Gyermekkori trombózisos mikroangiopátia (TMA) és antifoszfolipid antitest szindróma (APLA): fekvőbetegek klinikai összefoglalása

Bevezetés

A trombózisos mikroangiopátia (TMA) és az antifoszfolipid antitest szindróma (APLA, más néven antifoszfolipid szindróma vagy APS) különálló trombózisos rendellenességek, amelyek súlyos, életveszélyes következményekkel járhatnak gyermekeknél. A TMA-t mikroangiopátiás hemolitikus anémia, thrombocytopenia és szervi ischaemia jellemzi, amelyet a kapillárisokban és az arteriolákban kialakuló mikrotrombusok okoznak. Az APLA egy autoimmun betegség, amely növeli a vérrögképződés kockázatát, és amelynek során tartós antiphospholipid antitestek jelenléte mellett trombózisos események (artériás vagy vénás) lépnek fel. Mindkét betegség ritka gyermekeknél, de gyors felismerést és kezelést igényel. Ez az összefoglaló a gyermekgyógyászati epidemiológiát, a klinikai tüneteket, a diagnosztikai módszereket, a kezelési stratégiákat, valamint azt mutatja be, hogy mikor kell bevonni a gyermekreumatológusokat és más szakembereket a frontvonalbeli kórházi ellátást nyújtók irányításához.

Trombotikus mikroangiopátia gyermekeknél

Epidemiológia és klinikai tünetek

A gyermekeknél a TMA leggyakrabban hemolitikus urémiás szindróma (HUS) okozza. A tipikus HUS (Shiga-toxin termelő E. coli-hoz kapcsolódó HUS, STEC-HUS) a gyermekgyógyászati esetek túlnyomó többségét (körülbelül 90%) teszi ki. Elsősorban kisgyermekeket érint, a legmagasabb előfordulási gyakoriság az 5 év alattiaknál figyelhető meg, a medián életkor körülbelül 3 év, gyakran véres hasmenés előzménye után. A Streptococcus pneumoniae-vel összefüggő hemolitikus urémiás szindróma (Sp-HUS) a gyermekeknél előforduló atipikus, nem hasmenéssel járó hemolitikus urémiás szindróma (HUS) vezető oka, az esetek körülbelül 5%-át teszi ki, és általában invazív pneumococcus fertőzésekkel (pl. tüdőgyulladás vagy agyhártyagyulladás) együtt jelentkezik. A komplement-mediált HUS (atipikus HUS) és egyéb ritka genetikai okok (pl. kobalamin-anyagcsere-rendellenességek, DGKE-mutációk) teszik ki a gyermekeknél előforduló HUS-esetek fennmaradó körülbelül 5%-át. Az ADAMTS13-hiány által okozott trombocitopénia purpura (TTP) rendkívül ritka gyermekkorban, éves incidenciája körülbelül 0,2/millió. Ha TTP gyermekkorban jelentkezik, akkor általában serdülőkorban, a gyermekkori esetek az összes TTP-eset kevesebb mint 10%-át teszik ki.

Klinikailag a gyermekgyógyászati TMA általában mikroangiopátiás hemolitikus anémia (MAHA), thrombocytopenia és szervi károsodás (gyakran akut veseelégtelenség) hármasával jelentkezik. Az STEC-HUS-ban szenvedő gyermekek gyakran fáradtságot, sápadtságot és petechiákat/zúzódásokat mutatnak néhány nappal a hasmenéses betegség után, amely akut veseelégtelenség miatt oliguria vagy ödéma kialakulásához vezet. A neurológiai tünetek (görcsök, megváltozott mentális állapot) ritkábban fordulnak elő HUS esetén, de TTP esetén vészjelzés lehetnek. A TTP klasszikusan kifejezettebb neurológiai érintettséggel (fejfájás, zavartság, stroke, görcsök) és kevésbé súlyos veseelégtelenséggel jár. Láz előfordulhat TTP esetén, de a teljes „pentad” (MAHA, thrombocytopenia, AKI, láz, neurológiai tünetek) gyakran hiányos. Sp-HUS-t kell fontolóra venni olyan kisgyermekeknél, akik pneumococcusos szepszisben vagy tüdőgyulladásban szenvednek, és hemolízis és veseelégtelenség alakul ki náluk. A transzplantációval összefüggő TMA egy másik eset – a hematopoietikus őssejt- vagy szilárd szervátültetésen átesett gyermekeknél TMA alakulhat ki komplikációként, általában kórházi kezelés alatt.

Diagnosztikai vizsgálatok és differenciáldiagnózis

A trombózisos mikroangiopátia (TMA) gyanúja esetén a gyermek kezdeti értékelése során elsőbbséget kell élveznie a mikroangiopátiás folyamat megerősítésének és a TMA különböző etiológiáinak sürgős megkülönböztetésének. A legfontosabb vizsgálatok közé tartozik a teljes vérkép (anémia és thrombocytopenia várható), a perifériás vérkenet (a schistocyták és a fragmentált vörösvérsejtek megerősítik a MAHA-t), a hemolízis laboratóriumi vizsgálatok (emelkedett laktát-dehidrogenáz, alacsony haptoglobin, emelkedett indirekt bilirubin és negatív közvetlen Coombs-teszt) és a vesefunkciós vizsgálatok (BUN és kreatinin). A Shiga-toxinhoz kapcsolódó HUS gyors értékelése elengedhetetlen – ha a betegnek hasmenése volt, küldjön székletkultúrát vagy Shiga-toxin PCR-t. Ha tüdőgyulladás vagy invazív pneumococcus-fertőzés áll fenn, végezzen Streptococcus pneumoniae-hez kapcsolódó HUS-tesztet (pl. a Coombs-teszt gyakran pozitív a Sp-HUS-ban előforduló T-antigén expozíció miatt). Az ADAMTS13 aktivitást sürgősen meg kell vizsgálni a TTP értékelése érdekében; ha az aktivitás nagyon alacsony (<10%) és inhibitor jelenik meg, az alátámasztja az immun TTP diagnózisát. Komplement vizsgálatok (beleértve a C3 és C4 szinteket és a H faktor autoantitestek szűrését) és genetikai vizsgálatok a komplement szabályozó gének mutációinak kimutatására indokoltak lehetnek, ha atipikus HUS gyanúja merül fel. Ezeknek az eredményeknek a visszajuttatása azonban általában hosszabb időt vesz igénybe. Kritikus állapotú esetekben ne késleltesse a terápiát a megerősítő vizsgálatokra várva, hanem a legvalószínűbb diagnózis alapján kezdje meg a feltételezett kezelést (lásd Kezelés).

A gyermekgyógyászati TMA differenciáldiagnózisába beletartoznak az MAHA-t vagy thrombocytopeniát okozó egyéb állapotok:

●  A disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) és a trombózisos mikroangiopátia (TMA) egyaránt mikroangiopátiás hemolízishez és szervi ischaemiához vezethet. A DIC (amely gyakran szepszis, malignus daganat vagy trauma következtében alakul ki) koagulopátiával (hosszabb PT/PTT, alacsony fibrinogénszint, magas D-dimer) jellemezhető, amely általában nem jelentős az elsődleges TMA esetében. A TMA esetében a koagulációs vizsgálatok eredményei általában normálisak vagy csak enyhén eltérnek a normálistól.

●  Súlyos magas vérnyomás: A gyermekeknél előforduló malignus magas vérnyomás vagy szkleroderma renális krízis mikroangiopátiás változásokat és veseelégtelenséget okozhat. A vérnyomás figyelemmel kísérése kritikus fontosságú; a magas vérnyomásos TMA a plazma csere vagy a komplement blokád helyett a vérnyomás szabályozásával javul.

●  Autoimmun hemolízis thrombocytopenia-val: Az Evans-szindróma (autoimmun hemolitikus anaemia és immun thrombocytopenia) anémiával és alacsony vérlemezkeszámmal tromboticus microangiopathiát (TMA) utánozhat; azonban az Evans-szindróma perifériás kenetében schistocyták nélküli spherocyták láthatók, és a Coombs-teszt pozitív (ellentétben a masszív autoimmun hemolitikus anaemiával, MAHA).

●  A hemofagocitikus limfohisztiozis (HLH) citopéniát és szervi elégtelenséget okozhat, de extrém hiperferritinémiával, lázzal és hemofagocitózisra utaló lelettel jellemezhető – és általában nem okoz makroangiopátiás hemolitikus anémiát (MAHA) schistocytákkal.

●  Akut glomerulonephritis/vasculitis: Az akut glomerulonephritis, az akut posztinfekciós glomerulonephritis, az ANCA-asszociált vasculitis vagy a lupus nephritis olyan betegségek, amelyek veseelégtelenséghez vezethetnek, amelyet hematuria, proteinuria és bizonyos mértékű hemolízis jellemez. Ezek akár másodlagos TMA-t is kiválthatnak, de a primer jellemzők (pl. immunológiai markerek, vese biopszia eredményei) segítenek azonosítani őket.

●  Egyéb: Transzfúziós reakciók vagy véralvadási rendellenességek (pl. heparin-indukált thrombocytopenia) thrombocytopenia és hemolysis kialakulásához vezethetnek (a HIT thrombosisokat okozhat alacsony vérlemezkeszám mellett, de általában nem MAHA-t). Anyagcsere-rendellenességek (pl. örökletes cobalamin C-hiány) ismétlődő TMA-hoz vezethetnek csecsemőknél – a növekedési zavarok vagy neurológiai problémák előfordulása metabolikus kivizsgálást tehet szükségessé.

A gyakorlatban a TTP és a tipikus HUS megkülönböztetése kritikus korai döntés: a TTP plazmaátömlesztés nélkül gyorsan halálos kimenetelű lehet, míg a tipikus STEC-HUS támogató kezeléssel kezelhető. A TTP-t alátámasztó jelek közé tartoznak a markáns neurológiai tünetek, a minimális hasmenéses prodromális tünetek, valamint az idősebb gyermekek vagy tinédzserek; a HUS-t alátámasztó jelek közé tartozik a közelmúltbeli hasmenéses betegség vagy ismert pneumococcus-fertőzés, valamint a domináns veseelégtelenség. Kétség esetén empirikusan kezelje a TTP-t (plazma cserével), miközben folytatja a kivizsgálást, mivel a TTP felismerésének elmulasztása végzetes lehet.

Laboratóriumi eredmények és képalkotó vizsgálatok

A TMA hematológiai laboratóriumi vizsgálatai klasszikusan mikroangiopátiás hemolitikus anémia jeleit mutatják: schistocyták a kenetben, emelkedett LDH, alacsony haptoglobin és negatív közvetlen antiglobulin-teszt (Coombs). A thrombocytopenia általában jelentős (a vérlemezkék száma gyakran <50–100×10^9/L). A koagulációs vizsgálatok általában standardak az elsődleges TMA esetén, ami segít megkülönböztetni a DIC-től. Pneumococcusos HUS esetén a közvetlen Coombs-teszt pozitív lehet a poliglutináció (a Thomsen-Friedenreich antigén aktiválódása a vörösvérsejtekben) miatt. A vesefunkciós vizsgálatok általában akut veseelégtelenséget mutatnak a legtöbb HUS-esetben (magas BUN/Cr, metabolikus acidózis és súlyos esetekben hiperkalémia). A HUS-ban általában vérvizelés és proteinuria jelenik meg a vizeletvizsgálatban.

Speciális vizsgálatok segítik az etiológia meghatározását: az ADAMTS13 aktivitás <10% megerősíti a TTP-t (az inhibitor teszt pedig a szerzett TTP-t jelzi). A komplement szintje (alacsony C3, alacsony CH50) komplement-mediált aHUS-ra utalhat, bár a normális szint nem zárja ki annak lehetőségét; a komplement szabályozó gének (CFH, CFI, MCP stb.) genetikai paneljei vagy az anti-H-faktor antitestek vizsgálata segíthet az aHUS okának azonosításában, de ezek gyakran visszatérnek az akut kezelés után. A csecsemőknél ellenőrizni lehet a B12-vitamin szintjét vagy a metilmalonsavat, hogy kizárható legyen a TMA metabolikus oka (pl. kobalamin C-hiány). Ha szisztémás betegség gyanúja merül fel, párhuzamosan el kell végezni a releváns laboratóriumi vizsgálatokat, például ANA, anti-dsDNA (SLE esetén) vagy ANCA (vasculitis esetén).

A képalkotó vizsgálatokat a szervek érintettsége alapján végzik. A vese ultrahangvizsgálat akut veseelégtelenséget mutathat ki, de ez általában nem specifikus, gyakran megnagyobbodott és echogén veséket mutat akut veseelégtelenség (AKI) esetén. Neurológiai tünetek jelenléte esetén neuroimaging (CT/MRI agy) vizsgálat indokolt a stroke vagy vérzés kizárása érdekében. Súlyos hipertóniával járó TTP vagy HUS esetén az agyi képalkotó vizsgálatokkal a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) is értékelhető. Transzplantációval összefüggő trombózisos mikroangiopátiában (TMA) a transzplantált szerv (pl. vese) biopsziája trombusokat mutathat ki a mikrovaszkulátúrában. Bár nem diagnosztikai célúak, a képalkotó vizsgálatok eredményei segíthetnek a szövődmények értékelésében (pl. szívultrahang súlyos magas vérnyomás esetén szívmegállás vagy TTP esetén szívtrombusok kimutatására). Végül a TMA diagnózisa laboratóriumi vizsgálatokon alapul; a képalkotó vizsgálatok kiegészítőként szolgálnak a szövődmények értékeléséhez.

Akut kezelés és kezelési stratégiák

A gyermekgyógyászati TMA kezelését az ok megerősítése előtt kell megkezdeni, az elsődleges klinikai gyanú alapján, mivel a korai beavatkozás kritikus fontosságú. A legfontosabb akut kezelések a következők:

●  Minden TMA esetében támogató kezelés: ide tartozik az agresszív vérnyomás-szabályozás, a folyadék- és elektrolit-egyensúly helyreállítása, valamint a transzfúziós támogatás. Súlyos vérszegénység esetén vörösvérsejt-transzfúziót alkalmaznak. A TTP esetében a vérlemezkék transzfúzióját elkerülik, kivéve, ha életveszélyes vérzés lép fel, mivel azok elősegíthetik a trombózis kialakulását. HUS esetén a gondos folyadékkezelés döntő fontosságú; sok gyermeknél AKI miatt dialízisre (peritoneális vagy hemodialízis) van szükség. Kerülje a nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazását, és szükség esetén fontolja meg a vesehelyettesítő kezelés korai megkezdését.

●  Plazma csere (PLEX): Ha TTP gyanúja merül fel (vagy ha kritikus állapotú gyermeknél nem lehet azonnal megkülönböztetni az atipikus HUS-t a TTP-től), azonnal kezdje meg a napi plazma cserét. A PLEX eltávolítja az ADAMTS13 ellenes autoantitesteket és pótolja az ADAMTS13 enzimet. A szerzett TTP esetén egyidejűleg nagy dózisú kortikoszteroidokat (pl. IV metilprednizolon) kell adni. A rituximabot gyakran alkalmazzák a citopénia purpura (of) és a trombocitopénia purpura (en) esetén a serdülőknél az antitestek szuppressziójára. A serdülőkori gyermekgyógyászati adatok a felnőttkori gyakorlatot tükrözik. Örökletes TTP (veleszületett ADAMTS13-hiány, más néven Upshaw-Schulman-szindróma) esetén a plazma cseréje helyett plazma infúzió (FFP) alkalmazható, mivel nincs jelen autoantitest; a plazma pótolja a hiányzó ADAMTS13-at.

●  Eculizumab: Komplement-mediált atipikus HUS esetén az eculizumab (C5 ellenes monoklonális antitest) az első vonalbeli terápia. Ha a klinikai kép aHUS-ra utal (hasmenés hiánya, negatív Shiga-teszt, normális ADAMTS13-szint, komplement-diszreguláció jelei vagy családi anamnézis), az eculizumab-kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni. A korai eculizumab-kezelés drámai módon javította az aHUS kimenetelét, megállítva a trombózisos mikroangiopátiát (TMA) és elősegítve a vesefunkció helyreállását. Az eculizumab-kezelést általában 2–3 hetente, legalább néhány hónapig folytatják; egyes betegeknél a visszaesés megelőzése érdekében hosszú távú fenntartó kezelésre lehet szükség. (Megjegyzés: A fertőzés kockázata miatt az eculizumab-kezelés előtt vagy azzal egyidejűleg gondoskodni kell a meningococcus elleni védőoltásról.)

●  Támogató kezelés STEC-HUS esetén: A tipikus HUS-ra nincs specifikus ellenszer; a kezelés támogató jellegű. Az akut hasmenéses hemolitikus urémiás szindróma (HUS) esetén általában kerülni kell az antibiotikumok alkalmazását, mivel azok fokozhatják a toxinok felszabadulását, kivéve bizonyos esetekben, például szepszis esetén. A kezelés alapját a veseelégtelenség vagy folyadék túlterhelés esetén végzett korai dialízis, valamint szükség szerint transzfúziók képezik. A STEC-HUS-ban szenvedő gyermekek többsége támogató kezeléssel visszanyeri vesefunkcióját, bár kis részüknél maradandó veseelégtelenség alakulhat ki. Az Sp-HUS esetében a kezelés szintén nagyrészt támogató jellegű (a pneumococcus fertőzésre megfelelő antibiotikumok és intenzív terápiás támogatás); egyes központok súlyos Sp-HUS esetekben sikeresen alkalmazták az eculizumabot a komplement aktiváció szabályozására, de a bizonyítékok még nem véglegesek.

●  Kiegészítő terápiák: Felnőttkori TTP esetén a kaplacizumabot (egy vWF-hasító proteáz modulátor) alkalmazzák a mikrotrombusok kialakulásának gyors enyhítésére. A gyermekgyógyászati tapasztalatok korlátozottak, de egyre bővülnek; esettanulmányok szerint a kaplacizumab biztonságos és gyorsíthatja a vérlemezkeszám helyreállását immunológiai TTP-ben szenvedő gyermekeknél. Gyermekgyógyászati TTP esetén alkalmazása refrakter vagy súlyos esetekben, hematológusokkal konzultálva mérlegelhető. Az eculizumabra nem reagáló refrakter komplement TMA esetén egyes kísérleti komplement inhibitorok vagy immunszuppresszív stratégiák (pl. plazma csere a komplement faktor H elleni autoantitest eltávolítására) alkalmazása mérlegelhető.

Monitorozás: A TMA-ban szenvedő gyermekeket kezdetben intenzív osztályon (ICU) vagy szoros megfigyelés alatt kell tartani. Naponta kell ellenőrizni a laboreredményeket (CBC, LDH, kémiai értékek) a hemolízis és a szervfunkciók felméréséhez. A terápiás plazmaferézis a TTP esetén addig folytatódik, amíg a vérlemezkeszám és az LDH legalább 2 napig normalizálódik, és az ADAMTS13 javul. HUS esetén figyelemmel kell kísérni a folyadékháztartást és a vesefunkciót; a dialízist a vesefunkció helyreállásával fokozatosan lehet abbahagyni.

Reumatológiai konzultáció és multidiszciplináris ellátás indikációi

A gyermekgyógyászati TMA gyakran csapatmunkát igényel. A dialízis kezelése és a hosszú távú vesefunkció-követés érdekében elengedhetetlen a nefrológia korai bevonása, különösen HUS esetén. A hematológia általában TTP vagy megmagyarázhatatlan hemolitikus anémia esetén kerül konzultálásra; ők koordinálják a plazma cserét és a speciális laboratóriumi vizsgálatokat. Gyermekreumatológiai konzultációra van szükség, ha autoimmun folyamat gyanúja vagy megerősítése merül fel. Például TMA előfordulhat szisztémás lupus erythematosus (SLE) vagy antiphospholipid szindróma esetén, és a reumatológia segít az immunszuppresszió kezelésében, ha a TMA autoimmun betegség része. Katasztrofális APS esetén, amely az APS ritka és fulmináns formája, amely többszervi mikrotrombusokat okoz, a trombózisos mikroangiopátia (TMA) lehet jellemző; ebben az összefüggésben a reumatológia hozzájárulása döntő fontosságú az immunmoduláló terápiában.

Ezenkívül a reumatológia segíthet komplex esetek, például ANA-pozitív vagy más autoimmun markerekkel járó TMA felderítésében. Szükség szerint különböző szakembereket vonnak be: intenzív terápiát az intenzív osztály támogatásához, neurológiát a központi idegrendszer érintettsége esetén (például stroke vagy rohamok), valamint a transzplantációs csapatot a transzplantációval összefüggő TMA esetén. A területek átfedése miatt előnyösek a multidiszciplináris konzultációk; például egy atipikus HUS-ban szenvedő gyermek esetében szükség lehet nefrológusok szolgáltatásaira a plazma csere és a dialízis elvégzéséhez, hematológusokéra az eculizumab engedélyezéséhez, valamint reumatológusokéra, ha a kivizsgálás autoimmun etiológiát, például komplement diszregulációt tár fel, amely genetikai tanácsadást tesz szükségessé.

Prognózis és utánkövetés

●  A modern terápiáknak köszönhetően a gyermekgyógyászati TMA kimenetele jelentősen javult; a prognózis azonban az etiológiától függően változó.

●  STEC-HUS: A legtöbb gyermek túléli az akut epizódot, a halálozási arány a tapasztalt központokban alacsony. A vese kimenetel általában jó, bár körülbelül 30% esetében hosszú távú vese-következmények (magas vérnyomás, csökkent GFR) jelentkezhetnek. A végstádiumú vesebetegség viszonylag ritka (1–3% a modern sorozatokban). Minden STEC-HUS-betegnek nyomon követésre van szüksége nefrológus által, hogy figyelemmel kísérjék a vérnyomását, vesefunkcióját és vizeletfehérje-szintjét, mivel később krónikus vesebetegség alakulhat ki.

●  Strep pneumo-HUS: A múltban rosszabb kimenetelű volt, mint a tipikus HUS. Régebbi jelentések szerint az akut mortalitás körülbelül 12% volt, és a túlélők körülbelül 30%-ánál hosszú távú veseelégtelenség jelentkezett. A legújabb adatok azonban arra utalnak, hogy ha nincs meningitis, a mortalitás néhány százalékra csökkenhet. Mindazonáltal a Sp-HUS továbbra is súlyos betegségnek számít. Ezeknek a betegeknek szoros nyomon követésre van szükségük a vesefunkció helyreállítása érdekében; egyeseknél hosszan tartó dialízisre vagy transzplantációs vizsgálatra lehet szükség, ha a veseelégtelenség továbbra is fennáll. A Sp-HUS kiújulása ritka (új invazív pneumococcus-fertőzéssel kapcsolatos), és a megfelelő pneumococcus-oltás elengedhetetlen megelőző intézkedés.

●  Komplement-mediált aHUS: A komplement-gátlók megjelenése előtt az aHUS rossz prognózissal járt – a betegek többsége végstádiumú vesebetegségbe került, vagy a diagnózis felállítását követő egy éven belül meghalt. Az eculizumab bevezetésével a kimenetel drámaian javult: a legtöbb esetben TMA-remisszió érhető el, és sok gyermeknél a vesefunkció jelentősen javul. A kezelés alatt a relapszusok aránya alacsony. Az eculizumab abbahagyása azonban relapszus kockázatával jár, különösen azoknál, akiknél specifikus genetikai mutációk vannak. A hosszú távú prognózis a vesefunkció helyreállásától függ; egyes gyermekeknél a betegség továbbra is krónikus veseelégtelenséghez vezet. Élethosszig tartó nefrológiai utánkövetés szükséges, és sokan a visszaesések megelőzése érdekében határozatlan ideig szedik az eculizumabot (vagy a hosszabb hatástartamú ravulizumabot). A családok számára előnyös a genetikai tanácsadás, mivel az aHUS mutációk öröklődhetnek.

●  TTP: A kezeletlen TTP gyakran halálos kimenetelű (>90% mortalitás), de azonnali plazmaferézis terápiával a túlélés ma már meghaladja a 80–90%-ot. A gyermekek kimenetele hasonló a felnőttekéhez, ha agresszív kezelést kapnak. A szerzett immun TTP visszaeshet (különösen az első egy-két évben); egyes központok megelőző jelleggel rituximabot vagy fenntartó immunszuppressziót alkalmaznak a visszaesések megelőzésére. Az örökletes TTP-ben szenvedő gyermekeknél az epizódok megelőzése érdekében egész életen át tartó plazma-infúziókra (vagy újabb terápiákra, például rekombináns ADAMTS13-ra, ha elérhető) van szükség. A TTP-ből eredő neurológiai deficitek (stroke stb.) tartós morbiditást okozhatnak, ezért a központi idegrendszer érintettségével járó esetekben elengedhetetlen a neurológiai fejlődés nyomon követése és a rehabilitációs szolgáltatások igénybevétele. Minden TTP-túlélőt figyelni kell a visszaesés jeleire, és tervet kell készíteni az ADAMTS13 aktivitásának rendszeres ellenőrzésére.

●  Egyéb TMA-k: A malignitással vagy transzplantációval összefüggő TMA esetében a prognózis a kiváltó ok kezelésétől függ (pl. a kiváltó gyógyszer szedésének abbahagyása, a kilökődés kezelése). Ezek az esetek az általános kritikus állapot miatt magas morbiditással járhatnak. A prognózis óvatos, és a hosszú távú utánkövetés általában a megfelelő szakma (onkológia vagy transzplantációs csapat) feladata.

Minden gyermekgyógyászati TMA esetében döntő fontosságú a betegek életkorának növekedésével járó ellátás átállítása. A krónikus TMA-betegségben (pl. aHUS, örökletes TTP) szenvedő gyermekgyógyászati betegeket át kell irányítani olyan felnőtt ellátókhoz, akik ismerik ezeket a ritka rendellenességeket. A gondozás koordinációjának, a betegek oktatásának és a támogató csoportoknak (ha vannak ilyenek) a korai bevonása javíthatja a hosszú távú eredményeket.

Antifoszfolipid antitest szindróma gyermekeknél

Epidemiológia és klinikai tünetek

Az antiphospholipid antitest szindróma (APLA/APS) gyermekeknél ritka betegség. Míg a felnőtteknél az APS előfordulási gyakorisága körülbelül 2/100 000 évente, a gyermekeknél az APS eseteinek száma sokkal kisebb (a pontos előfordulási gyakoriság nem ismert). Egy nagy gyermekkorház csak 21 gyermek APS esetet azonosított közel 20 év alatt, ami jól mutatja a betegség ritkaságát. A gyermekeknél előforduló APS lehet primer (önmagában jelentkező) vagy más betegséghez kapcsolódó szekunder. A szekunder APS gyakrabban fordul elő gyermekeknél, általában gyermekkori szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetén. Egy esetsorozatban a gyermek APS-betegek közel fele korábban lupus diagnózist kapott. A diagnózis átlagos életkora a serdülőkor (tizenéves évek közepe-vége) – az APS a pubertás előtt rendkívül ritka. Az antiphospholipid antitestek azonban átmenetileg kimutathatók fiatalabb gyermekeknél (gyakran fertőzések után) anélkül, hogy trombózist okoznának.

Az APS-ben szenvedő gyermekek klinikailag tromboembóliás eseményekkel jelentkeznek. A vénás tromboembólia (VTE) gyakori állapot; előfordulhat a végtagok mélyvénás trombózisa (DVT) és tüdőembólia, amelyet néha olyan tényezők váltanak ki, mint a központi vénás katéterek használata vagy a mozgásképtelenség. Az artériás trombózisok, különösen a stroke-ok, szintén előfordulnak a gyermekek APS-ében. Az ischaemiás stroke gyakori tünete az APS-nek serdülőknél és akár iskoláskorú gyermekeknél is, ami gyakran felveti az alapul szolgáló aPL-szindróma gyanúját, különösen ha nincsenek jelen a hagyományos stroke-kockázati tényezők. Más artériás események, mint például a miokardiális infarktus, ritkák gyermekeknél (kivéve komplex esetekben vagy hosszan tartó betegség esetén). Az APS-ben szenvedő kisgyermekek (<10 év) ritkák, de a jelentett esetek között szerepelnek vesevénás trombózisok vagy agyi sinovenosus trombózisok, amelyek gyakran katasztrofális APS-sel vagy egyidejű fertőzésekkel társulnak.

A nyilvánvaló vérrögökön túl az APS-ben szenvedő gyermekek gyakran mutatnak nem kritériumok szerinti tüneteket, amelyek figyelmeztetheti az orvosokat. Akár kétharmaduknál is előfordulnak olyan tünetek, mint a krónikus thrombocytopenia, a Coombs-pozitív hemolitikus anaemia vagy a bőr livedo reticularis. A livedo reticularis (a bőrön megjelenő foltos, lilás színű érrendszeri mintázat) egy klasszikus, de nem specifikus tünet, amely trombózis jelenlétében felveti az APS gyanúját. Egyéb lehetséges tünetek lehetnek a migrén, a rohamok vagy a chorea (amelyeket az aPL-hez kapcsolódó neurovaszkuláris károsodásnak tulajdonítanak), valamint egyes esetekben a szívbillentyű megvastagodása vagy regurgitációja (Libman-Sacks endocarditis), amint azt a lupusos betegek aPL-vel végzett echokardiográfiás vizsgálatai során megfigyelték. Fontos megjegyezni, hogy mivel a terhességi morbiditás az APS egyik kritériuma felnőtteknél, az APS-ben szenvedő serdülő lányoknál előfordulhat, hogy megmagyarázhatatlan magzati veszteség vagy terhességi komplikációk szerepelnek a kórtörténetükben. Bár ez ritkán fordul elő gyermekgyógyászatban, idősebb tinédzsereknél előfordulhat.

A katasztrofális antiphospholipid szindróma (CAPS) egy akut, életveszélyes változat, amelyben több szervrendszerben rövid időn belül kisér-trombózis alakul ki. Gyermekeknél ritkán fordul elő, de már jelentették. A CAPS-ban szenvedő gyermekeknél több szervi elégtelenség jelentkezik – például egyidejű légzési nehézség (tüdőembólia), veseelégtelenség, májkárosodás, központi idegrendszeri infarktusok és bőrnekrózis –, amelyet gyakran egy alapbetegség, például fertőzés vált ki. A CAPS halálozási aránya magas, és sürgős kezelést igényel (lásd alább).

Diagnosztikai értékelés és differenciáldiagnózis

A gyermekeknél az APS diagnosztizálása magas fokú gyanút igényel. Bármely gyermek vagy serdülő, akinél provokálatlan trombózis vagy stroke jelentkezik, különösen ha autoimmun tünetek, például bőrkiütés vagy ízületi gyulladás is fennállnak, antiphospholipid szindróma szempontjából kell vizsgálni. A felülvizsgált Sapporo/Sydney osztályozási kritériumok (felnőtteknél alkalmazott) gyermekeknél is alkalmazandók, és legalább egy klinikai eseményt (vaszkuláris trombózis vagy terhességi morbiditás) és két, legalább 12 héttel egymástól elválasztott alkalommal fennálló, antiphospholipid antitestek laboratóriumi bizonyítékát követelik meg. A terhességgel kapcsolatos kritériumok ritkán alkalmazandók gyermekkorú betegeknél, ezért az elsődleges hangsúly a trombózison van. Az antifoszfolipid antitestek vizsgálata magában foglalja a lupus antikoaguláns (LA) vizsgálatot, az antikardiolipin antitest (aCL, IgG és IgM) és az anti-β2-glikoprotein I (anti-β2GPI, IgG és IgM) vizsgálatát. A diagnózishoz legalább egynek közepes vagy magas titerrel pozitívnak kell lennie, vagy erős pozitív eredményt kell mutatnia; alacsony titer vagy átmeneti pozitív eredmény nem elegendő. Gyermekeknél ezek az antitestek fertőzések, különösen vírusos betegségek után átmenetileg emelkedhetnek, majd eltűnhetnek. Ezért 12 héttel később elvégzett ismételt pozitív teszt elengedhetetlen a „valódi” APS megerősítéséhez, ahelyett, hogy átmeneti aPL-pozitivitásról lenne szó.

A kórházba került, APS-gyanús gyermekek kivizsgálása a trombózis megerősítésére és a másodlagos okok felmérésére összpontosít. A legfontosabb lépések a következők:

●  Képalkotás a trombózis megerősítésére: Használjon megfelelő vizsgálatokat (pl. Doppler ultrahang az alsó végtagok mélyvénás trombózisának, CT angiográfia a tüdőembólia, MRI/MRA az agyi trombózis vagy stroke esetén). Stroke esetén a kivizsgálás részeként értékelje a szív belsejében található forrásokat is (pl. echokardiográfia szívtrombusok vagy szelepelváltozások esetén), mivel az APS szelepbetegséghez vagy szív belsejében található trombushoz vezethet.

●  Antifoszfolipid antitest panel: LA, aCL és anti-β2GPI vizsgálatok elvégzése. Ne feledje, hogy az akut fázisú reakció vagy a folyamatos antikoaguláció befolyásolhatja egyes vizsgálatokat (pl. a lupus antikoaguláns vizsgálatot zavarhatja a heparin vagy a megemelkedett C-reaktív protein). Ha az APS diagnózisa erősen gyanús, de a kezdeti tesztek negatívak, azokat antikoaguláns kezelés nélkül és a gyermek stabil állapotában meg kell ismételni. Ha a kezdeti teszt pozitív, ne felejtsük el 12 hét után megismételni, hogy megfeleljen a kritériumoknak. Ne halasszuk el azonban a kezelést a teszt megismétlése miatt – ha a klinikai gyanú erős, addig is feltételes APS diagnózist lehet felállítani.

●  Az alapbetegség értékelése: Mivel sok gyermekgyógyászati APS-eset lupusszal kapcsolatos, végezzen ANA, dsDNA és egyéb lupus markerek (pl. komplement szint) vizsgálatát. Hasonlóképpen, kérdezzen rá és vizsgáljon meg minden más autoimmun tünetet (pl. ízületi gyulladás, bőrkiütés, szájüregi fekélyek), amely SLE-re utalhat. Ha a lupus megerősítést nyer, az APS másodlagosnak tekinthető, és a kezelésnek a szisztémás lupus erythematosusra (SLE) is ki kell terjednie.

●  Trombofília kivizsgálás: Fontolja meg más protrombotikus állapotok szűrését, amelyek együtt fordulhatnak elő az APS-szel vagy utánozhatják azt, különösen idiopátiás vérrögök esetén. Ez magában foglalhatja többek között a protein C/S és antitrombin szintek értékelését, a V Leiden faktor vagy a protrombin gén mutációinak vizsgálatát, valamint a hiperhomociszteinémia értékelését. A gyakorlatban nem minden esetben végeznek átfogó trombofília vizsgálatot, azonban indokolt a gyakori örökletes tényezők ellenőrzése provokálatlan trombózis esetén. Serdülőknél kérdezzen rá az orális fogamzásgátló szedésére, mivel az ösztrogéntartalmú fogamzásgátlók a vérrögképződés kockázati tényezői és ellenjavallottak APS esetén.

●  Differenciáldiagnózisok: A trombózissal és pozitív aPL-lel rendelkező gyermekek értékelésekor vegye figyelembe a következőket:

○  Provokált trombózis: Sok gyermekgyógyászati vérrög a központi vénás katéterek, traumák, műtétek vagy hosszan tartó mozgáshiány eredményeként alakul ki. Bár ezeknek a kiváltó tényezőknek a jelenléte nem zárja ki az APS-t, az idiopátiás vérrögök inkább erre utalnak. Ha ismert erős provokáló tényező van jelen (pl. beültetett katéter), óvatosságra van szükség az APS diagnózis felállításakor, kivéve, ha az antitestek később is pozitívak maradnak.

○  Az örökletes trombofíliák, mint például a V. Leiden-faktor vagy a protrombin gén mutációi, tizenéveseknél trombózishoz vezethetnek; ezek azonban általában nem okoznak antitest-pozitivitást. Ugyanakkor együtt is előfordulhatnak.

○  Heparin-indukált thrombocytopenia (HIT): Heparint kapó kórházi kezelés alatt álló serdülőknél a HIT thrombocytopenia kíséretében thrombosishoz vezethet; ha az idővonal és az expozíció egybeesik, HIT antitesteket kell vizsgálni. A HIT azonban nem magyarázza az aCL vagy β2GPI pozitív eredményt.

○  Trombotikus mikroangiopátiák: A TMA (amint azt fentebb már említettük) többszervi trombózishoz vezethet, és bizonyos helyzetekben akár pozitív lupus antikoaguláns (hosszabbított PTT) eredményt is adhat. Mikroangiopátiás hemolízis jelenléte esetén a differenciáldiagnózisban fontolóra kell venni a TTP/HUS és a katasztrofális antiphospholipid szindróma (APS) lehetőségét. A CAPS és a TTP megkülönböztetése kihívást jelenthet – a CAPS gyakran ismert APS- vagy SLE-előzményekkel jár, és általában antikoaguláns és immunszuppresszív kezelést igényel, míg a TTP esetében a plazma csere áll a középpontban.

○  Egyéb érbetegségek: Az érgyulladásban (például Kawasaki-betegség vagy polyarteritis nodosa) szenvedő gyermekeknél trombózis vagy aneurizma alakulhat ki, de laboratóriumi profiljuk eltérő. A COVID-19-hez kapcsolódó multisystem inflammatory syndrome (MIS-C) egyes esetekben trombózissal és átmeneti aPL-pozitivitással hozható összefüggésbe, de a teljes APS-kép (tartós antitestek, krónikus kockázat) általában nem jelentkezik.

Összefoglalva: a gyermekgyógyászati APS diagnosztizálásához igazolni kell az antiphospholipid antitestek tartós jelenlétét, és azokat klinikai trombózisos eseményekkel kell összekapcsolni. Ritkasága miatt ez a diagnózis gyakran kizárásos alapon történik, miután kizárták az egyéb hiperkoagulációs okokat, és általában egy antiphospholipid szindrómával (APS) jól ismerős gyermekgyógyászati reumatológus vagy hematológus konzultációja után.

Laboratóriumi vizsgálatok és képalkotás

Antifoszfolipid antitestek vizsgálata: Az antifoszfolipid antitest szindróma (APLAS) laboratóriumi jellemzője egy vagy több antifoszfolipid antitest jelenléte legalább két alkalommal. A vizsgálatok a következőket tartalmazzák:

Lupus antikoaguláns (LA): Ez egy funkcionális véralvadási vizsgálat (jellemzően hígított Russell viper venom teszt vagy PTT-alapú vizsgálat foszfolipid-függőséggel). Paradox módon az LA in vitro meghosszabbítja a foszfolipid-függő véralvadási időt, de in vivo trombózist okoz. APS-ben szenvedő gyermekeknél az LA gyakran pozitív, azonban előfordulhatnak hamis pozitív eredmények (pl. akut fertőzések esetén).

Antikardiolipin (aCL) antitestek: ELISA-val mérik (IgG és IgM izotípusok). A kritériumok szerint közepes vagy magas titer (>40 GPL vagy MPL, vagy a 99. percentilis felett) pozitívnak tekinthető. Az alacsony titer átmeneti lehet, vagy klinikailag nem jelentős.

Az anti-β2 glikoprotein I antitesteket szintén ELISA-val mérik (IgG és IgM). Ezek gyakran korrelálnak az aCL-pozitivitással, különösen az autoimmun APS esetében. A magas titerek (ismét >99. percentilis) jelentősek.

Fontos megjegyezni, hogy sok „pozitív aPL” eredmény gyermekeknél nem jelenti azt, hogy APS-ben szenvednek. Átmeneti aCL vagy LA előfordulhat vírusfertőzések után, vagy akár egészséges gyermekek akár 10%-ánál is átmenetileg. Ezért a tartós pozitivitás és a megfelelő klinikai kontextus kulcsfontosságú. A gyakorlatban, ha egy kórházban fekvő gyermek trombózisos esemény után pozitív aPL-tesztet kap, ajánlott 12 héttel később (ambuláns betegként) megismételni a tesztet a tartós pozitivitás megerősítésére, miközben a trombózist kezelik.

Általános laboratóriumi vizsgálatok: Gyermekgyógyászati APS esetén más laboratóriumi vizsgálatok tükrözik a trombózisok vagy az alapbetegség következményeit. Például a lupushoz társuló APS-ben szenvedő gyermeknél krónikus betegséghez társuló vérszegénység vagy hemolitikus vérszegénység, leukopénia vagy thrombocytopenia (gyakran enyhe) jelentkezhet. A thrombocytopenia gyakori a gyermekeknél előforduló APS-ben (bár általában mérsékelt, a vérlemezkeszám 100-150×10^9/L). A gyulladás markerei (ESR, CRP) emelkedettek lehetnek, ha az alapbetegség aktív, vagy ha a trombózis szöveti károsodást okozott. Ha CAPS gyanúja merül fel, a DIC laboratóriumi eredményei (fibrinogén, D-dimer, INR) nagyon magasak lehetnek, mert a CAPS hasonlít a DIC-re.

A trombózisok képalkotó vizsgálata kritikus fontosságú a diagnózis és a monitorozás szempontjából. A helytől függően ez magában foglalhatja: Doppler ultrahangvizsgálatot mélyvénás trombózis (DVT) vagy vesevénás trombózis esetén a végtagokban, echokardiográfiát intracardialis trombusok vagy szívbillentyű-elváltozások esetén, CT- vagy MR-angiográfiát a pulmonális vagy agyi erek esetén, valamint MRI-t agyi ischaemia esetén. Stroke-ot szenvedő gyermekeknél az agyi MRI gyakran ischaemiás infarktusokat mutat az artériás területeken; ha APS-hez kapcsolódik, előfordulhatnak korábbi csendes infarktusok vagy a fehérállományban bekövetkezett változások is. Néhány, visszatérő APS-ben szenvedő gyermeknél megfigyelési képalkotást végezhetnek (pl. időszakos echokardiográfiát a szívbillentyű-betegség előrehaladásának nyomon követésére vagy szűrő ultrahangot, ha bizonyos vérrögök kialakulásának kockázata magas). Ezt azonban esetenként kell értékelni.

Egyéb vizsgálatok: Másodlagos APS esetén az elsődleges betegségre vonatkozó vizsgálatok (pl. lupus szerológiai vizsgálatok) pozitívak lesznek, és iránymutatást adnak a kezeléshez. Az antinukleáris antitest (ANA) a lupushoz társuló antiphospholipid szindróma (APS) betegek többségénél pozitív. Ezenkívül a közvetlen Coombs-teszt pozitív lehet autoimmun hemolízisben (az APS egyik nem kritériumnak minősülő megnyilvánulása) szenvedő betegeknél. A diagnózishoz ritkán van szükség biopszia elvégzésére; azonban katasztrofális APS esetén az érintett szövet (pl. bőr vagy vese) biopszia elvégzése kisér-trombózist mutathat ki, ami bizonytalan esetekben alátámaszthatja a diagnózist.

Akut kezelés és terápia

A gyermekek APS-ének kezelése elsősorban a felnőttek APS-ére vonatkozó irányelveken alapul, a gyermekek helyzetéhez igazítva. A legfontosabb elvek közé tartozik a trombózis antikoaguláns kezelése, a visszaesést okozó kiváltó tényezők elkerülése és az alapbetegségek kezelése.

Akut trombózis kezelése: APS-ben szenvedő gyermekeknél akut trombózis esetén azonnali antikoaguláns kezelés elengedhetetlen. Általában nem frakcionált heparint vagy szubkután alacsony molekulatömegű heparint (LMWH, pl. enoxaparin) alkalmaznak a vénás vagy artériás trombózis kezelésére. A heparin előnye a gyors reverzibilitás és a könnyű monitorozhatóság, ami előnyös, ha magas a vérzés kockázata (pl. nagy stroke vérzéses átalakulás kockázatával). Az LMWH-t gyakran részesítik előnyben gyermekeknél, mivel praktikus és megbízható adagolása van. A trombolízis (tPA) csak súlyos, életveszélyes trombózisok esetén alkalmazható, például hemodinamikai kollapszussal járó súlyos tüdőembólia (PE) vagy kritikus érben bekövetkezett akut ischaemiás stroke esetén, a nagyon korai szakaszban. Az antikoaguláció azonban általában elegendő a legtöbb APS-hez kapcsolódó vérrögök esetén.

A kezdeti heparin-kezelés után a standard hosszú távú terápia magában foglalja az átállást

vitamin K-antagonistára (warfarin) való áttéréssel, az INR 2,0–3,0 szinten tartása érdekében. A warfarin hatékonyan megakadályozza az APS-ben előforduló vénás és artériás események kiújulását, és továbbra is a felnőtt APS-betegek standard kezelése. Gyermekkorú betegeknél a warfarin kezelése kihívást jelent a változó étrend és a gyakori vérvétel nehézségei miatt; azonban idősebb gyermekek és tizenévesek esetében megvalósítható. Kisebb gyermekeknél, vagy ha a warfarin alkalmazása nem kivitelezhető, alternatívaként LMWH-injekciók vagy akár aszpirin (bizonyos alacsony kockázatú helyzetekben) alkalmazását alkalmazzák. Ezek azonban kevésbé hatékonyak lehetnek a magas kockázatú APS esetében. Folyamatban lévő kutatások vizsgálják a közvetlen orális antikoagulánsok (DOAC-ok) alkalmazását APS-ben; a jelenlegi felnőttkori irányelvek nem javasolják a DOAC-ok (pl. rivaroxaban) alkalmazását magas kockázatú APS-ben (különösen „háromszoros pozitív” betegeknél) a gyengébb eredmények miatt. Gyermekeknél a DOAC-ok alkalmazását APS-ben nem vizsgálták alaposan, és általában elkerülik az ismert APS-ben. Azonban eseti alapon fontolóra vehető alacsony kockázatú antitestprofilú, egyetlen vénás esemény esetén, amikor a warfarin nem alkalmazható.

Másodlagos APS kezelése: Ha egy gyermeknél SLE vagy más autoimmun betegség következtében APS alakul ki, akkor az adott betegség kezelése elengedhetetlen. Lupus esetén ez a betegség aktivitásának kontrollálására szolgáló immunszuppressziót jelent (pl. kortikoszteroidok, hidroxiklorokin, immunszuppresszánsok). A hidroxiklorokin (HCQ) külön említést érdemel – APS-ben szenvedő felnőtteknél (különösen lupusban szenvedőknél) a HCQ bizonyítottan védő antikoaguláns és endoteliális hatást fejt ki, ezáltal csökkentve a trombózis kockázatát. A gyermekreumatológusok hasonlóképpen írják fel a HCQ-t lupusban vagy aPL-pozitív gyermekek számára, mivel alacsony kockázatú és valószínűleg jótékony hatással bír. Minden SLE-ben és antifoszfolipid antitestekben szenvedő gyermeknek HCQ-t kell szednie, kivéve, ha ellenjavallt.

Katasztrofális APS (CAPS) kezelése: A CAPS agresszív kombinált megközelítést igényel, amelyet gyakran „hármas terápiának” neveznek: 1) Antikoaguláció (általában folyamatos intravénás heparin-infúzió); 2) Nagy dózisú kortikoszteroidok (a citokinvihar és az autoimmun válasz csillapítására, pl. napi 1 g metilprednizolon intravénás pulzusok); és 3) Plazma csere és/vagy intravénás immunglobulin (IVIG) az antifoszfolipid antitestek eltávolítására vagy semlegesítésére. Ezenkívül ciklofoszfamidot adnak hozzá, ha a CAPS lupusos betegnél jelentkezik, vagy ha van egy alapvető kiváltó ok, például egy fellángolás. A refrakter CAPS új kiegészítő kezelései közé tartozik a rituximab (az antitesteket termelő B-sejtek kimerítésére) és az eculizumab (a CAPS-ban megfigyelt komplement-mediált mikrotrombózis megállítására). Gyermekgyógyászati CAPS esetén az esettanulmányok bizonyos sikert mutattak ezekkel a megközelítésekkel, de a mortalitás továbbra is magas. A kezelést intenzív osztályon kell végezni, multidiszciplináris bevonással (reumatológia, hematológia, kritikus ellátás). Egyéb kiegészítő intézkedések: Alacsony dózisú aszpirint néha antikoagulánsokkal együtt alkalmaznak, különösen artériás események esetén vagy ha ismétlődő vetélések vannak (idősebb tinédzsereknél). Azoknál a gyermekeknél, akiknél csak laboratóriumi aPL-pozitivitás, de nem trombózis („aPL-hordozók”) áll fenn, más kockázati tényezők jelenléte esetén megfontolandó a profilaktikus aszpirin adása; azonban általában nem alkalmazunk antikoagulánsokat, amíg trombózisos esemény nem következik be. Ha az aPL-pozitív gyermek magas kockázatú helyzetben van (műtét, hosszan tartó immobilizáció), rövid távú profilaktikus heparin vagy aszpirin adható a provokált vérrögök megelőzésére. Az APS-ben szenvedő serdülők számára elengedhetetlen az életmód megváltoztatása és a megelőző intézkedések. Kerülniük kell a dohányzást és az ösztrogéntartalmú fogamzásgátlókat (a megnövekedett trombózis kockázat miatt). Ha fogamzásgátlásra van szükség, csak progesztint tartalmazó módszerek vagy IUD-k ajánlottak. A tizenéveseket tanácsokkal kell ellátni az egészséges testsúly fenntartásáról és az aktív életmódról (kerülve a hosszú repülőutak során a kiszáradást stb.), mivel ezek az általános intézkedések segítenek csökkenteni a trombózis kockázatát.

Mikor kell reumatológushoz és multidiszciplináris ellátáshoz fordulni

A gyermekreumatológusokat korán be kell vonni a megerősített vagy gyanított APS-esetekbe. A lupus és más reumatikus betegségekkel való átfedés miatt a reumatológusok segíthetnek az antitestvizsgálatok értelmezésében és szükség esetén az immunmoduláló kezelés irányításában. Fontos szerepet játszanak az APS hosszú távú ellátásában és monitorozásában is, különösen akkor, ha immunszuppresszív terápiát vagy az antikoaguláns kezelés abbahagyásának kritériumait fontolgatják. Fekvőbeteg-ellátás esetén konzultáljon reumatológussal minden olyan gyermek esetében, akinél antiphospholipid antitestek és trombózis igazolódott, vagy minden olyan gyermek esetében, akinél trombózis és autoimmun betegség tünetei jelentkeznek (még akkor is, ha az APS még nem igazolódott). A reumatológia segíthet meghatározni, hogy a kritériumok teljesülnek-e, és koordinálhatja az aPL perzisztenciájának szükséges utánkövető vizsgálatait.

A hematológia szintén fontos konzultációs terület. A gyermekhematológusok szakértői a gyermekek antikoaguláns kezelésének, és gyakran közösen kezelik az APS-betegeket, mivel egyes központok az APS-t elsősorban hematológiai rendellenességnek tekintik. A hematológiai konzultáció elengedhetetlen a warfarin és az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) alkalmazásának iránymutatásához, az antikoaguláns kezelés monitorozásához és speciális esetek, például egyidejű thrombocytopenia vagy véralvadási rendellenességek kezeléséhez. Katasztrofális APS esetén a hematológia részt vesz a plazma csere kezelésében és a vérkészítmények biztosításában.

Az APS esetében, amely gyakorlatilag bármely szervet érinthet, elengedhetetlen a multidiszciplináris megközelítés. A tünetek függvényében be kell vonni a neurológiát a stroke kezelésébe és a neurorehabilitációba, a nefrológiát az APS-nephropathia vagy a vénás trombózis (vagy a CAPS esetén a dialízis szükségessége) kezelésébe, a kardiológiát a szívbillentyű-elváltozások vagy a pulmonális hipertónia kezelésébe, valamint a szülészetet/nőgyógyászatot a terhes tinédzserek kezelésébe vagy a fogamzásgátlás és a pubertás tanácsadásába. Még a reumatológia területén is előnyös lehet az APS esetében a felnőtt és gyermek reumatológia kombinált bevonása, mivel a beteg felnőttkorban kerül át a felnőttkori ellátásba.

A szoros együttműködés elengedhetetlen a kórházi elbocsátás tervezéséhez is, ideértve a járóbeteg-antikoaguláns monitorozás megszervezését (sok gyermekgyógyászati központban vannak antikoaguláns klinikai ápolók vagy gyógyszerészek), az enoxaparin vagy warfarin típusú gyógyszerek biztosítási jóváhagyásának megszerzését, valamint a család felvilágosítását. A szociális munka és a gyógyszerészet támogatása értékes segítséget nyújt a terápia hozzáférésének és betartásának biztosításában.

Prognózis és hosszú távú utánkövetés

Bár a gyermekgyógyászati APS krónikus betegség, és jelentősen befolyásolhatja az életminőséget, sok gyermek megfelelő kezeléssel egészségesen élhet. A visszatérő trombózis jelentős problémát jelent; egy sorozatban a gyermekgyógyászati APS-betegek közel 43%-a tapasztalt visszatérő vérrögképződést egy ~6 éves utánkövetés során, ami gyakran a szubterápiás antikoagulációhoz vagy a kezelés nem megfelelő betartásához kapcsolódott. Ez rávilágít az antikoagulációs protokollok szigorú betartásának és a rendszeres monitorozásnak a fontosságára. Megfelelő antikoagulációval a visszatérő esetek aránya minimalizálható.

Hosszú távú antikoaguláció általában több évig, gyakran határozatlan ideig ajánlott, különösen, ha a gyermek „magas kockázatú” APS-ben szenved (artériás trombózis, többszörös események vagy hármas pozitív antitestek). Ha egy provokált egyszeri esemény után a warfarin abbahagyása mellett döntenek, azt szakemberekkel együttműködve és nagyon szoros nyomon követéssel kell végrehajtani; általában az antifoszfolipid antitesteket újra ellenőrizni kell. Ha azok továbbra is erősen pozitívak, a legtöbb esetben a véralvadásgátlást határozatlan ideig folytatják.

Az APS-ben szenvedő gyermekeknél rendszeres reumatológiai (vagy hematológiai) utánkövetés szükséges az új tünetek figyelemmel kísérése és a kezelés irányítása érdekében. Másodlagos APS esetén a további károsodások csökkentése érdekében elengedhetetlen az elsődleges betegség kontrollálása (pl. az SLE remisszióban tartása), mivel az aktív lupus növelheti a trombózis kockázatát. Az idő múlásával a krónikus károsodások felhalmozódhatnak; például egyeseknél a DVT-k miatt krónikus mélyvénás elégtelenség, vagy a stroke-ok miatt kognitív zavarok alakulhatnak ki. A trombózisos antiphospholipid szindróma károsodási indexét (DIAPS) kutatásokban használják az APS-betegek szervkárosodásának számszerűsítésére; még a gyermekkorú betegeknél is felhalmozódhatnak a károsodások az idő múlásával, ami aláhúzza a megelőzés és a korai beavatkozás fontosságát.

A felnőttkori ellátásra való áttérés a gyermekgyógyászati APS kezelésének kulcsfontosságú eleme. Amint ezek a betegek elérik a felnőttkort, át kell kerülniük felnőtt reumatológusokhoz vagy hematológusokhoz, akik folytatják az ellátásukat. Ezt az átmenetet gondosan meg kell tervezni, hogy az új ellátók jól tájékozottak legyenek a beteg kórtörténetéről. A serdülőkorú betegeket fokozatosan fel kell készíteni arra, hogy átvegyék a betegségük kezelésének irányítását (például megtanulják, hogyan kell kezelni az antikoaguláns kezelést, megértsék a warfarin és az étrend/gyógyszerek kölcsönhatását stb.

A gyermekek APS-ének prognózisa változó: a másodlagos APS-ben (lupus) szenvedőknél a betegség aktivitása és a szervek érintettsége folyamatosabb lehet (ezáltal potenciálisan több szövődményt okozva), míg az elsődleges APS-ben szenvedő gyermekek, akiknek trombózisát jól kezelik, hosszú tünetmentes időszakokat élvezhetnek. A gyermekek APS-ének halálozási aránya ritkasága miatt nem jól meghatározott. Mégis, kétségtelenül alacsonyabb, mint a korábbi felnőtt APS-kohortokban megfigyelt, kivéve a katasztrofális APS eseteket. A katasztrofális APS magas halálozási arányokkal jár (~30–50% még felnőtteknél is, kezelés mellett); a gyermekgyógyászati adatok korlátozottak, de ez egy súlyos állapot, amely agresszív kezelést igényel.

Összefoglalva, a gyermekeknél előforduló APS egy krónikus állapot, amely hosszú távú követést igényel az antikoaguláns kezelés, az antitestek állapotának monitorozása (bár az aPL gyakran véglegesen pozitív marad) és az új tünetek szűrése érdekében (pl. az APS-ben szenvedő gyermekeknél rendszeresen ellenőrizni kell a magas vérnyomást, a proteinuriát stb., mivel az aPL nyilvánvaló klinikai tünetek nélkül is okozhat vese mikrovaszkuláris károsodást). Gondos ellátás mellett az APS-ben szenvedő gyermekek aktív életet élhetnek, de folyamatos óvintézkedésekre és a gyermekgyógyászati és felnőttkori szakemberek közötti együttműködésre van szükségük.

Következtetés

A gyermekeknél előforduló TMA és APLA kihívást jelentő, kockázatos diagnózisok, amelyek időben történő felismerést és koordinált, bizonyítékon alapuló megközelítést igényelnek. A gyermekeknél előforduló TMA leggyakrabban HUS-szindrómákkal társul, amelyek támogató kezelést és néha speciális terápiákat (plazma csere vagy komplement gátlás) igényelnek. Ezzel szemben a gyermekeknél előforduló APS egy ritka autoimmun koagulopátia, amely antikoagulációt és gyakran immunmodulációt igényel. Az első vonalbeli kórházi ellátást nyújtóknak magas fokú gyanút kell fenntartaniuk ezekkel a betegségekkel kapcsolatban a trombocitopénia, hemolízis vagy trombózisban szenvedő kritikus állapotú gyermekek esetében, és haladéktalanul meg kell kezdeniük a megfelelő kivizsgálást és kezelést. A gyermekgyógyászati szubszpecialisták, többek között a nefrológusok, hematológusok és reumatológusok korai bevonása kulcsfontosságú az eredmények optimalizálása szempontjából. Az aHUS kezelésére szolgáló eculizumab és a TTP és APS kezelésére szolgáló továbbfejlesztett protokollokhoz hasonló előrelépéseknek köszönhetően az érintett gyermekek kilátásai folyamatosan javulnak, de a hosszú távú utánkövetés és a multidiszciplináris ellátás továbbra is elengedhetetlen ezeknek a komplex szindrómáknak és azok következményeinek kezeléséhez.

Hivatkozások és további olvasnivaló:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Nemzetközi konszenzus az atipikus HUS kezeléséről gyermekeknél.

●  Összefoglalás: Gyermeknephrológusokból álló nemzetközi szakértői csoport irányelveket dolgozott ki az atipikus hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) diagnosztizálására és kezelésére gyermekeknél. Az irányelvek hangsúlyozzák, hogy fontos a többi trombózisos mikroangiopátia (pl. TTP ADAMTS13-teszt és STEC-HUS segítségével) mielőbbi kizárása és a komplementgátló terápia korai megkezdése. A konszenzus tükrözi az eculizumab, az első hatékony komplementblokkoló gyógyszer alkalmazásával elért drámai javulást, amely „drámaian megváltoztatta a kilátásokat” ennek a korábban gyakran halálos kimenetelű betegségnek.

●  Főbb klinikai tanulság: Az azonnali kivizsgálás és kezelés kritikus fontosságú – az aHUS és a TTP vagy a tipikus HUS megkülönböztetéséhez haladéktalanul el kell végezni az ADAMTS13 aktivitás és a Shiga-toxin vizsgálatát, majd az aHUS gyanúja esetén késedelem nélkül meg kell kezdeni az eculizumab kezelést. A plazma csere, amelyet egykor első vonalbeli kezelésnek tartottak, ma már a célzott terápia második vonalbeli megközelítésének számít. Az irányelv felvet néhány megválaszolatlan kérdést is (pl. a kezelés optimális időtartama), és további kutatásokat szorgalmaz.

●  Relevancia: A kórházi gyermekorvosok és reumatológusok olyan TMA-esetekkel találkoznak, ahol a gyors differenciálás döntő fontosságú az életmentő eredmények elérése érdekében. Ez a konszenzus diagnosztikai algoritmust és kezelési útitervet nyújt a gyermekgyógyászati aHUS esetében, hangsúlyozva, hogy a korai komplement blokád szerveket és életeket menthet. Útmutatást nyújt a kórházi orvosoknak a sürgős diagnosztika (ADAMTS13-vizsgálatok, fertőzéses vizsgálatok) koordinálásában és az eculizumab kezelés megkezdésében, szakorvosokkal konzultálva, az aHUS-ban szenvedő gyermekek eredményeinek javítása érdekében.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016) – Kidney International.

Az eculizumab gyermekeknél előforduló aHUS-ban történő alkalmazásának kulcsfontosságú vizsgálata.

●  Összefoglalás: Ez a nyílt, II. fázisú vizsgálat huszonkét, atipikus HUS-ban szenvedő gyermeknél (5 hónapos és 17 éves kor között)  értékelte a testsúly alapján adagolt eculizumabot. 26 hét után a legtöbbjüknél teljes trombózisos mikroangiopátiás válasz jelentkezett, normalizálódott a vérkép és javult a vesefunkció. Kiemelendő, hogy a vizsgálat kezdetén dialízisben részesülő 11 gyermek közül 9-nek az eculizumab-kezelés után le lehetett állítani a dialízist. Új biztonsági aggályok nem merültek fel (nem volt meningococcus fertőzés vagy haláleset).

●  Főbb klinikai következtetés: Az eculizumab rendkívül hatékonynak és biztonságosnak bizonyult aHUS-ban szenvedő gyermekeknél, a legtöbb esetben hematológiai remissziót indukálva és javítva vagy megőrizve a vesefunkciót. A vizsgálat alátámasztja a plazmaferézis helyett  az eculizumab korai, előzetes alkalmazását a gyermekek aHUS-ában. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a jelentős előnyök miatt indokolt az eculizumab azonnali alkalmazása a diagnózis felállítását követően gyermekeknél.

●  Relevancia: Ez a mérföldkőnek számító vizsgálat alátámasztja a gyermekeknél előforduló aHUS jelenlegi kórházi kezelési gyakorlatát. Biztosítja a kórházi szolgáltatókat abban, hogy az eculizumab visszafordíthatja a TMA-t és elkerülheti a végstádiumú veseelégtelenséget gyermekeknél. A gyermekreumatológusok és nefrológusok ezt a bizonyítékot felhasználják annak érdekében, hogy támogassák a kórházban fekvő, aHUS-ban szenvedő gyermekeknél a komplementgátlás időben történő alkalmazását, és ez alapul szolgál a terápia alatti monitorozáshoz (meningococcus elleni védőoltás és a javulás jelei).

3. Walsh P.R. & Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

A HUS gyermekeknél (STEC-HUS, aHUS és mások) történő áttekintése.

●  Összefoglalás: Ez a magas hozamú áttekintés a gyermekgyógyászatban előforduló hemolitikus urémiás szindróma három fő formáját ismerteti: a tipikus Shiga-toxin által kiváltott HUS-t, az atipikus komplement által kiváltott HUS-t és a Streptococcus pneumoniae-val összefüggő HUS-t. Megvitatja az egyes formák legújabb kezelési stratégiáit, és nyomon követi, hogyan változott a terület az aHUS-ban betöltött komplement szerepének felfedezésével és a komplementgátló terápia „hajnalával”. A szerzők gyakorlati útmutatást nyújtanak a prodromális stádiumtól (véres hasmenés) a fulmináns HUS-ig, beleértve a plazma csere, a dialízis vagy az eculizumab kezelés megkezdésének időpontját.

●  Főbb klinikai tanulság: A támogató kezelés (folyadékmennyiség-szabályozás, vérnyomás-szabályozás, szükség esetén dialízis) továbbra is a tipikus STEC-HUS kezelésének alapja, mivel egyetlen specifikus antitoksin-terápia sem bizonyult hatékonynak. Az antibiotikumok alkalmazását általában elkerülik a hasmenéses fázisban, mivel azok ronthatják a toxinok felszabadulását. Ezzel szemben az atipikus HUS esetében a cikk hangsúlyozza, hogy az eculizumab a standard kezelés, amely jelentősen javította az aHUS kimenetelét. Kiemeli továbbá a pneumococcusos HUS-t, ajánlva az invazív fertőzés antibiotikumos kezelését, és megjegyezve, hogy súlyos esetekben komplement-irányított terápia szükséges.

●  Relevancia: A kórházi gyermekorvosok gyakran kezelnek hasmenéses betegséget követő HUS-ban szenvedő gyermekeket; ez a cikk pontos kezelési algoritmusokat és az atipikus HUS figyelmeztető jeleit ismerteti. A gyermekreumatológusok számára hasznos a komplement-mediált HUS ismertetése, mivel ők is részt vehetnek ezeknek a betegeknek a kezelésében. Összességében ez a cikk gyakorlati, naprakész megközelítéseket kínál a klinikusoknak a HUS kezelésére a kórtermekben, az intenzív terápiától kezdve a plazma csere vagy eculizumab alkalmazásához szükséges szubszpecialisták bevonásának időzítéséig.

4. Tanaka K. et al. (2021) – Pediatric Nephrology.

Ravulizumab (hosszú hatástartamú C5-gátló) gyermekgyógyászati aHUS-ban.

●  Összefoglalás: Ez a tanulmány 10, aHUS-ban szenvedő gyermeket vizsgált, akik krónikus eculizumab-kezelésről átálltak a hosszabb hatástartamú C5-komplement inhibitor ravulizumabra. A 4–8 hetente történő adagolás (az eculizumab 2 hetente történő adagolása helyett) fenntartotta a betegség remisszióját. 52 hét alatt a vesefunkció stabil maradt vagy javult, és a hematológiai paraméterek normálisak maradtak. Egyik beteg sem igényelt új dialízist, és nem merültek fel új biztonsági problémák (pl. meningococcus fertőzések).

●  Főbb klinikai tanulság: A ravulizumab hatékony és biztonságos aHUS-ban szenvedő gyermekeknél, tartós TMA-kontrollt biztosít, és az adagolási intervallum sokkal kényelmesebb. Ez kevesebb infúziót jelent (1–2 havonta, szemben a kéthetente történő adagolással), ami csökkentheti a családok kezelési terheit, miközben a betegség kontrollja ugyanolyan szinten marad. A vizsgálatban részt vevő összes beteg a vizsgálat során a kiindulási krónikus vesebetegség stádiumában maradt vagy az alá került.

●  Relevancia: A kórházi csapatok és a reumatológiai/nefrológiai szakemberek számára ez a fejlemény azt jelenti, hogy a komplementgátláson lévő gyermekek átállhatnak egy betegbarátabb kezelésre anélkül, hogy a biztonság vagy a hatékonyság csökkenne. A kórházakban kevesebb infúziós látogatásra lehet számítani, és javulhat a betegek együttműködése. Új aHUS-esetben a komplementgátlás megkezdésekor vagy a hosszú távú terápiás terv fenntartásakor a ravulizumab vonzó lehetőséget kínál, amely javíthatja a gyermekbetegek életminőségét, miközben biztosítja a TMA folyamatos szuppresszióját.

5. Taylor A. et al. (2024) – Blood Advances.

Caplacizumab gyermekgyógyászati TTP-ben (brit regisztrációs tanulmány).

●  Összefoglalás: Ez a többközpontú brit tanulmány 16 immun TTP-ben szenvedő gyermekről és serdülőről számolt be, akik standard plazmaferézis és immunszuppresszió mellett kaplacizumabot (von Willebrand-faktor elleni szer) kaptak. Négy beteg 12 év alatti volt, köztük egy kisgyermek. A caplacizumabot naponta adták be, a legfiatalabb gyermekeknek alacsonyabb adagban, és minden esetben gyors vérlemezkeszám-visszaállítást értek el (medián 5,5 nap). A betegség kontrollja kiváló volt: egyetlen beteg sem szenvedett refrakter TTP-ben, és a követés során csak egy relapszus fordult elő. Egy gyermeknél súlyos orrvérzés jelentkezett, amelyet a caplacizumab ideiglenes felfüggesztésével kezelték, de életveszélyes vérzés nem fordult elő.

●  Főbb klinikai tanulság: A caplacizumab forradalmi változást hozott a TTP kezelésében, és ez a tanulmány bizonyítja hatékonyságát és nyilvánvaló biztonságosságát gyermekkorú betegeknél is. Az ezzel a módszerrel kezelt gyermekeknél a TTP-epizódok gyorsabban megszűntek, és kevesebb plazmaátömlesztésre volt szükség, mint a korábbi tapasztalatok alapján várható volt, ami megegyezik a felnőttekkel végzett vizsgálatok eredményeivel. A gyógyszer fő mellékhatása – vérzés – kezelhető volt. Ez alátámasztja a caplacizumab alkalmazását 40 kg feletti gyermekeknél (jóváhagyva serdülőknél) és akár off-label alkalmazását is súlyos TTP-ben szenvedő kisebb gyermekeknél, plazmaátömlesztéssel és szteroidokkal kombinálva, a kimenetel javítása érdekében.

●  Relevancia: A gyermekeknél előforduló TTP ritka, de életveszélyes állapot; ez a tanulmány megnyugtatást nyújt a kórházi szolgáltatóknak, hogy a kaplacizumab gyermekeknél is alkalmazható a TTP kontrollálására és az intenzív osztályon való tartózkodás időtartamának csökkentésére. A lupus vagy más autoimmun betegségek következtében kialakult TTP-t kezelő gyermekreumatológusok számára a kaplacizumab célzott terápiát kínál a mikrotrombotikus folyamat megállítására. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a kórházi csapatok gyorsabban elérhetik a vérlemezkeszám normalizálódását, és esetleg csökkenthetik a plazma csere napjainak számát, ami „különösen releváns a gyermekgyógyászatban”, ahol a hosszú intenzív osztályon történő kezelések jelentős hatással vannak.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

A gyermekkori és a felnőttkori APS közötti különbségek.

●  Összefoglalás: Ez a tanulmány összehasonlítja a gyermekgyógyászati antiphospholipid szindrómát (APS) a felnőttkori APS-sel az epidemiológia, a klinikai jellemzők és a kezelés tekintetében. A nőknél gyakoribb felnőttkori APS-sel ellentétben a gyermekkori APS nemek közötti megoszlása kiegyensúlyozottabb. A gyermekeknél nagyobb a valószínűsége a lupushoz társuló APS kialakulásának, és gyakran inkább a központi idegrendszerben jelentkező trombózisok (stroke) vagy hematológiai tünetek (trombocitopénia, hemolitikus anémia) jelentkeznek, mint a felnőtteknél megfigyelt szülészeti komplikációk. Különösen fontos, hogy az APS-ben szenvedő gyermekeknél nagyobb a visszatérő tromboembólia kockázata, mint a felnőtteknél. A szerzők kiemelik a gyermekgyógyászati specifikus vizsgálatok hiányát, jelezve, hogy a gyermekek kezelése elsősorban a felnőttekre vonatkozó protokollokon alapul. Az első trombózis után általában hosszú távú antikoaguláns kezelést javasolnak, de ezt egyensúlyba kell hozni az életmódbeli szempontokkal (pl. kontakt sportok korlátozása).

●  Főbb klinikai tanulság: A gyermekgyógyászati APS nem csupán „felnőtt APS kis betegekben”. Megkülönböztető jellemzői vannak – például az APS-ben szenvedő gyermekeknél nagyobb a valószínűsége az alapbetegségként jelentkező lupusnak és a kritériumokba nem tartozó tüneteknek, mint a migrén, a chorea vagy a livedo. A kezelésnek proaktívnak kell lennie a visszatérő vérrögök megelőzésében (gyakran határozatlan idejű antikoaguláns kezelés bármely súlyos trombózis után). Ennek ellenére az egészségügyi szolgáltatóknak a terápia személyre szabottan kell, hogy megfeleljen a növekvő gyermek igényeinek (a warfarin monitorozása tinédzsereknél kihívást jelenthet, és esetenként alacsony molekulatömegű heparin vagy újabb antikoagulánsok alkalmazása is fontolóra vehető). Az alacsony dózisú aszpirin vagy hidroxiklorokin kiegészítő kezelések, amelyek felnőtteknél SLE-vel járó APS esetén standard kezelésnek számítanak, gyermekeknél is potenciális előnyökkel járnak, de gyermekgyógyászati vizsgálatokkal alátámasztott bizonyítékok hiányoznak.

●  Relevancia: Ez a cikk értékes útmutatóként szolgál a gyermekreumatológusok és kórházi orvosok számára, hangsúlyozva, hogy a felnőttekre vonatkozó kritériumok és kezelések nem feltétlenül alkalmazhatók teljes mértékben gyermekek esetében. Ösztönzi az APS fokozottabb tudatosítását a gyermekgyógyászatban (például egy stroke-ot szenvedő tizenéves fiú APS-ben szenvedhet, annak ellenére, hogy ez a betegség ritkábban fordul elő férfiaknál), és kiemeli a multidiszciplináris kezelés fontosságát. A fekvőbeteg-ellátás tekintetében hangsúlyozza a gyermekeknél végzett gondos antikoaguláns kezelés és a gyermekgyógyászati APS-betegeknél a visszatérő trombózisra való éberség fontosságát.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

A Mayo Klinika sorozata a gyermekgyógyászati APS kimeneteleiről.

●  Összefoglalás: Ez a tercier központból származó, 20 éves retrospektív áttekintés 17, APS-sel diagnosztizált gyermeket írt le (az első trombózis idején a medián életkor ~15 év volt). Alig több mint a fele elsődleges APS-ben szenvedett (nincs szisztémás betegség), míg a többieknél lupus vagy más betegségek társultak. A ~4 éves medián utánkövetés során 59% ismétlődő vagy progresszív trombózist tapasztalt, ami jelentősen magasabb, mint a felnőtteknél általában jelentett érték. A legtöbb visszaesés vénás vérrög volt, és fontos megjegyezni, hogy a gyermekek 80%-a nem kapott terápiás antikoaguláns kezelést a visszaesés idején. Néhány eset több mint egy évvel az első vérrög után jelentkezett, ami hosszú távú kockázatot jelez.

●  Főbb klinikai tanulság: Az ismétlődő trombózis gyakori jelenség a gyermekek APS-ében, amelyet gyakran a nem optimális antikoaguláns kezelésnek tulajdonítanak. A tanulmány szembetűnő eredménye – hogy öt gyermek közül közel háromnál újabb vérrög keletkezett – arra utal, hogy a gyermekeknél az első APS-trombózis után valószínűleg határozatlan idejű, jól kezelt antikoaguláns kezelés indokolt. Sok visszaesés akkor történt, amikor a warfarin szintje nem volt terápiás, vagy a kezelést abbahagyták, ami aláhúzza a jobb adherencia-támogatás és a gyermekkorú betegek szorosabb monitorozásának szükségességét. A szerzők nagyobb léptékű tanulmányok elvégzését szorgalmazzák, de inkább a hosszú távú (akár élethosszig tartó) antikoaguláns kezelés ajánlása felé hajlanak a gyermekkorú APS esetében, tekintettel a visszaesések magas arányára, amikor az antikoaguláns kezelést lerövidítették.

●  Relevancia: A kórházi gyermekorvosok lehetnek az elsők, akik APS-t diagnosztizálnak egy új trombózissal rendelkező gyermeknél. Ezek az eredmények alapul szolgálnak a kórházi elbocsátás tervezéséhez, rámutatva, hogy az APS esetében a rövid ideig tartó antikoaguláns kezelés (3–6 hónap) általában nem elegendő. A gyermekreumatológusok ezt a bizonyítékot fogják felhasználni, hogy a kényelmetlenségek ellenére is indokolják a családok számára a hosszabb antikoaguláns kezelést, mivel a gyermekkorban előforduló APS esetében a második vérrögképződés (stroke, tüdőembólia stb.) kockázata nagyon magas. Ez a tanulmány végső soron a gyakorlatot az APS = hosszú távú antikoaguláns kezelés gyermekeknél szemléletmód felé tereli, hasonlóan a felnőttek APS-kezeléséhez, de még nagyobb éberséggel.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

58 gyermek APS-beteg elemzése (többközpontú).

●  Összefoglalás: Ez a nagyobb kohort tanulmány (n = 58 gyermek) átfogó képet ad a gyermekkorú APS-ről. Az átlagos életkor körülbelül 14 év volt; az esetek 76%-a szisztémás lupus erythematosushoz kapcsolódott, míg csak 24% volt primer, ami azt jelzi, hogy a gyermekkorú APS gyakran kíséri az SLE-t. A leggyakoribb események a vénás vérrögök, különösen a lábak mélyvénás trombózisai voltak (a betegek körülbelül 37%-a), majd a stroke-ok és egyéb artériás trombusok következtek. A gyermekek több mint fele teljes „háromszoros pozitív” antitestprofilt mutatott (lupus antikoaguláns, antikardiolipin és anti-β2GPI), és szinte mindegyikük (95%) pozitív volt a lupus antikoagulánsra. Körülbelül 3 éves medián utánkövetés során a betegek 13%-a tapasztalt ismétlődő trombózist; figyelemre méltó, hogy az összes visszaesés azoknál fordult elő, akiknél kettős vagy hármas pozitív antitesteket mutattak ki. A szerzők nem találtak szignifikáns különbséget a kezdeti trombózis arányában az egy- és hármas antitest-pozitív betegek között; azonban a többszörösen pozitív betegeknél egyértelműen megnövekedett a későbbi események kockázata. A szerzők a magas kockázatú antitestprofilú gyermekeknél a kiújulás megelőzése érdekében hosszabb antikoaguláns (vagy vérlemezke-gátló) terápiát javasolnak.

●  Főbb klinikai tanulság: Gyermekeknél előforduló APS esetén a többszörös aPL antitestek (különösen a lupus antikoaguláns) jelenléte magasabb kockázatot jelez, és ezt figyelembe kell venni a kezelés során. A hármas pozitív APS-ben szenvedő gyermekeknél a visszaesés megelőzése érdekében hosszú távú antikoaguláns kezelést kell fontolóra venni, még az első esemény után is, mivel a tanulmány megfigyelései szerint az összes ismételt vérrög a hármas pozitív csoportban fordult elő. Ezen túlmenően, a lupusszal összefüggő APS prevalenciája ebben a kohortban emlékezteti a klinikusokat, hogy rendszeresen ellenőrizzék az aPL antitesteket minden gyermekkorú lupusos betegnél – ezeknek a gyermekeknek körülbelül 1/5-énél alakulhat ki APS-hez kapcsolódó vérrög. Ezzel szemben a „primer” (nem lupusos) APS-ben szenvedő gyermekeknél szoros megfigyelés szükséges a jövőbeli autoimmun betegségek tekintetében.

●  Relevancia: Ez a tanulmány a gyermekreumatológusok számára adatokat szolgáltat a kockázat rétegzéséhez. Az SLE-ben, nefrotikus tartományú proteinuriában és hármas pozitív aPL-ben szenvedő tinédzser agresszív profilaxisra és utánkövetésre szorul. Ezzel szemben az egyetlen pozitív antitesttel rendelkező gyermek kezelése standard antikoaguláns kezeléssel és a kockázati tényezők kezelésével megoldható. A kórházi orvosok számára hangsúlyozza, hogy amikor egy gyermeket trombózissal vesznek fel, és aPL-t találnak nála, elengedhetetlen az alapbetegségként fennálló SLE szűrése (mivel a gyermekgyógyászati APS-betegek kétharmada lupusban szenved). Támogatja továbbá a magas kockázatú gyermekgyógyászati antiphospholipid szindróma (APS) esetekben a hosszabb antikoaguláns kezeléssel kapcsolatos közös döntéshozatalt.

9. Madison J. et al. (2022) – Pediatric Rheumatology.

Kortárs, egyetlen központban szerzett tapasztalatok a gyermekgyógyászati APS-sel kapcsolatban.

●  Összefoglalás: Ez a nagy gyermekkorházban végzett, 21 APS-betegre kiterjedő retrospektív tanulmány betekintést nyújt a betegség spektrumába és a károsodások felhalmozódásába. Az APS diagnózisának medián életkora 16 év volt, és valamivel több betegnél fordult elő másodlagos APS (főleg lupus), mint elsődleges. Érdemes megjegyezni, hogy a gyermekek kétharmada „nem kritériumnak megfelelő” APS-tüneteket mutatott – olyan jellemzőket, mint a thrombocytopenia, a Coombs-pozitív hemolitikus anaemia vagy a livedo racemosa, amelyek nem szerepelnek a hivatalos osztályozási kritériumokban. Ezek a klasszikus trombózisok mellett jelentkeztek. A kohort csaknem fele legalább egy visszatérő trombózist tapasztalt (gyakran a terápiás szint alatti vagy megszakított antikoaguláció miatt, ami más tanulmányok eredményeit is megerősíti). A szerzők az APS Damage Index segítségével értékelték a szervkárosodást is, és jelentős krónikus morbiditást találtak mind az elsődleges, mind a másodlagos APS-esetekben. Hangsúlyozzák, hogy gyermekgyógyászati specifikus APS-kritériumokra van szükség, mivel a gyermekek gyakran mutatnak olyan tüneteket, amelyek nem szerepelnek a felnőttekre vonatkozó kritériumokban.

●  Főbb klinikai tanulság: Ismerje fel a gyermekeknél előforduló szélesebb körű APS fenotípust. A tartós aPL-lel rendelkező gyermekeknél többszervi tünetek jelentkezhetnek, például citopénia, bőrpír vagy migrén, még mielőtt kiterjedt érrendszeri trombózis alakulna ki. Ezek a „vörös zászlók” az APS felmerülését és megelőző intézkedések bevezetését indokolják. Ez a tanulmány megerősíti, hogy az antikoaguláns kezelés betartása kritikus fontosságú: sok visszaesés akkor történt, amikor a tinédzserek nem tartották be a warfarin kezelést, vagy a terápia nem volt megfelelő. Arra is utal, hogy a gyermekreumatológusoknak olyan eszközöket kellene használniuk, mint a DIAPS (Damage Index in Thrombotic APS), hogy figyelemmel kísérjék a kumulatív szervkárosodást ezeknél a betegeknél.

●  Relevancia: A kórházi orvosok számára ez azt jelenti, hogy egy például hemolitikus anémiával és alacsony vérlemezkeszámmal lupusban szenvedő gyermek nem feltétlenül csak lupus fellángolást tapasztal – lehet, hogy APS-hez kapcsolódó mikroangiopátiáról van szó, még akkor is, ha nincs látható nagyobb vérrög. Ilyen esetekben indokolt a reumatológus korai bevonása. A gyermekreumatológusoknak tudniuk kell, hogy a gyermekek hatékony diagnosztizálásához és kezeléséhez gyakran túl kell lépniük a felnőttekre vonatkozó APS-kritériumokon. Például ésszerű lehet egy magas kockázatú, aPL-pozitív gyermek profilaktikus kezelése, még akkor is, ha nem áll fenn kritériumszintű trombózis. Összességében ez a tanulmány arra ösztönzi a klinikusokat, hogy holisztikusan gondolkodjanak az APS-ről gyermekeknél, és olyan stratégiákat (oktatás, esetleg új antikoagulánsok vagy a gyógyszeres kezelés betartását segítő eszközök) alkalmazzanak, amelyek megakadályozzák, hogy az APS-ben szenvedő serdülők elhanyagolják a gyógyszeres kezelést, ami közvetlenül összefügg a kórházi kezelés alatt álló betegeknél előforduló visszaesésekkel.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Katasztrofális antiphospholipid szindróma (CAPS) gyermekeknél.

●  Összefoglalás: Ez a tanulmány az APS legsúlyosabb és legakutabb formájára, a katasztrofális APS-re összpontosít, amelyet gyors és diffúz mikrovaszkuláris trombózisok jellemeznek, amelyek többszervi elégtelenséghez vezethetnek. Bár a CAPS ritka a gyermekgyógyászatban, 33–50%-os halálozási arányt jelent, és gyakran aktív lupusban vagy fertőzésekben szenvedő gyermekeket érint. A szerzők megjegyzik, hogy a fertőzések gyakori kiváltó okai a gyermekgyógyászati CAPS-nek, és hogy a komplement aktiváció jelentős szerepet játszik a fulmináns trombózisok patogenezisében. A kezelésnek agresszívnak és multimodálisnak kell lennie, beleértve az antikoagulációt, a nagy dózisú szteroidokat, a plazmaferezist és/vagy az IVIG-t, valamint az immunszuppressziót (pl. ciklofoszfamid vagy rituximab) az autoantitestek termelésének leállítására. Fontos, hogy az új bizonyítékok arra utalnak, hogy a komplement inhibitorok, mint például az eculizumab, javíthatják a CAPS kimenetelét a trombózisos vihar enyhítésével. A tanulmány hangsúlyozza a gyors felismerés fontosságát és a kaszkádot kiváltó fertőzések felszámolásának szükségességét.

●  Főbb klinikai tanulság: A CAPS gyermekgyógyászati reumatológiai sürgősségi állapot. Egyidejű terápiákat igényel: az első gyanú felmerülésekor heparin, széles spektrumú antimikrobiális szerek és nagy dózisú szteroidok adását kell megkezdeni, valamint plasmapheresis és IVIG szakembereket kell bevonni. A komplementre vonatkozó adatok alapján sok szakértő ma már az eculizumabot is bevonja a refrakter vagy súlyos gyermekgyógyászati CAPS kezelésébe, különösen akkor, ha az ADAMTS13 normális (kizárva a TTP-t) és vannak APS-re utaló jelek. Az eculizumab korai alkalmazása, olyan terápiákkal kombinálva, mint a rituximab az antifoszfolipid antitestek termelődésének gátlására, döntő lehet a túlélés szempontjából egy egyébként gyakran halálos kimenetelű állapotban.


●  Relevancia: Az intenzív osztályok kórházi csapatainak fel kell ismerniük a CAPS-t a disszeminált trombózisban szenvedő gyermekeknél, ami gyakran gyanút igényel olyan SLE-ben vagy APS-ben szenvedő gyermekeknél, akiknél hirtelen többszervi elégtelenség alakul ki TMA-tünetekkel. Ez a cikk a klinikusokat a legmodernebb beavatkozások (pl. komplement blokád) ismereteivel látja el, hogy ilyen betegeket megmentsenek. A gyermekreumatológusok számára a cikk összefoglalja a jelenlegi gyakorlatot, és a „hármas terápia” megközelítést (antikoagulánsok, kortikoszteroidok és plazmaferezis/IVIG) plusz célzott kiegészítéseket (fertőzésellenőrzés, eculizumab és immunszuppresszánsok) javasolja preferált kezelésként. A CAPS ismerete elengedhetetlen a kórházi ellátást nyújtók számára, mivel a gyors és agresszív kezelés kulcsfontosságú a szindrómával járó magas mortalitás javításában.