Postinfekciós (reaktív) arthritis

Postinfekciós (reaktív) arthritis a gyermekkor leggyakoribb gyulladásos arthropathiái közé tartozik. Akut, nem fertőző, immunmediált ízületi gyulladásról van szó, amely egy megelőző extraartikuláris fertőzéssel áll összefüggésben. Gyermekkorban ez a heterogén betegségcsoport az alábbi jellemzőkkel írható le:

• Kiváló válasz nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok)
• Az arthritis általában néhány héten belül spontán rendeződik
• Extraartikuláris manifesztációk is jelen lehetnek

A reaktív arthritis osztályozása a megelőző extraartikuláris fertőzés típusa szerint:

• Bakteriális fertőzések a gastrointestinalis traktusban (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter) – gyermekkorban a leggyakoribb forma (posztenteritiszes reaktív arthritis)
• Urogenitális fertőzések (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma) – szexuálisan aktív serdülőkben
• Streptococcus-fertőzés (külön fejezetben tárgyalva)
• Vírusbetegség

Epidemiológia és etiopatogenezis

Gyermekkori reaktív arthritisben nincs nemi predilekció. Az incidencia és az életkori megoszlás jelentősen változik a különböző korcsoportokban előforduló releváns fertőzések gyakorisága, valamint a populációban meglévő HLA-B27-pozitivitás aránya alapján. Az akutan jelentkező átmeneti coxitis, amely többnyire vírusfertőzéssel társul, gyakoribb az óvodáskorban.

A kóros immunválaszt a megelőző extraartikuláris fertőzést okozó mikroorganizmusok arthritogén potenciálja váltja ki. A baktériumok és lebomlási termékeik elégtelen eliminációja a DNS és más antigének (Chlamydia esetén akár módosult, egész baktériumok) perzisztálásához vezet a synovialis szövetben, ezáltal fenntartva a gyulladásos választ citokintermeléssel (TNF-α, IL-1, IFN-γ stb.).

Genetikai prediszpozíció is szerepet játszik. HLA-B27-pozitív betegekben (az esetek 30–70%-ában) mind a baktérium-clearance zavarában, mind az autoimmun válaszban leírták a HLA-B27 szerepét.

Klinikai megnyilvánulások

Fertőzés anamnézise:

A betegség tünetei (leggyakrabban gastrointestinalis panaszok) általában egy–négy héttel előzik meg az arthritist. Előfordul, hogy a tünetek rövidek és enyhék, ezért fontos a célzott anamnézisfelvétel, beleértve az epidemiológiai adatokat is. Egyes esetekben a megelőző fertőzés nem azonosítható.

A mozgásszervi tünetek rendszerint több hétig fennállnak. Az akut arthritisre tipikusan kifejezett, fájdalmas ízületi duzzanat jellemző, meleg tapintattal, időnként az ízület feletti bőr enyhe vörösségével. Különösen monoarthritis esetén szükséges a szeptikus arthritis kizárása, és mindig gondolni kell Lyme-borreliosis lehetőségére is.

A reaktív arthritis tipikusan aszimmetrikus, leggyakrabban oligoartikuláris formában jelentkezik, az alsó végtagi ízületek (térd, boka, láb elülső részének ízületei, csípő) túlsúlyával.

A kéz és láb kisízületeinek arthritise sem ritka, gyakran dactilitisszel társul (az egész ujj duzzanata az ízületek és inak érintettsége miatt). Sacroileitis vagy enthesitis – az inak, fasciák csonttapadási helyének gyulladása (leggyakrabban az Achilles-ín tapadásánál) – arthritis-szel vagy anélkül, bursitisszel, illetve inak és ínhüvelyek gyulladásával szintén viszonylag gyakori.

Extraartikuláris megnyilvánulások:

• Általános: láz, fáradékonyság, fogyás, izomgyengeség
• Ocularis: conjunctivitis, akut elülső uveitis, episcleritis (vörös, fájdalmas, fényérzékeny szem)
• Oralis/intestinalis: fájdalmatlan szájnyálkahártya-fekélyek, nem fertőzéses eredetű hasmenés
• Urogenitális: steril urethritis (leggyakrabban steril pyuriaként jelentkezik), cervicitis, prostatitis, balanitis (balanitis circinata)
• Cutan: erythema nodosum, keratoderma blennorrhagicum – hyperkeratotikus bőrelváltozások, főként a tenyéren és talpon, amelyek hisztológiailag és klinikailag nehezen különíthetők el a pszoriázistól
• Kardiovaszkuláris (ritka): pericarditis, myocarditis

Triász: conjunctivitis, arthritis, urethritis – a régebbi irodalomban Reiter-szindrómaként ismert.

A diagnózis felállításához jellegzetes klinikai tünetek szükségesek (különösen az alsó végtagok túlsúlyával jelentkező aszimmetrikus oligoarthritis, amely nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő kezelés mellett rendeződik), továbbá anamnesztikus és/vagy laboratóriumi bizonyíték egy megelőző, arthritogén kórokozó által okozott fertőzésre.

Akut átmeneti coxitis leggyakrabban a hirtelen jelentkező tehermentesítéssel, az érintett végtagra való ráállás elutasításával jelentkezik. A gyermek a fájdalmat a térd környékére lokalizálhatja, de a mozgáskorlátozottság és a fájdalom valójában a csípőízületet érinti. Előfordulhat, hogy akut, lázzal kísért vírusfertőzés alatt alakul ki, de gyakran a járást akadályozó vagy sántításhoz vezető fájdalom az egyetlen klinikai tünet.

Vizsgálatok: 

Laboratóriumi vizsgálatok:

• A gyulladásos jelek a betegség aktivitásával korrelálnak: ↑ESR, ↑CRP, neutrophil leukocytosis, enyhe anaemia, thrombocytosis, ↑IgG, IgM, IgA immunglobulinok (akut átmeneti coxitisben általában nem jellemzők)
• RF és ANA rendszerint negatív
• HLA-B27 gyakran pozitív, súlyosabb lefolyással társul
• Ízületi folyadék – gyulladásos, de steril
• Bizonyíték a megelőző extraartikuláris fertőzésre (pozitív tenyésztés, PCR vagy antigénkimutatás), amely a reaktív arthritis diagnózisának idején gyakran már negatív; indirekt bizonyíték specifikus ellenanyagok pozitivitása útján

Képalkotó vizsgálatok:

• Mozgásszervi ultrahang – folyadékgyülem (különösen a csípőízületben), bursitis, enthesitis
• Röntgen – lágyrészduzzanat, csontpatológia kizárása, a femurfej avaszkuláris necrosisének kimutatása (akut coxitist követően 4–6 héttel)
• Mágneses rezonancia (MRI) – pl. szeptikus arthritis gyanúja esetén, sacroileitis igazolására

Differenciáldiagnózis

• Fertőzéssel társuló arthritis
  • Szeptikus arthritis: kifejezett gyulladásos jelek, tenyésztés elengedhetetlen, különösen akut monoarthritis esetén
  • Lyme-arthritis
  • Reaktív poszt-streptococcalis arthritis és reumás láz
  • Parainfekciós – vírusarthritis, beleértve az átmeneti csípőízületi synovitist
  • Gonococcalis arthropathia (jellegzetes bőrtünetek, gyakori tenosynovitis)
• Idiopátiás gyulladásos betegségek
  • Juvenilis idiopátiás arthritis, különösen enthesitisszel társuló arthritis, psoriasis-arthritis vagy szisztémás forma – fertőzés hiánya, krónikus lefolyás, esetleg egyéb szisztémás vagy bőrtünetek
  • Gyulladásos bélbetegséghez társuló arthritis – krónikus bélrendszeri tünetek, jelentős anaemia
  • Vasculitisek – Behçet-kór, Kawasaki-betegség
  • Autoinflammatorikus betegségek – SAPHO (acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis szindróma)/CNO (krónikus nem bakteriális osteomyelitis), PAPA (steril pyogén arthritis, pyoderma gangraenosum, acne)
• Paraneoplasiás arthritis
  • Leukemia, lymphomák, disseminált neuroblastoma – rendszerint jelentős mozgásszervi fájdalom vs. minimális objektív ízületi eltérések.

Kezelés

1. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok): több héten át, teljes gyulladáscsökkentő dózisban adva (pl. ibuprofen 30–40 mg/ttkg/nap). A legtöbb betegnél önmagukban is kellően hatékonyak.
2. Intraartikuláris kortikoszteroidok: tartósan fennálló, jelentős tünetek esetén, különösen oligoartikuláris érintettség mellett.
3. Szisztémás glükokortikoidok: fertőzéses (szeptikus, Lyme) vagy malignus ok kizárása után, rövid távon adhatók kifejezett polyartikuláris és szisztémás gyulladásos tünetek esetén, kezdeti dózisuk akár 1 mg/ttkg/nap is lehet, majd fokozatos csökkentés néhány hét alatt.
4. Antibiotikus terápia: a fennálló fertőzés eradikálására.
5. Nem gyógyszeres kezelés: kezdetben kímélet, később fizioterápia a funkció helyreállítására.

Prognózis

A reaktív arthritis általában jó prognózisú, a tünetek rendszerint 6 héten belül, legfeljebb 3 hónap alatt rendeződnek.

A betegek jelentős hányadában azonban az arthritis nem szűnik meg, a kórkép krónikussá válik, és a JIA, leggyakrabban az enthesitisszel társuló forma jellegzetességeit ölti. HLA-B27-pozitivitás súlyosabb lefolyással és gyakoribb extraartikuláris manifesztációkkal társul. Az akut átmeneti coxitis kiújulhat, rendszerint maradványtünetek nélkül, ugyanakkor a femurfej avaszkuláris necrosisa kialakulásának lehetséges kockázati tényezőjének tartják.

Akut reumás láz

Az akut reumás láz (ARL) nem fertőző, immunmediált gyulladásos betegség, amely az A csoportú β-hemolizáló Streptococcus (GAS) okozta tonsillopharyngitist követően 2–3 héttel alakul ki.

Az ízületeket, a szívet, a bőrt és a központi idegrendszert érinti.

Az ARL a szerzett szívbetegségek leggyakoribb oka, és a fejlődő országokban a kardiovaszkuláris halálozás gyakori oka is. A prognózis a szívérintettség súlyosságától függ.

Epidemiológia és etiopatogenezis

• Incidencia: fejlődő országokban 50–200/100 000 gyermek/év; fejlett országokban alacsony (0,5–3/100 000 gyermek/év).
• Jellemző életkor: 6–15 év, nemi predilekció nélkül.
• Az ARL az antibiotikummal nem kezelt, egyébként egészséges, GAS-fertőzésen átesett egyének 2–3%-ában alakul ki.
• Rekurrencia GAS-újrafertőzést követően: 30–80%, főként az első epizódot követő 3–5 éven belül.
• A prediszponált egyénekben a GAS-fertőzés (tonsillopharyngitis, scarlatina, de nem a bőrfertőzések) keresztreaktív immunválaszt vált ki a gazdaszervezet szövetei ellen (myocardialis sarcolemma, szívbillentyű-glikoproteinek, ízületi porc stb.).
• Az ARL kialakulásának megelőzése: streptococcus-fertőzések antibiotikus kezelése.
• A relapszusok megelőzése: szigorú profilaktikus antibiotikus kezelés.

Klinikai megnyilvánulások

1. Általános tünetek: a kezdetkor gyakran rossz közérzet, fáradékonyság, láz (38,5–40 °C), sápadtság, izzadás.
2. Ízületi érintettség: ≈70%

• Általában a betegség kezdetén jelentkezik
• Fájdalmas, migráló, akut arthritis, főként a nagyízületekben, meleg tapintattal, időnként bőrpírral, amely órák–napok alatt spontán is rendeződhet
• Az arthritis jól reagál szalicilátokra vagy NSAID-okra (ha két napon belül nincs javulás, a diagnózist felül kell vizsgálni)

3. Kardiovaszkuláris érintettség: > 50%

• Az érintettség súlyossága változó; maradványtünetek és akár halál is előfordulhat. Rendszerint az arthritisszel egyidőben vagy annak kezdetét követő egy héten belül jelentkezik.
• A klinikai kép a szívérintettség mértékétől függ: tünetmentes EKG-eltérésektől, újonnan kialakult szisztolés regurgitatiós zörejen át egészen a pancarditis következtében fellépő szívelégtelenségig terjedhet.
• Jellemző az endocardium érintettsége (mitrális billentyű, ritkábban az aortabillentyű).
• Prognózis: billentyűelégtelenség, későbbi hegesedés és stenosis, esetenként szívelégtelenség (ARL-ben szenvedő gyermekek kb. 5%-ában).

4. Bőrérintettség: 

• Subcutan csomók: < 4% – fájdalmatlanok, szabadon elmozdíthatók, a bőr színe felettük nem változik, 0,5–2 cm-esek, többnyire az ízületek feszítő felszínein; spontán eltűnnek, maradvány nélkül.
• Erythema marginatum (annulare): < 5% – több, halványvörös, szabálytalan vagy anularis laesio centrális felvilágosodással, migráló, nem viszkető, 1–3 cm-es, nyomásra elhalványul, hő hatására kifejezettebb; tipikusan a mellkason és a proximális végtagokon (arcon nem látható)

5. Központi idegrendszeri érintettség (chorea minor, Szent Vitus-tánc, Sydenham-chorea): 5–30%

• A basalis ganglionok és a nucleus caudatus érintettsége.
• Késői kezdet – rendszerint az ARL kezdetét követő 2–4 hónap múlva alakul ki, hetekig tart, maradványtünet nélkül rendeződik.
• Akaratlan mozgások, főként a végtagokon és az arcon: öltözködési nehézség, írás (olvashatatlan kézírás), artikulációs zavar („akadozó” beszéd), járászavar (botladozás, ügyetlenség); izomgyengeség, érzelmi labilitás (hangulatingadozás, sírósság, gyenge koncentráció, szorongás stb.); a tünetek nyugalomban enyhébbek, alvás közben megszűnnek; enyhe esetek könnyen elkerülhetik a figyelmet és viselkedészavarként értelmezhetők.

Diagnosztikai kritériumok

Az ARL diagnózisa klinikai, a legutóbb felülvizsgált kritériumok alapján történik.

Revíziózott Jones-kritériumok (Gewitz és mtsai, 2015 alapján módosítva)

ARL diagnózisa igazoltan korábbi GAS-fertőzés esetén
Első ARL-epizód diagnózisa	2 major kritérium, vagy 1 major + 2 minor kritérium
Rekurrens ARL diagnózisa	2 major + 2 minor kritérium, vagy 1 major + 3 minor kritérium

Major kritériumok
Alacsony kockázatú populációk*	Közepes/magas kockázatú populációk
Karditisz (klinikai és/vagy szubklinikai)	Karditisz (klinikai és/vagy szubklinikai)
Arthritis (csak polyarthritis)	Arthritis (mono-/polyarthritis vagy polyarthralgia)
Chorea minor	Chorea minor
Erythema marginatum	Erythema marginatum
Subcutan csomók	Subcutan csomók
Minor kritériumok
Alacsony kockázatú populációk*	Közepes/magas kockázatú populációk
Polyarthralgia	Monoarthralgia
Láz ≥ 38,5 °C	Láz ≥ 38 °C
ESR ≥ 60 mm/óra és/vagy CRP ≥ 30 mg/l	ESR ≥ 30 mm/óra és/vagy CRP ≥ 30 mg/l
Megnyúlt PR-intervallum (életkornak megfelelően korrigálva)	Megnyúlt PR-intervallum (életkornak megfelelően korrigálva)

*Alacsony kockázatú populációk: az ARL incidenciája ≤ 2 / 100 000 iskoláskorú gyermek/év, vagy a reumás szívbetegség prevalenciája a teljes lakosságban ≤ 1 / 1 000 lakos/év.

Vizsgálatok

Bizonyíték a megelőző GAS-fertőzésre:

1. Emelkedett vagy emelkedő antistreptolysin O (ASO) vagy anti-dezoxiribonukleáz B titer
2. Pozitív torokkenet-tenyésztés GAS-ra
3. Pozitív gyors antigén „strep-teszt” olyan gyermekben, akinél nagy a klinikai gyanú streptococcus pharyngitisre.

Figyelem – izolált ASO-pozitivitás egyéb tünetek nélkül nem támasztja alá az ARL diagnózisát, nem növeli az ARL kialakulásának kockázatát, és nem indikál antibiotikum-profilaxist.

A gyulladásos aktivitás mérése:

ESR, CRP (az akut fázisban emelkedett), teljes vérkép (leukocytosis).

Képalkotó módszerek:

• Echokardiográfia: a rheumás carditis diagnosztikájának „arany standardja”; kimutatja a szubklinikai carditist (auszkultációs eltérés nélkül). A rheumás carditisre és valvulitisre vonatkozó szonográfiás kritériumok definiáltak.
• EKG: lehetséges ritmuszavarok (atrioventricularis blokk vagy egyéb, a szívizom gyulladásos elváltozásaihoz köthető arrhythmia) kimutatására.
• Mellkasröntgen: megnagyobbodott szívárnyék.
• Agyi MRI: a chorea minor differenciáldiagnózisához (általában normális lelet, ritkán elváltozások a basalis ganglionokban).

Differenciáldiagnózis

• Post-streptococcalis reaktív arthritis, egyéb reaktív arthritis – többnyire mono-/oligoartikuláris, nem migráló, ARL-re jellemző egyéb manifesztációk nélkül
• Fertőzéses arthritis/osteomyelitis
• Juvenilis idiopátiás arthritis (különösen a szisztémás forma), szisztémás rheumás betegségek (Libman–Sacks-endocarditis SLE-ben)
• Kawasaki-betegség
• Bakteriális vagy vírusos endocarditis
• PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection): kényszeres tünetek vagy tikek streptococcus-fertőzéssel összefüggésben, prepubertás kori életkor, intermittáló lefolyás; exacerbációk alatt motoros hiperaktivitás és akaratlan mozgások is jelentkezhetnek. Carditis általában nem fordul elő.

Terápia

Alapelvek: ágynyugalom carditis fennállásakor, a GAS eradikációja és gyulladáscsökkentő kezelés.

1. A GAS eradikációja

• Még negatív torokkenet-tenyésztés esetén is.

GAS eradikációja

Hatóanyag	Alkalmazás módja	Kezelés időtartama
Benzathin penicillin G	i.m.	min. 10 nap
Fenoximetilpenicillin	p.o.	min. 10 nap
Amoxicillin	p.o.	min. 10 nap
Penicillinallergia esetén:	p.o.	min. 10 nap
Clindamycin	p.o.	min. 10 nap
Clarithromycin	p.o.	min. 10 nap
Széles spektrumú cephalosporinok	p.o.	min. 10 nap

2. Arthritis kezelése

• Acetilszalicilsav (ASA) 50–75 mg/ttkg/nap (3–4 részre osztva) az ízületi tünetek megszűnéséig és a gyulladásos aktivitás csökkenéséig, általában 1–2 hétig.
• Alternatívaként más NSAID-ok is alkalmazhatók: ibuprofen 30–40 mg/ttkg/nap (3–4 adagban), naproxen 10–20 mg/ttkg/nap (2 adagban).

3. Carditis kezelése

1. Enyhe-középsúlyos carditis:

• Acetilszalicilsav (ASA) 80–100 mg/ttkg/nap (3–4 részre osztva) 4–8 hétig, majd fokozatos csökkentés körülbelül négy hét alatt; a szérumszintek monitorozása javasolt (toxicitás miatt).
• Alternatívaként más NSAID-ok is adhatók (ld. arthritis kezelése).

2. Súlyos carditis (különösen pancarditis), szívelégtelenség, fennálló billentyűbetegség vagy nem megfelelő válasz ASA-kezelésre:

• Glükokortikoidok: prednison 1–2 mg/ttkg/nap (maximum 60–80 mg/nap) 2–3 hétig, majd fokozatos leépítés; a szteroid elhagyásának időszakában ASA hozzáadása javasolt. Súlyos esetekben intravénás metilprednizolon-lökések adhatók.

4. Chorea minor kezelése

• Leggyakrabban enyhe lefolyású, specifikus terápia nélkül, spontán rendeződéssel.
• Ritkán antikonvulzív vagy gyulladáscsökkentő kezelés válhat szükségessé.

5. Szekunder prevenció – hosszú távú antibiotikum-profilaxis

• A GAS-eradikációt követően kell megkezdeni.
• A parenterális vagy orális terápia megválasztását egyénre szabottan, a tolerancia és az együttműködés (compliance) függvényében kell eldönteni.
• Billentyűbetegségben szenvedő betegeknél: infekciózus endocarditis megelőzése (sebészeti és fogászati beavatkozások kapcsán).

Figyelem – ARL-epizódot követően fokozott a recidíva kockázata. Újabb ARL-epizód a meglévő rheumás szívbetegséget tovább rontja.

ARL szekunder profilaxisa (Martini és Hachulla, 2018 alapján módosítva)

Hatóanyag	Alkalmazás módja	Adag
Benzathin penicillin G	i.m. 3–4 hetente	30 kg: 1 200 000 E/alkalom< 30 kg: 600 000 E/alkalom
Fenoximetilpenicillin	p.o.	250mg naponta kétszer
Szulfonamidok	p.o.	> 30 kg: 1 g/nap< 30 kg: 500 mg/nap
Erythromycin	p.o.	250mg naponta kétszer

Az ARL szekunder profilaxisának javasolt időtartama (Martini és Hachulla, 2018 alapján módosítva)

Betegjellemzők	Antibiotikum-profilaxis javasolt időtartama
ARL carditis nélkül	5 évvel az utolsó ARL-epizód után vagy 21 éves korig*
ARL carditisszel, billentyűkárosodás nélkül	10 évig vagy 21 éves korig*
ARL carditisszel, billentyűkárosodással vagy billentyűműtét után	Legalább 10 évig vagy 40 éves korig*, esetenként élethosszig

*attól függően, hogy melyik időtartam a hosszabb

 Prognózis

Rheumás carditis az ARL-ben szenvedő betegek akár 50%-ában előfordul. A rheumás carditis következményei rendkívül súlyosak lehetnek, és a szerzett szívbetegségek miatti halálozás jelentős okát képezik. A szíven kívüli szervrendszerek érintettsége többnyire maradványtünet nélkül rendeződik.

Post-streptococcalis reaktív arthritis (PSRA)

Definíció, epidemiológia:

• Akut, nem fertőző arthritis, amely GAS-fertőzést követően (7–10 nappal később) jelentkezik,
• akut fázisban egyéb szervi érintettség klinikai megnyilvánulásai nélkül.

Klinikai megnyilvánulások:

• A reaktív arthritis egyik formája:
  • Hosszú lefolyás, az érintett ízületben akár két hónapig fennálló tünetek, nem migráló jelleg, ellentétben az ARL-hez társuló arthritisszel, rendszerint aszimmetrikus, az alsó végtag egy vagy több ízületének érintettségével.
  • Kevésbé jól reagál ASA-ra és NSAID-okra, mint az ARL-hez társuló arthritis. 
• Laboratóriumi eltérések:
  • Mérsékelten emelkedett ESR és CRP,
  • bizonyíték a megelőző GAS-fertőzésre.

Kezelés:

• GAS eradikációja
• Gyulladáscsökkentő terápia: NSAID-ok, illetve szükség esetén intraartikuláris kortikoszteroidok.

A szöveget készítette Kateřina Šingelová (katerina.singelova@vfn.cz), főként a Dětská revmatologie v praxi 10. fejezete, Akutní artritidy (Marcel Schüller, schuller.marcel@fnbrno.cz) alapján.

DOLEŽALOVÁ, Pavla a DALLOS, Tomáš. Dětská revmatologie v praxi. Edice postgraduální medicíny. Praha: Mladá fronta, 2019. ISBN 978-80-204-5540-6