlyos EBV-fertőzésről van-e szó, az IVIG potenciálisan mindkettőnél segíthet). Alacsony mellékhatásprofilja miatt az IVIG-t gyakran empirikusan adják hozzá az akut fázisban.

Kezelje a kiváltó okot: Az immunszuppresszív terápia mellett kezeljen minden azonosítható kiváltó okot vagy egyidejű állapotot. Ez magában foglalja a széles spektrumú antibiotikumok alkalmazását, ha bakteriális szepszisről van szó (sok MAS-jelenség hasonlít a szepszisre, és a kettő együtt is fennállhat), vírusellenes terápiát, ha olyan vírusról van szó, mint az EBV, CMV vagy influenza, és a reumatológiai betegség fellángolásának kezelését (pl, nagy dózisú kortikoszteroidok előnyösek lupus vagy Still-kór fellángolás esetén, és ciklofoszfamidra lehet szükség katasztrofális lupus fellángolás esetén stb.) Tegyük fel, hogy egy adott gyógyszerről úgy gondolják, hogy MAS-t váltott ki (például sJIA-ban egyes MAS-esetek NSAID-okkal vagy metotrexáttal hozhatók összefüggésbe); ezt a gyógyszert abba kell hagyni. Lényegében optimalizálni kell az alapbetegség kezelését (ami gyakran magában foglalja az immunszuppresszió fokozását a fellángolás alatt), és támogatni kell a beteget az esetleges fertőzések vagy szervi elégtelenségek átvészelésében. Az intenzív orvosok, reumatológusok, hematológusok és fertőző betegségek specialistái közötti szoros koordináció elengedhetetlen. Az EULAR/ACR 2022-es irányelvei kiemelik a korai multidiszciplináris közreműködés és a kiváltó okok egyidejű kezelésének fontosságát (pl. antimikrobiális szerek beadása a HLH kezelése mellett).

Támogató ellátás: A MAS-ban szenvedő gyermekek általában nagyon betegek, és gyakran intenzív szintű támogató ellátást igényelnek. Ez magában foglalja az agresszív hemodinamikai támogatást (folyadékok és vazopresszorok, ha sokkos állapotban van), a légzéstámogatást (esetleg gépi lélegeztetést, ha ARDS alakul ki) és az éber megfigyelést. Gyakran szükség van vérkészítmény-támogatásra – pl. transzfúzióra súlyos vérszegénység esetén, vérlemezkékre vérzésveszély esetén, valamint plazmára vagy krioprecipitátumra véralvadási zavar esetén. A koagulopátia korrekciója fibrinogénkoncentrátummal vagy krioprecipitáttal életmentő lehet vérzés esetén. Súlyos esetekben szükség lehet az olyan szövődmények kezelésére, mint a megemelkedett koponyaűri nyomás (ha a központi idegrendszer érintettségére kerül sor), akut vesekárosodás esetén vesepótló kezelésre, vagy akár ECMO-ra (extrakorporális membránoxigenizáció) a refrakter sokk miatt. Minden szervrendszert támogatni kell, amíg az immunterápiának ideje van kifejteni hatását. A jó hír az, hogy amint a hiperinflammációt sikerül kontrollálni, a szervfunkciók gyakran helyreállnak.

Ha a fenti intézkedéseket (szteroidok ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) azonnal végrehajtják, sok gyermeknél napokon belül javulás tapasztalható. A láz csökkenése, a vérlemezkeszám emelkedése és a ferritin csökkenése hatékony kezelést jelez. A laboratóriumi eredmények szoros napi ellenőrzése elengedhetetlen a válasz értékeléséhez. A terápiát ezután hetek és hónapok alatt óvatosan lehet csökkenteni, általában áttérve a szájon át szedhető szteroidokra.

Refrakter MAS: Egyes betegeknél az első vonalbeli kezelés nem hoz javulást, vagy akár romolhat is (tartósan kritikus állapot, növekvő szervi elégtelenség). Ilyen esetekben a másodvonalbeli terápiákat fokozzák. Hagyományosan a HLH-94 protokollt (etopozid + dexametazon ± ciklosporin) alkalmazzák refrakter vagy súlyos HLH esetén, és ez a MAS esetében is alkalmazható. Az etopozid (egy citotoxikus kemoterápiás szer) hatékonyan eliminálja az aktivált T-sejteket és makrofágokat. Különösen akkor javallott, ha EBV által kiváltott HLH gyanúja merül fel (mivel a fertőzött T-sejtek kiirtásával fokozza a túlélést EBV-HLH-ban). Sok hematológus támogatja az etopozid korai hozzáadását fulmináns esetben, még akkor is, ha az MAS, különösen, ha központi idegrendszeri érintettség vagy életveszélyes szervi elégtelenség áll fenn. Az etopozid azonban csontvelő-szuppressziót és hosszú távú toxicitást okozhat, ezért a reumatológusok gyakran a valóban refrakter MAS-ra tartogatják. Egyéb másodvonalbeli lehetőségek közé tartozik az antitimocita globulin (ATG) (a T-sejtek széleskörű eliminálására), a nagyobb dózisú anakinra, vagy váltás más citokin-gátlóra (pl. IL-6-gátló tocilizumabra vagy IFN-γ blokkoló emapalumabra, ha rendelkezésre áll), és bizonyos helyzetekben plazmaferezis a citokinek eltávolítására. Rituximabot (anti-CD20) alkalmaznak, ha az EBV okozza a HLH-t a vírusnak otthont adó B-sejtek eltávolítására. A refrakter esetek új terápiái közé tartoznak a JAK-gátlók, mint például a ruxolitinib (a széleskörű citokinjelzés csökkentésére) és az IL-18-kötő szerek. Ha kiderül, hogy a betegnek primer HLH-ja vagy ismert genetikai szindrómája van, a hematopoetikus őssejtátültetés a végleges gyógymód, de ez hosszú távú stratégia, és nem része az akut kezelésnek.

A MAS-t kezelő kórházi gyermekorvosok számára az azonnali intézkedések kulcsfontosságúak: a szindróma azonosítása, a nagy dózisú szteroidok (és néha ciklosporin vagy anakinra) gyors beadása, a szakemberekkel való konzultáció és az alapos szupportív ellátás biztosítása. Ezen irányelvek betartásával gyakran még a visszafordíthatatlan károsodás bekövetkezése előtt kordában tartható a hiperinflammáció. A korai beavatkozás jelentősen csökkenti a MAS halálozási arányát. A kezelési tervet rendszeresen (legalább 24-48 óránként) felül kell vizsgálni, és fokozni kell, ha a beteg nem mutat javulást. Az idő kritikus – a fulmináns MAS-ban szenvedő gyermekeknél napokon belül sokk és többszervi elégtelenség alakulhat ki, ezért a frontvonalbeli kezeléseket empirikusan, az ágy mellett kell alkalmazni, nem pedig megvárni a kimerítő megerősítést. Ez a proaktív és agresszív stratégia, amelyet a korábban említett, naprakész kritériumok és biomarkerek tájékoztatnak, jelenti a legjobb lehetőséget a MAS-ban szenvedő gyermekek kedvező kimenetelére.

Referenciák és további olvasmányok is rendelkezésre állhatnak: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150