Elhúzódó láz kezdeti értékelése

1. Bevezetés

A láz az egyik leggyakoribb tünet a gyermekgyógyászatban, és becslések szerint az összes gyermekorvosi látogatás körülbelül egyharmadát teszi ki az alapellátásban. Gyermekeknél az emelkedett testhőmérsékletet a következőképpen határozzák meg: 37,9 °C feletti rektális hőmérséklet, 37 °C feletti hónaljhőmérséklet, 37,5 °C feletti szájhőmérséklet és 37,9 °C feletti fülhőmérséklet 11 év alatti gyermekeknél és 37,5 °C feletti hőmérséklet 11 évesnél idősebb gyermekeknél. A gyermekgyógyászati gyakorlatban a láz több típusba sorolható.

Ha a láz legfeljebb hét napig tart, rövid távú lázas állapotnak tekintjük. Ebbe a csoportba tartoznak azok a gyermekek, akiknél az emelkedett láz mellett más, a fertőzés forrására utaló tünetek vagy jelek is jelentkezhetnek, ezeket nevezzük helyi tünetekkel járó láznak. Ezzel szemben, ha egy gyermeknek legfeljebb hét napig tartó láza van kifejezett további tünetek nélkül, akkor rövid távú, nem egyértelmű lázas állapotnak minősül, amelyet lokalizációs tünetek nélküli láznak (FWLS), forrás nélküli láznak (FWS) vagy fókusz nélküli láznak (FWF) is neveznek. A legtöbb ilyen esetben az ok „önkorlátozó fertőzés”, amely nem igényel specifikus terápiát, kivéve, ha bakteriális fertőzés igazolódik, amely esetben antimikrobiális kezelésre van szükség.

Különösen óvatosnak kell lenni az újszülöttek és a három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében, mivel náluk jelentősen nagyobb a súlyos bakteriális fertőzések, például szepszis, agyhártyagyulladás, bakteriémia, húgyúti fertőzések vagy csontvelőgyulladás kockázata. A klinikai értékelés összetettsége miatt a láz ebben a korcsoportban gyakran kórházi kezelést tesz szükségessé kiterjedt diagnosztika, megfigyelés és kezelés céljából.

A nyolc vagy több napig tartó lázzal küzdő gyermekeket, akiknél a kórtörténet, a klinikai vizsgálat és az alapvető laboratóriumi leletek nem állapítanak meg okot, ismeretlen eredetű láznak vagy megmagyarázhatatlan lázas állapotnak tekintik. Ezt az osztályozást a gyermekgyógyászati gyakorlathoz igazították, mivel az állapot 1961-ben megállapított eredeti definíciója elsősorban felnőttekre vonatkozott. E definíció szerint – amely Petersdorf és Beeson a Yale Egyetemen végzett prospektív vizsgálatán alapult – az ismeretlen eredetű lázat 38,3 °C feletti, három hétnél hosszabb ideig tartó, azonosítható ok nélküli testhőmérsékletként definiálták egy hét intenzív kórházi vizsgálatot követően. Idővel e meghatározás különböző kiigazításait javasolták, beleértve a járóbeteg-szakellátáson alapuló megkülönböztetést (ahol a láznak legalább három hétig kell fennállnia) a fekvőbeteg-ellátással szemben (ahol ez az időtartam hét napra csökken), vagy a standardizált kéthetes időtartam bevezetését, függetlenül a beteg nyomon követésének módjától.

2. Etiológia

Bizonyos gyulladásos mediátorok, mint például az interleukin-1β (IL-1β), az interleukin-6 (IL-6) és a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α), kulcsszerepet játszanak az elülső hipotalamusz termosztatikus set pointjának emelésében. Ezek az úgynevezett endogén pirogének a gyulladásos folyamat eredményeként termelődnek, amelyet fertőzések, szisztémás nem fertőző gyulladásos betegségek vagy rosszindulatú daganatok válthatnak ki. Az IL-1 és az IL-6 hatása a metabolikus útvonalak, köztük a ciklooxigenáz-2 (Cox-2) és a STAT-3 aktiválásával jár, ami a prosztaglandin E2 (PGE2) szintéziséhez vezet. A PGE2 viszont emeli a hipotalamusz termosztát beállításait, ami lázat eredményez.

Az ismeretlen eredetű láz (FUO) okai négy fő kategóriába sorolhatók: fertőzések, nem fertőző gyulladásos állapotok, daganatok és egyéb okok. Az alapos vizsgálatok ellenére a betegek változó százalékát nem diagnosztizálják. Az évek során a FUO általános kategóriái változatlanok maradtak, bár arányuk változott. A korai amerikai tanulmányok a FUO-s gyermekbetegeken azt találták, hogy az esetek 80%-ában azonosították az okot: 40%-ban fertőzések, 15%-ban nem fertőző etiológiájú gyulladásos állapotok, 10%-ban pedig onkológiai okok. Az elmúlt évtizedben a diagnosztikai módszerek fejlődése csökkentette a nem diagnosztizált esetek arányát, és ma már az esetek körülbelül 85%-ában azonosítják az okot. Az eddigi legnagyobb szisztematikus áttekintés a gyermekpopulációban azt találta, hogy a fertőzések az esetek 51%-át teszik ki, 56-71%-ban bakteriális, 3-15%-ban pedig vírusos okok (a fejlett országokban a vírusfertőzések gyakoribbak). A második leggyakoribb kategória (23%) a meghatározatlan etiológiájú fertőzés volt, amely a fejlett országokban gyakoribb volt, mint a fejlődő országokban (31% vs. 18%). Az egyéb azonosított okok között szerepeltek különböző betegségek (11%), autoimmun vagy autoinflammatorikus állapotok (9%) és rosszindulatú betegségek (6%).

A FUO okainak eloszlása eltér a fejlődő és a fejlett országok között. Azonban még a fejlett országokban végzett legújabb tanulmányokban is a fertőzések maradnak a leggyakoribb okok, 37,2% és 50,9% között, amelyeket a gyulladásos betegségek (4,9% és 27,5% között) és a daganatos betegségek (4,5% és 17% között) követnek. A fejlődő országokban a brucellózis a FUO vezető oka, amelyet a tífusz, a rickettsiosis és a tuberkulózis követ, míg a fejlett országokban a bakteriális fertőzések, például a csontvelőgyulladás, a bartonellózis és a vírusfertőzések – különösen az Epstein-Barr-vírus (EBV) – a gyakoribbak. Ezenkívül a FUO okai korcsoportonként változnak. Az első életévben a fertőzések a leggyakoribb okok, amelyek aránya a gyermekek életkorának növekedésével csökken, bár összességében továbbra is ezek a vezető okok. Egy nemrégiben készült kínai tanulmány szerint a fertőzések aránya a csecsemőknél 73%-ról 44%-ra csökkent az idősebb gyermekeknél, az egy év alatti gyermekeknél a bakteriális fertőzések, az egy és hat év közöttieknél pedig a vírusfertőzések dominálnak. Az onkológiai és autoimmun betegségek gyakoribbá válnak a későbbi gyermekkorban. Továbbá minél tovább tart a láz, annál kisebb a valószínűsége, hogy fertőző eredetű – különösen, ha négy hétnél tovább tart.

Jacobs és munkatársai 1998-as tanulmánya szerint a FUO leggyakoribb fertőző oka az EBV-fertőzés, amelyet az osteomyelitis, a Bartonella-fertőzés és a húgyúti fertőzések követnek. Az elhúzódó lázban megnyilvánuló fertőző betegségek szisztémás és lokalizált fertőzésekre oszthatók. A szisztémás fertőzéseket leggyakrabban a herpeszvírusok csoportjába tartozó vírusok okozzák, beleértve az EBV-t és a citomegalovírust (CMV). Egyéb szisztémás vírusfertőzések közé tartozik a HIV és a vírusos hepatitis. A bakteriális kórokozók közül a tuberkulózis, a szalmonellózis, a rickettsiózis, a brucellózis, a tularémia és a spirochetális fertőzések (pl. Lyme-kór és leptospirózis) elhúzódó lázzal járhatnak. Azonban a fel nem ismert vagy nem megfelelően kezelt helyi fertőzések – például középfülgyulladás, alsó légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, csontvelőgyulladás vagy rejtett tályogok (pl. a hasüregben) – is jelentkezhetnek FUO-ként.

A gyulladásos reumatikus betegségek közül a leggyakoribb lázas állapot a juvenilis idiopátiás artritisz (JIA), különösen annak szisztémás formája (sJIA). További jelentős autoimmun betegségek közé tartozik a gyermekkori szisztémás lupus erythematosus (cSLE) és a vaszkulitisz különböző típusai, különösen a polyarteritis nodosa (PAN) és a Kawasaki-kór.

A lázas állapotok külön kategóriájába tartoznak az autoinflammatorikus betegségek közé sorolt periodikus vagy visszatérő láz szindrómák. Ezeket a rendellenességeket a veleszületett immunrendszer által közvetített túlzott gyulladás jellemzi, gyakran genetikai hajlam mellett. A diagnosztikus kritériumoknak való megfeleléshez legalább három megmagyarázhatatlan lázas epizódnak kell bekövetkeznie hét napnál hosszabb időközönként egy hat hónapos időszak alatt. A lázas epizódok gyakran magasak (≥39°C), és az időközök lehetnek rendszeres vagy rendszertelenek. Az epizódok között a gyermek általában jól van, és normális növekedést mutat. A lázas epizódok alatt a laboratóriumi leletek leukocitózist és emelkedett akut fázisú gyulladásos markereket mutatnak, amelyek a láz csökkenésével normalizálódnak. Ezek a szindrómák jellemzően az élet első 10 évében kezdődnek, sok esetben pozitív családi anamnézissel. Az etnikai háttér szintén szerepet játszhat a hajlamban. Az epizódok időtartama alapján a periodikus láz szindrómák a következőképpen osztályozhatók:

• Rövid epizódok (24-48 óra): Familiáris mediterrán láz (FMF)
• Közepes hosszúságú epizódok (4-7 nap): Mevalonát-kinázhiány (MKD)
• Elhúzódó epizódok: TNF-receptor-asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

A leggyakoribb periodikus láz szindróma a PFAPA-szindróma (periodikus láz, aftás sztomatitis, torokgyulladás és adenitis). Általában ötéves kor előtt kezdődik, a lázas epizódok három-öt napig tartanak, és körülbelül 28 naponta jelentkeznek. Az epizódokat aphthosus stomatitis, tonsillopharyngitis és nyaki nyirokcsomó-gyulladás kísérheti.

A rosszindulatú betegségek közül, amelyek FUO-ként jelentkezhetnek, a limfómák és az akut leukémiák a legjelentősebbek. A Hodgkin-limfóma jellemzően lassabban kezdődik, mint más gyermekkori rosszindulatú daganatok, és a nyaki és mediastinumban lévő lymphadenopathia, fáradékonyság, fogyás és szubfebriilis vagy magas láz (>38°C) jellemzi, amely ritkán jár együtt hidegrázással, és általában néhány órán belül spontán megszűnik. Az akut leukémiák, a leggyakoribb gyermekkori rosszindulatú daganatok, gyakran jelentkeznek lázas epizódokkal, általában fertőzés miatt. Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyek FUO-val jelentkezhetnek, a neuroblastoma, a primitív neuroektodermális tumorok, a Ewing-szarkóma és a központi idegrendszeri tumorok.

3. ISMERETLEN EREDETŰ LÁZZAL KÜZDŐ GYERMEK KLINIKAI MEGKÖZELÍTÉSE

Az ismeretlen eredetű láz (FUO) értékelésének szisztematikusnak kell lennie, és alapos anamnézis és klinikai vizsgálat alapján kell történnie (1. és 2. táblázat). A részletes kórtörténet, valamint az objektív fizikális vizsgálat és a kezdeti laboratóriumi leletek értelmezése az elsődleges szempont.

1. táblázat. A kórelőzmény sajátosságai ismeretlen okú lázas gyermekeknél

2. táblázat. Ismeretlen okú lázzal küzdő gyermekek fizikális vizsgálati jellemzői

3.1. CÉLZOTT TÖRTÉNELEM

A megfelelő kórtörténet felvételének első lépése a láz meghatározása a láz időtartama, csúcshőmérséklete és mintázata szempontjából. A láz jelenlétének megerősítése elengedhetetlen, mivel a szülői észlelés gyakran eltér az orvosi meghatározástól. A szülők beszámolhatnak tapintási vagy szubjektív lázról anélkül, hogy ténylegesen megmérnék a hőmérsékletet. Ezért fontos meghatározni, hogy mit tekintenek láznak, és hogy ez megfelel-e az ≥38,0 °C-os standard orvosi meghatározásnak. A szülőket meg kell kérdezni, hogy a lázat hőmérővel mérték-e, és milyen tényezők befolyásolják a láz csökkenését (pl. a paracetamol gyakran hatástalan a Kawasaki-kórral kapcsolatos láz csökkentésében).

A láz részletes leírása segíthet a differenciáldiagnózis szűkítésében:

• Időszakos láz: A tuberkulózis és a szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz (sJIA) esetében.
• Visszatérő láz: Jellemző a periodikus láz szindrómákra és a spirochetális fertőzésekre.
• Visszatérő láz: Endokarditiszhez hasonló állapotokhoz társul
• Folyamatos láz: Tályogok kialakulására utaló jelek

A FUO-t meg kell különböztetni az ismeretlen eredetű álláztól, amely a jóindulatú, önkorlátozó fertőzések egymást követő epizódjaira utal, amelyeket a szülők egyetlen elhúzódó lázas betegségnek érzékelnek. Ez a megkülönböztetés döntő fontosságú a szükségtelen és költséges vizsgálatok elkerülése érdekében. Az ismeretlen eredetű álláz gyakran jól körülhatárolható vírusfertőzéssel kezdődik, amely megszűnik, de további, esetleg kevésbé jól körülhatárolható lázas vírusos megbetegedések követik. A lázas epizódok közötti lázmentes intervallumok azonosítására összpontosító gondos anamnézisfelvétel elengedhetetlen, bár a valódi FUO-tól való megkülönböztetése kihívást jelenthet.

A kórtörténetnek tartalmaznia kell az etnikai és földrajzi háttérre vonatkozó információkat is. Az utazási kórtörténetet nemcsak a közelmúltbeli, hanem a korábbi utazásokról is be kell szerezni, mivel egyes fertőzések lappangási ideje elhúzódhat. Ezen túlmenően a házi vagy vadon élő állatokkal és rovarcsípésekkel való érintkezést is meg kell vizsgálni, mivel még a fejlett országokban is egyre gyakrabban jelentenek zoonózisos betegségeket.

A további anamnézisfelvételnek fel kell mérnie a lehetséges expozíciós kockázatokat, beleértve a következőket:

• Kapcsolat beteg személyekkel vagy magas kockázatú környezetekkel (pl. nemrégiben történt külföldi utazás, börtönlátogatás vagy hajléktalanság).
• Táplálkozási szokások (pl. pasztőrözetlen tejtermékek, kútvíz vagy nem eléggé átsütött hús fogyasztása).
• Lehetséges parazita fertőzések, például toxocariasis, amelyek a szennyezett talajnak vagy háziállatoknak való kitettséghez köthetők.
• serdülőkori kockázati tényezők, beleértve a szexuális aktivitást, a testpiercingeket, tetoválásokat és a kábítószer-fogyasztást.
• Oltási kórtörténet, beleértve a legutóbbi oltásokat is

Fontos annak meghatározása is, hogy a gyermeknek vannak-e társbetegségei, visszatérő fertőzései (ami immunhiányra utalhat), beültetett orvosi eszközök (pl. központi vénás katéterek, perkután endoszkópos gasztrosztómia) vagy nemrégiben végzett sebészeti beavatkozások.

Végezetül fel kell tárni a szisztémás tünetek jelenlétét, beleértve az étvágytalanságot, a fogyást, a viszketést, az ízületi fájdalmat, a hasi fájdalmat és a széklet változását (pl. hasmenés vagy meléna), mivel ezek utalhatnak a láz kiváltó okára.

3.2. FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT

Alapos fizikális vizsgálat, beleértve az életjelek és a testsúly felmérését, elengedhetetlen. Bizonyos klinikai tünetek erősen utalhatnak bizonyos betegségekre, ezért az ismételt fizikális vizsgálatok kritikusak. Bizonyos esetekben előnyös lehet a kontrollált környezetben történő fekvőbeteg megfigyelés, mivel a jelentős fizikai leletek akár 25%-a is hiányozhat a kezdeti értékelés során.

Ezzel szemben a megmagyarázhatatlan lázzal küzdő gyermek teljesen normális fizikális vizsgálata a kezdeti vizsgálat idején erősen jóindulatú okra utal.

3.3. DIAGNOSZTIKAI ELJÁRÁS

Bár az ismeretlen eredetű lázzal (FUO) küzdő gyermekeknél gyakran végeznek kiterjedt diagnosztikai vizsgálatokat, a kutatások azt mutatják, hogy a pontos diagnózis felállításának legfontosabb lépése a részletes kórtörténet felvétele és az alapos fizikális vizsgálat. Egyes tanulmányok szerint a kórtörténet felvétele és a vizsgálat során elkövetett mulasztások az esetek 10-15%-ában tévedéshez vezettek a végső diagnózis felállításában.

Továbbá, míg a ritka és szokatlan betegségeket gyakran figyelembe veszik, amikor egy gyermek értékelését végzik, akinek lázas állapota nem egyértelmű, a kutatások azt mutatják, hogy az atipikus módon jelentkező gyakori betegségek sokkal gyakoribbak. Ennek eredményeként a gyermekeknél általában ritkábban van szükség bonyolult és költséges diagnosztikai vizsgálatokra, mint a felnőtteknél. A racionális és hatékony kezelés érdekében a diagnosztikai vizsgálatokat fokozatosan és szisztematikusan kell elvégezni.

A megmagyarázhatatlan lázas betegségben szenvedő gyermek ambuláns vagy fekvőbetegként történő kezeléséről szóló döntésnek a gyermek általános állapotán, a kóros fizikai leletek jelenlétén vagy hiányán, valamint a társbetegségek vagy rizikófaktorok előzményein kell alapulnia.

• A veszélyt jelző tünetek nélküli, normális fizikális vizsgálattal (azaz stabil életjelekkel) rendelkező gyermekek ambuláns kivizsgáláson vehetnek részt, amely magában foglalja az első vonalbeli laboratóriumi vizsgálatokat és az alapvető képalkotó vizsgálatokat.
• A kóros klinikai leleteket vagy a kórtörténeti tényezőket érintő gyermekeket a kórházban kell kivizsgálni.

3.3.1. Első vonalbeli vizsgálatok

A FUO-s gyermekek kezdeti kivizsgálásának a következő laboratóriumi vizsgálatokat kell tartalmaznia:

• Teljes vérkép (CBC) perifériás vérkenettel
• Erythrociták süllyedési sebessége (ESR)
• C-reaktív fehérje (CRP)
• Májfunkciós vizsgálatok (hepatogram), beleértve a laktát-dehidrogenázt (LDH) is
• Elektrolitok
• Szérumfehérje-elektroforézis
• Vértenyészetek
• Vizeletvizsgálat és vizelettenyésztés

A klinikai gyanútól függően további vizsgálatokra lehet szükség, amelyek a következők lehetnek:

• Prokalcitonin (PCT)
• Urát és kreatin-kináz
• Ferritin szintek
• Immunglobulin (IgA, IgM, IgG) szintek
• Székletvizsgálat okkult vérre
• A széklet citológiai, bakteriológiai és parazitológiai vizsgálata
• Torokkenet tenyésztés
• Tuberkulin bőrteszt (TST) vagy interferon-gamma felszabadulási teszt (pl. Quantiferon teszt)

A kórtörténet és a klinikai leletek alapján az ízületi folyadék vizsgálata vagy lumbálpunkció is indokolt lehet. Egyes szakértők azt javasolják, hogy a CMV, EBV, Bartonella és HIV szerológiai tesztek is szerepeljenek az első vonalbeli vizsgálatban.

Az első vonalbeli képalkotásnak tartalmaznia kell:

• Mellkasröntgen, légúti tünetek hiányában is
• Hasi ultrahang
• Szívultrahang (echokardiográfia)
• Elektrokardiogram (EKG)

A mozgásszervi tünetekkel küzdő gyermekeknél először csontröntgent kell végezni, majd – ha indokolt – mozgásszervi ultrahangvizsgálatot.

Laboratóriumi leletek és klinikai jelentőségük

1. Teljes vérkép (CBC) rendellenességek

A CBC gyakori rendellenességei és azok lehetséges okai a következők:

• Vérszegénység: JIA, cSLE, Kawasaki-kór), fertőzések (pl. malária, tuberkulózis, endokarditis), gyulladásos bélbetegségek, rosszindulatú daganatok.
• Cytopenia több sejtvonalban / éretlen sejtformában: Leishmaniasis, leukémia, hemofágocitikus lymphohistiocytosis (HLH), cSLE
• Atípusos limfociták: Kikuchi-Fujimoto-kór, limfoproliferatív rendellenességek.
• Limfocitózis: EBV-fertőzés, toxoplazmózis.
• Eozinofília: Allergiák, daganatok, immunhiányos betegségek, gyógyszerekkel összefüggő láz.
• Trombocitózis: Juvenilis idiopátiás artritisz (JIA), Kawasaki-kór
• Trombocitopénia: vírusfertőzések, leptospirózis, tularémia, malária, autoimmun betegségek (pl. cSLE).

2. Gyulladásos markerek (WBC, ESR, CRP, PCT)

A gyulladásos markerek alapvető eszközök a FUO értékelésében, bár nem eléggé betegségspecifikusak:

• Az emelkedett leukociták, ESR, CRP vagy PCT gyulladásos vagy fertőző folyamatokra utalnak.
• A CRP időbeli tendenciái hasznosabbak, mint az egyszeri érték a diagnózis felállítása, a kezelésre adott válasz nyomon követése és a terápia irányítása szempontjából.
• Az ESR-t számos tényező befolyásolja, és tévesen emelkedhet vérszegénység, hypergammaglobulinémia és hyperfibrinogenémia esetén, vagy tévesen csökkenhet intravaszkuláris koagulopátia és HLH esetén.
• A CRP és a PCT érzékenyebbek az ESR-nél a korai gyulladás kimutatására, de a PCT leginkább a súlyos bakteriális fertőzéseknél hasznos, és kevésbé megbízható az előrehaladott láz esetén.
• A szérumferritin hasznos biomarkerként szolgálhat a FUO fertőző és nem fertőző okainak megkülönböztetéséhez. A ferritinszintek ≥5-szöröse a normálérték felső határának, mint a nem fertőző gyulladásos okok, például a szisztémás JIA (sJIA) szűrővizsgálatát javasolták.

3.3.2. Másodszintű vizsgálatok

Ha a kórtörténet és/vagy a fizikális vizsgálat bizonyos nyomokat szolgáltat vagy veszélyt jelző jeleket tár fel, a diagnózis gyanúja alapján kiválasztott másodfokú vizsgálatokat kell elvégezni. Ezekhez a vizsgálatokhoz nem mindig szükséges kórházi kezelés. A kórházi felvételt azonban fontolóra kell venni a következő esetekben:

• Általános állapotromlás vagy klinikai instabilitás
• A tünetek gyors lefolyása
• Münchhausen-szindróma klinikai gyanúja proxy útján
• Szoros nyomon követés szükségessége
• Összetettebb vizsgálatok vagy eljárások szükségessége

Ebben a második fázisban, ha rendelkezésre áll, a gyanús állapottól függően tanácsos konzultálni a gyermekgyógyászati fertőző betegségek specialistáival, reumatológusokkal és/vagy hemato-onkológusokkal.

Mikrobiológiai vizsgálat

A klinikai gyanú alapján végzett mikrobiológiai vizsgálat magában foglalja a specifikus vírusos és bakteriális szerológiát és a PCR-alapú kórokozók kimutatását. Ez a CMV, EBV, Bartonella és HIV első vonalbeli szerológiáján kívül további vizsgálatokat tartalmazhat a következőkre:

• Vírusos hepatitis
• Toxoplazmózis
• Borreliosis
• Szifilisz
• Tularémia
• Toxocariasis
• Brucellózis

Emellett egyes szerzők a Quantiferon-tesztet is bevonják az első vonalbeli vizsgálatokba. A maláriavizsgálatot minden lázas, endémiás területről származó gyermeknél el kell végezni.

Immunológiai és autoimmun vizsgálatok

Ha immunmediált betegség gyanúja merül fel, immunológiai vizsgálatokat kell végezni, többek között:

• ANA (antinukleáris antitestek)
• ENA (extrahálható nukleáris antigén) profil
• Anti-dsDNS antitestek
• ANCA (anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek)
• Reumafaktor (RF)
• Komplementszintek (C3, C4, CH50)
• A perifériás vér limfocitáinak immunfenotipizálása

Reumás láz gyanúja esetén a korábbi streptococcusfertőzést ki kell zárni az antistreptolysin-titerek legalább két vizsgálat során történő ellenőrzésével.

Gyulladásos bélbetegség (IBD) gyanúja esetén a vizsgálatnak tartalmaznia kell az ANCA-t és a széklet kalprotektint.

Onkológiai és anyagcsere-vizsgálatok

Neuroblastóma gyanúja esetén (pl. szisztémás magas vérnyomás, gerinc/ mellkasi fájdalom, opsoclonus-myoclonus szindróma) a vizsgálatnak tartalmaznia kell a vizeletben lévő vanillylmandelinsavat (VMA).

Phaeochromocytoma gyanúja esetén meg kell mérni a vizelet metanefrinszintjét.

Invazív diagnosztikai eljárások

Ha az első vonalbeli vizsgálatok nem vezetnek a diagnózis felállításához, vagy a leletek súlyos állapotra utalnak, invazív módszereket kell mérlegelni:

• Nyirokcsomó-biopszia → tartós nyirokcsomó-gyulladás esetén
• Májbiopszia → ha ultrahangos eltérések vagy kóros májfunkciós tesztek vannak jelen.
• Csontvelő aspiráció/biopszia → a következő esetekben:
  • Perifériás vérkenet eltérések
  • Rossz általános állapot vagy progresszív klinikai állapotromlás
  • Lymphadenopathiával, hepatosplenomegáliával, fogyással vagy éjszakai izzadással járó láz (a lymphoproliferatív rendellenességek, HLH vagy visceralis leishmaniasis kizárására)

Másodszintű képalkotás

A klinikai gyanú alapján végzett továbbfejlesztett képalkotás magában foglalhatja a következőket:

• Számítógépes tomográfia (CT)
• Mágneses rezonancia képalkotás (MRI)
• Szcintigráfia
• Endoszkópia
• Szöveti biopsziák

Főbb képalkotási megfontolások:

• A fej CT az arany standard a sinusitis vagy mastoiditis gyanúja esetén, mivel az okkult sinusitis a FUO gyakori oka a gyermekeknél.
• Intraabdominális tályog gyanúja esetén a kontrasztanyaggal megerősített CT érzékenyebb lehet, mint az ultrahang.
• Ha izom- és csontrendszeri érintettség gyanúja merül fel, és a röntgen- és ultrahangvizsgálat eredményei nem meggyőzőek, akkor az érintett terület MRI-vizsgálatát kell elvégezni.

Teljes test MRI:

Több tanulmány is arra utal, hogy az egész test MRI hasznos szűrőeszköz lehet a megmagyarázhatatlan lázzal küzdő gyermekeknél, különösen akkor, ha a hagyományos képalkotás nem ad diagnózist. Mivel azonban az egész test MRI nem specifikus, a pozitív lelet további megerősítést igényel (pl. biopszia, célzott MRI vagy csontvelőaspiráció).

Szcintigráfia és PET/CT:

A szcintigráfia különösen ajánlott rosszindulatú daganat gyanúja esetén, különösen akkor, ha a kezdeti vizsgálatok eredménytelenek. A nukleáris medicina eljárásai közül a fluorodeoxiglükóz pozitronemissziós tomográfia (18F-FDG PET/CT) az elsőszámú módszer, mivel egyesíti az anatómiai és a funkcionális képalkotást.

A 18F-FDG PET/CT korlátai azonban a következők:

• Hamis pozitív és hamis negatív eredmények
• Sugárterhelés, amely gondos kockázat-haszon értékelést tesz szükségessé
• Csak jelentős immunaktivációval járó állapotokban, mint például HLH, standardizáltan alkalmazható

Genetikai és molekuláris vizsgálatok

A genetikai vizsgálatok döntő szerepet játszanak a monogén autoinflammatorikus betegségek diagnosztizálásában. Az újgenerációs szekvenálás (NGS) lehetővé teszi a következők elemzését:

• Egyetlen gén, ha a klinikai fenotípus jól körülhatárolt.
• Génpanelek, amelyek több jelölt génre terjednek ki
• Teljes exom vagy teljes genom szekvenálás, ha szélesebb körű elemzésre van szükség

A szekvenálással azonosított genetikai variánsokat a következők szerint osztályozzák:

• Patogén (betegséget okozó)
• Valószínűleg patogén
• Bizonytalan klinikai jelentőségű változatok
• Valószínűleg jóindulatú
• Jóindulatú

Csak a patogén és valószínűsíthetően patogén variánsoknak van közvetlen diagnosztikai és terápiás jelentősége.

Új biomarkerek

A szisztémás juvenilis idiopátiás artritisz (sJIA) és a fertőzések megkülönböztetésének diagnosztikai kihívása miatt új biomarkerekre van szükség.

Ígéretes jelölt a szérum/plazma kalprotektin, amely a sJIA diagnosztikai és betegségaktivitás-markerének bizonyult. A kutatások azt sugallják, hogy:

• A kalprotektinszintek segíthetnek a sJIA diagnózisában lázas gyermekeknél.
• Segíthet a betegség aktivitásának értékelésében, a strukturális progresszió előrejelzésében és a kezelésre adott válasz nyomon követésében.

Hivatkozások:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.