Choroba Kawasaki, choroba Kawasaki z zespołem aktywacji makrofagów

Choroba Kawasaki to ogólnoustrojowe zapalenie naczyń krwionośnych dotykające tętnice średniej wielkości, głównie u małych dzieci poniżej piątego roku życia. Jest to główna przyczyna nabytych chorób serca u dzieci w krajach rozwiniętych ze względu na związek z rozszerzeniem tętnic wieńcowych i tętniakami. Ostatnie postępy wiedzy doprowadziły do aktualizacji zaleceń dotyczących diagnozowania i leczenia choroby Kawasaki. Niniejszy tekst podkreśla najważniejsze zmiany.

Najbardziej powszechnie akceptowanymi kryteriami diagnostycznymi choroby Kawasaki są te ustalone przez American Heart Association (AHA). Dodatkowo, Komitet Badawczy Japońskiego Ministerstwa Zdrowia posiada własny zestaw kryteriów.

Do niedawna kryteria diagnostyczne klasycznej postaci choroby wymagały gorączki trwającej co najmniej pięć dni, wraz z co najmniej czterema z następujących pięciu objawów:

– Obustronne wstrzyknięcie do spojówki bez wydzieliny (rysunek 1)

– Zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej (takie jak spierzchnięte wargi, malinowy język lub zaczerwienione gardło) (rysunek 2)

– Zmiany na kończynach (w tym zaczerwienienie dłoni i podeszew, obrzęk dłoni i stóp w fazie ostrej oraz łuszczenie się skóry wokół paznokci po fazie ostrej)

– Wysypka polimorficzna

-powiększenie węzłów chłonnych szyjnych (z węzłami chłonnymi o średnicy co najmniej 1,5 cm)

W wytycznych diagnostycznych dotyczących choroby Kawasaki z 2017 r. AHA uznała trwającą debatę na temat minimalnego czasu trwania gorączki. Wprowadzono uwagę stwierdzającą, że chorobę Kawasaki można zdiagnozować u pacjentów z gorączką trwającą co najmniej cztery dni, jeśli występują u nich również co najmniej cztery z pięciu głównych objawów. Zostało to szczególnie podkreślone w przypadkach, w których występowało zaczerwienienie lub obrzęk dłoni lub podeszew, lub obrzęk dłoni i stóp.

W zmienionych w 2024 r. wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia gorączka trwająca co najmniej cztery dni jest obecnie kryterium obowiązkowym, a nie opcjonalnym (Tabela 1). Jednak dodatkowy przepis stanowi, że doświadczeni klinicyści mogą zdiagnozować chorobę wcześniej, już po trzech dniach gorączki.

Tabela 1. Zmienione kryteria diagnostyczne AHA dla klasycznej choroby Kawasaki.

Gorączka	Czas trwania 4 lub więcej dni z 4 z 5 poniższych elementów:
1. Zapalenie spojówek	Obustronne, opuszkowe wstrzyknięcie do spojówki bez wysięku
2. Powiększenie węzłów chłonnych	Szyjny, >1,5 cm, zwykle jednostronny
3. Wysypka	Rumień grudkowo-plamisty, erytrodermia rozproszona lub rumień wielopostaciowy
4. Zmiany w obrębie warg i błony śluzowej jamy ustnej	Czerwone, spierzchnięte usta, truskawkowy język lub rozlany rumień gardła.
5. Zmiany w kończynach	Rumień lub obrzęk dłoni i podeszew w fazie ostrej oraz okołopaznokciowe złuszczanie się skóry w fazie podostrej.

W przeciwieństwie do kryteriów ustalonych przez AHA, obecność gorączki przez co najmniej cztery dni nie jest uważana za obowiązkowe kryterium w japońskich wytycznych (Tabela 2). Innymi słowy, osoby, które wykazują wszystkie pięć głównych objawów, ale nie mają gorączki lub mają gorączkę trwającą krócej niż cztery dni (1, 2 lub 3 dni), nadal mogą zostać zdiagnozowane z chorobą Kawasaki na podstawie japońskich kryteriów. Ponadto, zgodnie z tymi wytycznymi, u pacjentów z czterema objawami kardynalnymi można zdiagnozować chorobę Kawasaki, jeśli echokardiografia lub angiografia wieńcowa ujawni tętniaka lub poszerzenie naczyń wieńcowych.

Tabela 2. Kryteria diagnostyczne choroby Kawasaki ustalone przez Komitet Badawczy Japońskiego Ministerstwa Zdrowia.

	Główne objawy (co najmniej 5 z poniższych)
1. Gorączka	Czas trwania 5 lub więcej dni
2. Zapalenie spojówek	Dwustronne
3. Zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej	Rozproszony zastrzyk, truskawkowy język lub spierzchnięte usta
4. Wysypka
5. Zmiany w kończynach	Zaczerwienienie i obrzęk dłoni i podeszew; faza rekonwalescencji: łuszczenie się skóry na opuszkach palców.
6. Ostra nieropna limfadenopatia szyjna	Średnica większa niż 1,5 cm

Rycina 1 Wstrzyknięcie do worka spojówkowego bez wysięku z oszczędzeniem rąbka spojówki.

Rysunek 2 Czerwone usta i truskawkowy język.

Inne objawy kliniczne, które mogą być obecne, ale nie są uwzględnione w głównych kryteriach diagnostycznych, obejmują zapalenie stawów, zajęcie przewodu pokarmowego, drażliwość, letarg, objawy neurologiczne, kaszel i wyciek z nosa. Choroba Kawasaki powinna być również brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej niemowląt i dzieci z gorączką trwającą dłużej niż siedem dni i niewyjaśnionym aseptycznym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

W krajach, w których rutynowo podaje się szczepionkę Bacillus Calmette-Guérin (BCG), u około 50% pacjentów z chorobą Kawasaki może wystąpić stwardnienie, rumień lub strup wokół miejsca szczepienia BCG (ryc. 3). Wyniki te mogą pomóc w postawieniu diagnozy, szczególnie u dzieci w wieku poniżej trzech lat. Stwardnienie wokół miejsca szczepienia BCG jest charakterystyczną cechą kliniczną choroby Kawasaki, chociaż nie jest uwzględnione w pięciu głównych kryteriach wytycznych AHA lub japońskich. Nawet jeśli u pacjentów występują cztery lub mniej z pięciu głównych kryteriów klinicznych, lekarze powinni mieć świadomość, że reakcja w miejscu szczepienia BCG może wskazywać na chorobę Kawasaki.

Rysunek 3 Stwardnienie i rumień wokół miejsca szczepienia BCG.

Od 10% do 15% pacjentów z potwierdzoną echokardiograficznie chorobą Kawasaki nie spełnia standardowych kryteriów diagnostycznych. Ta podgrupa pacjentów jest często klasyfikowana jako „niekompletna” lub „nietypowa” choroba Kawasaki, szczególnie u niemowląt i dzieci w wieku powyżej pięciu lat. AHA ustaliła wytyczne pomagające w diagnozowaniu niekompletnej choroby Kawasaki, a kryteria te pozostały niezmienione do dnia dzisiejszego.

Pacjenci z niepełną chorobą Kawasaki muszą spełniać wszystkie cztery z poniższych kryteriów:

1. Gorączka trwająca pięć dni lub dłużej
2. Obecność co najmniej dwóch głównych objawów klinicznych choroby Kawasaki
3. Poziom białka C-reaktywnego (CRP) większy niż 30 mg/l lub wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR) większy niż 40 mm/godz.
4. Co najmniej trzy dodatkowe kryteria laboratoryjne, które obejmują:
   • Niedokrwistość dla wieku
   • Liczba płytek krwi ≥450 × 10⁹/L po siódmym dniu gorączki
   • Poziom albuminy ≤30 g/l
   • Podwyższony poziom transaminazy alaninowej
   • Liczba leukocytów ≥15 × 10⁹/L
   • Leukocyty w moczu ≥10 na pole o dużej mocy
   • Pozytywny wynik badania echokardiograficznego

Dodatkowo, u pacjentów z gorączką trwającą pięć dni lub dłużej i dwoma lub trzema głównymi objawami choroby Kawasaki, zaleca się monitorowanie kliniczne i laboratoryjne co drugi dzień, jeśli gorączka utrzymuje się. Ponadto, jeśli obserwuje się łuszczenie okołopaznokciowe palców rąk i nóg, zaleca się dodatkowe badanie ultrasonograficzne serca.

Zespół wstrząsu Kawasaki i zespół aktywacji makrofagów

W 2009 roku zidentyfikowano odrębną i ciężką postać choroby Kawasaki znaną jako zespół wstrząsu Kawasaki (KSS). Ten niedostatecznie rozpoznany stan występuje u około 5-7% dzieci z chorobą Kawasaki i charakteryzuje się niedociśnieniem skurczowym lub klinicznymi objawami słabej perfuzji spowodowanej wstrząsem kardiogennym i/lub dystrybucyjnym. Objawia się zmniejszonym napełnianiem naczyń włosowatych, z lub bez dysfunkcji lewej komory i/lub względnym przeciążeniem objętościowym wymagającym wsparcia lekami wazoaktywnymi.

Zespół wstrząsu Kawasaki jest bardziej prawdopodobny u kobiet, u pacjentów z wczesnym początkiem lub niekompletną chorobą Kawasaki oraz u osób z poważniejszymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi. Obejmują one małopłytkowość, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP), hiponatremię, podwyższone stężenie aminotransferaz, kwasicę metaboliczną, objawy koagulopatii konsumpcyjnej i hipoalbuminemię. Ta grupa pacjentów często wykazuje oporność na dożylną terapię immunoglobulinami (IVIG), często wymagając drugiej dawki lub dodatkowego leczenia, takiego jak glikokortykoidy, infliksymab lub anakinra. Są oni również narażeni na większe ryzyko zajęcia tętnic wieńcowych, niedomykalności mitralnej i przedłużonej dysfunkcji mięśnia sercowego. Wczesne rozpoznanie tego powikłania i szybkie rozpoczęcie odpowiedniego leczenia mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia korzystnego wyniku leczenia.

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest kolejnym poważnym, potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem chorób reumatycznych. Charakteryzuje się nadmierną aktywacją i proliferacją limfocytów T i makrofagów, co prowadzi do aktywności hemofagocytarnej i stanu hiperzapalnego. Stan ten wiąże się z cytopenią, dysfunkcją wątroby i koagulopatią przypominającą rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Cechą charakterystyczną jest skrajna hiperferrytynemia.

Częstość występowania MAS w chorobie Kawasaki szacuje się na 1,1-1,9%. Obecnie nie ma standaryzowanych kryteriów diagnozowania MAS w chorobie Kawasaki (Tabela 3). Najczęściej stosowanymi kryteriami diagnostycznymi MAS są kryteria ustalone przez Ravelli i wsp. u pacjentów z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (sJIA-MAS). Od czasu do czasu stosowane są również kryteria HLH-2004. Chociaż brakuje konkretnych kryteriów dla MAS w chorobie Kawasaki, niektórzy eksperci sugerują, że kryteria sJIA-MAS z 2016 r. mogą być bardziej odpowiednie ze względu na ich wyższą czułość i swoistość w porównaniu z kryteriami HLH-2004. Co więcej, parametry uwzględnione w kryteriach sJIA-MAS z 2016 r. można łatwo zmierzyć w badaniach krwi przy stosunkowo niskich kosztach i są one powszechnie dostępne, co czyni je przydatnymi w badaniach przesiewowych MAS. Warto zauważyć, że splenomegalia nie została uwzględniona w kryteriach sJIA-MAS z 2016 roku, ponieważ jest powszechnie obserwowana w sJIA.

Tabela 3. Najczęściej stosowane kryteria rozpoznania MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (kryteria 5/8)
Gorączkujący pacjent z rozpoznanym lub podejrzewanym sJIA jest klasyfikowany jako MAS, jeśli u pacjenta występuje:ferrytyna > 684 ng/mli co najmniej 2 z 4 wymienionych kryteriów:	Gorączka
Względny spadek liczby płytek krwi < 180 x 109/L	Splenomegalia
Podwyższony poziom AST > 50 U/L	Cytopenia w >2 liniach komórkowych
Hipertriglicerydemia > 1,8 mmol/l	Triglicerydy > 265 mg/dl lub fibrynogen < 150 mg/dl.
Hipofibrynogenemia < 3,6 g/l	Ferrytyna > 500 ng/ml
	Rozpuszczalny receptor IL-2 > 2400 U/ml
	Hemofagocytoza w szpiku kostnym, wątrobie lub węzłach chłonnych
	Zmniejszona lub brak aktywności komórek NK

Niedodiagnozowanie MAS u pacjentów z chorobą Kawasaki pozostaje poważnym wyzwaniem. Odróżnienie MAS od ciężkich postaci choroby Kawasaki, takich jak przypadki oporne na IVIG, może być trudne, ponieważ oba schorzenia mają wspólne cechy, takie jak utrzymująca się gorączka, podwyższony poziom aminotransferaz, małopłytkowość, niedokrwistość i hiperferrytynemia. Niektórzy badacze sugerują, że oporne formy choroby Kawasaki mogą reprezentować subkliniczną MAS. W szczególności MAS charakteryzuje się wyższym poziomem ferrytyny i trójglicerydów, głębszą cytopenią i objawami krwotocznymi w porównaniu z oporną na leczenie chorobą Kawasaki. Sugeruje to, że oporne formy choroby Kawasaki mogą reprezentować wczesne stadium MAS.

Ponieważ MAS i oporna na leczenie choroba Kawasaki mają podobny ciężki fenotyp, a wiele badań wskazuje, że MAS należy rozważyć u pacjentów z chorobą Kawasaki z wysokim ryzykiem oporności na IVIG, rutynowe laboratoryjne badania przesiewowe w kierunku MAS są zalecane u młodszych dzieci, mężczyzn i osób z podwyższonymi markerami stanu zapalnego.

Nowe biomarkery, które mogą pomóc w diagnozowaniu choroby Kawasaki

Kilka markerów stanu zapalnego, w tym szybkość sedymentacji erytrocytów (OB), białko C-reaktywne (CRP), liczba leukocytów i płytek krwi, może pomóc w rozpoznaniu choroby Kawasaki, zarówno w połączeniu z objawami klinicznymi, jak i niezależnie. Jednak markery te są ogólnie niespecyficzne i mogą być również podwyższone w innych stanach związanych z infekcją, stanem zapalnym lub autoimmunizacją.

Wcześniejsze badania wykazały, że choroba Kawasaki wiąże się ze zwiększoną ekspresją różnych cytokin prozapalnych, w tym IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 i interferonu-gamma. Jednak rutynowe pomiary tych cytokin nie zostały jeszcze wdrożone do praktyki klinicznej. Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) i jego nieaktywny produkt rozszczepienia, N-końcowy prohormon mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP), są badane jako potencjalne biomarkery choroby Kawasaki. Kilka badań wykazało, że NT-proBNP ma wysoką czułość i swoistość w różnicowaniu choroby Kawasaki od innych chorób gorączkowych. Jednak różnice w poziomach NT-proBNP w zależności od wieku utrudniają ustalenie ostatecznej wartości odcięcia dla odróżnienia choroby Kawasaki od innych schorzeń.

MikroRNA (miRNA) to krótkie, niekodujące cząsteczki RNA zaangażowane w regulację ekspresji genów. Wśród nich miR-233 został zidentyfikowany jako jeden z najwyżej wyrażonych w surowicy pacjentów z chorobą Kawasaki. Podczas gdy identyfikacja pojedynczego miRNA może być niewystarczająca, analiza pełnego profilu ekspresji miRNA może poprawić zdolność różnicowania choroby Kawasaki od innych chorób gorączkowych. W niektórych krajach panele miRNA są już wykorzystywane do pomocy w diagnozowaniu choroby Kawasaki.

Wyższa ekspresja eozynofilów, która może dalej wzrastać po leczeniu IVIG, była związana z korzystną odpowiedzią na leczenie IVIG w chorobie Kawasaki. Sugeruje to potencjalną ochronną rolę eozynofilów. Niektóre badania podkreśliły znaczenie poziomu eozynofilów w odróżnianiu choroby Kawasaki od innych chorób gorączkowych, wskazując, że eozynofile mogą być uważane za niezależny czynnik w przyszłych kryteriach diagnostycznych choroby Kawasaki.

Innowacje w leczeniu choroby Kawasaki

Leczenie choroby Kawasaki jest zgodne z zaleceniami American Heart Association (AHA) i inicjatywy SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). Wytyczne AHA zostały zmienione w 2024 r., a zalecenia SHARE zostały ustalone w 2019 r.

Zmiany w początkowych zaleceniach dotyczących leczenia

Kluczową aktualizacją w zaleceniach AHA z 2024 r. jest usunięcie rutynowego początkowego leczenia IVIG i kwasem acetylosalicylowym (ASA) dla wszystkich pacjentów. Zamiast tego, przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci powinni zostać podzieleni na dwie grupy w oparciu o ryzyko rozwoju tętniaka tętnicy wieńcowej:

1. Pacjenci standardowego ryzyka
2. Pacjenci wysokiego ryzyka

Pacjenci z kategorii wysokiego ryzyka powinni otrzymać bardziej intensywną terapię wstępną obejmującą dodatkowe leki. Do pacjentów wysokiego ryzyka należą:

• Niemowlęta w wieku poniżej sześciu miesięcy
• Pacjenci z wynikiem Z-score prawej tętnicy wieńcowej lub lewej tętnicy wieńcowej zstępującej przedniej ≥ 2,5 w początkowym badaniu echokardiograficznym
• Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali Son (Tabela 4)

Tabela 4 System punktacji Son do różnicowania pacjentów z chorobą Kawasaki, u których występuje standardowe i wysokie ryzyko rozwoju tętniaków tętnic wieńcowych

Parametr	Liczba punktów
Maksymalny Z-score w początkowym badaniu ultrasonograficznym serca≥ 2	2
Wiek pacjenta w momencie wystąpienia gorączki <6 miesięcy	1
Pochodzenie azjatyckie	1
Początkowe CRP≥ 13 mg/dl	1

Interpretacja: 0-1 (niskie ryzyko), 2 (umiarkowane ryzyko), 3-5 (wysokie ryzyko). 

W przypadku pacjentów ze standardowym ryzykiem AHA podtrzymuje swoje poprzednie zalecenia dotyczące leczenia początkowego, podczas gdy wytyczne SHARE nadal zalecają takie samo leczenie pierwszego rzutu dla wszystkich pacjentów, bez stratyfikacji ryzyka.

Leczenie pierwszego rzutu obejmuje:

• IVIG (2 g/kg, podawane w infuzji przez 8-12 godzin)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
  • Wytyczne SHARE zalecają 30-50 mg/kg/dobę w trzech lub czterech dawkach podzielonych.
  • Wytyczne AHA dopuszczają wyższą dawkę początkową (80-100 mg/kg/dobę) do czasu ustąpienia gorączki u pacjenta, po czym dawkę zmniejsza się do 3-5 mg/kg/dobę.

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, oprócz IVIG i ASA zalecany jest obecnie trzeci lek:

• Glikokortykoidy podawane ogólnoustrojowo (prednizolon lub metyloprednizolon, 2 mg/kg)
• LUB bloker TNF-alfa (infliksymab [pojedyncza dawka] lub etanercept [trzy dawki]).

Ten dodatek stanowi najbardziej znaczącą innowację w leczeniu choroby Kawasaki.

Postępowanie w opornej na IVIG chorobie Kawasaki

W przypadku pacjentów, którzy nie reagują na początkową dawkę IVIG (tj. nadal gorączkują 36 godzin po zakończeniu wlewu IVIG), zalecenia AHA z 2024 r. zmieniły priorytety leczenia.

Najważniejsze aktualizacje:

• Druga dawka IVIG nie jest już preferowana. Zamiast tego należy rozważyć alternatywne opcje, w tym:
  • Glukokortykoidy podawane ogólnoustrojowo
  • Blokery TNF-alfa (infliksymab lub etanercept)
  • Inhibitor interleukiny-1 (anakinra)
  • Cyklosporyna
  • Cyklofosfamid (tylko w przypadku tętniaków olbrzymich)
• Zalecenia SHARE dopuszczają drugą dawkę IVIG według uznania lekarza, ale priorytetowo traktują inne terapie immunosupresyjne, jeśli stan zapalny utrzymuje się pomimo IVIG, glikokortykoidów i ASA.

Leczenie zespołu wstrząsu Kawasaki

Zmienione wytyczne AHA zawierają również zalecenia dotyczące zespołu wstrząsu Kawasaki ze względu na wysokie ryzyko oporności na IVIG i nieprawidłowości w tętnicach wieńcowych.

• Pacjenci z zespołem wstrząsu Kawasaki powinni od początku otrzymywać zintensyfikowaną terapię, w tym:
  • IVIG
  • ASA
  • Dodatkowy lek (ogólnoustrojowy glikokortykoid lub bloker TNF-alfa)

Leczenie tętniaków tętnic wieńcowych

AHA podaje konkretne zalecenia dla pacjentów z tętniakami tętnic wieńcowych:

• Tętniaki średniej wielkości (Z-score >5, ale <10): Rozważyć dodanie klopidogrelu do małej dawki ASA.
• Duże tętniaki (Z-score ≥10 lub średnica wewnętrzna ≥8 mm):
  • Wprowadzenie leczenia przeciwzakrzepowego oprócz ASA i klopidogrelu.
  • Nowsze bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) mogą być bezpieczniejszą alternatywą dla warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej.
• Wszyscy pacjenci z tętniakami powinni otrzymać dodatkowe leczenie przeciwzapalne.

Postępowanie z MAS w chorobie Kawasaki

Celem leczenia MAS jest szybkie zahamowanie ogólnoustrojowego stanu zapalnego i zapobieganie uszkodzeniom narządów. MAS wiąże się z małopłytkowością, która może zwiększać ryzyko tętniaków tętnic wieńcowych. Nie istnieją jednak formalne wytyczne dotyczące leczenia MAS w chorobie Kawasaki.

Obecne strategie leczenia obejmują:

• Glukokortykoidy w dużych dawkach (30 mg/kg/dzień przez trzy dni, następnie zmniejszone do 2 mg/kg/dzień)
• W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na glikokortykoidy
  • Cyklosporyna A podawana pozajelitowo (zmniejsza objawy w ciągu 12-24 godzin)
  • inhibitor IL-1 (anakinra), skuteczny w leczeniu MAS i układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (sJIA)

Istnieją obawy dotyczące nadmiernego leczenia silnymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ MAS w chorobie Kawasaki często dobrze reaguje na leczenie immunomodulujące bez konieczności stosowania leków cytotoksycznych, które mogą powodować powikłania wątrobowe i nerkowe. Doniesienia sugerują, że blokada IL-1 za pomocą anakinry była skuteczna w leczeniu opornej na leczenie choroby Kawasaki powikłanej MAS, a wielu pacjentów osiągnęło pozytywne wyniki przy użyciu immunomodulatorów zamiast intensywnej chemioterapii.

Podsumowanie najważniejszych aktualizacji:

1. Stratyfikacja ryzyka przed rozpoczęciem leczenia (pacjenci standardowego ryzyka vs. pacjenci wysokiego ryzyka).
2. Druga dawka IVIG nie jest już preferowana u pacjentów opornych na IVIG.
3. W przypadku pacjentów wysokiego ryzyka początkowa terapia powinna obejmować trzeci lek (glukokortykoid lub bloker TNF-alfa).
4. KSS należy natychmiast poddać zintensyfikowanej terapii.
5. Nowe zalecenia dotyczące leczenia tętniaków tętnic wieńcowych (klopidogrel, leki przeciwzakrzepowe, DOAC).
6. W leczeniu MAS priorytetowo traktowane są glikokortykoidy w dużych dawkach, cyklosporyna i inhibitory IL-1, przy jednoczesnym unikaniu nadmiernego leczenia.

Referencje:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.