Kiedy stan zapalny staje się niebezpieczny: rozpoznawanie i leczenie MAS u pacjentów pediatrycznych

Definicja i patofizjologia

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest ciężkim stanem hiperzapalnym wynikającym z niekontrolowanej aktywacji komórek odpornościowych, głównie limfocytów T i makrofagów, co wywołuje „burzę cytokin”. Jest on rozpoznawany jako część spektrum wtórnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). W MAS załamanie mechanizmów regulacyjnych układu odpornościowego prowadzi do znacznego uwalniania cytokin (takich jak interferon-γ, interleukina-1β, IL-6, IL-18 i TNF-α), co objawia się utrzymującą się gorączką, ogólnoustrojowym stanem zapalnym i dysfunkcją wielu narządów. Histologicznie MAS jest powiązany z hemofagocytozą (w której makrofagi pochłaniają komórki krwi); jednak odkrycie to nie jest czułe ani specyficzne dla MAS, ponieważ może być nieobecne we wczesnych stadiach MAS i może również występować w innych ciężkich stanach zapalnych niezwiązanych z MAS.

Czynniki wyzwalające MAS obejmują ciężkie infekcje, nowotwory złośliwe lub choroby reumatyczne, które prowadzą do dysregulacji immunologicznej. W pediatrii najczęstszym schorzeniem towarzyszącym jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (sJIA). MAS może również komplikować toczeń rumieniowaty układowy (SLE), chorobę Kawasaki, młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe i inne choroby autoimmunologiczne lub autozapalne. Praktyczną ramą jest „model progowy„, który sugeruje, że MAS występuje, gdy trzy czynniki – predyspozycje genetyczne, podstawowy stan zapalny i czynnik wyzwalający (często infekcja) – łączą się, aby przekroczyć próg hiperzapalenia. Warto zauważyć, że istnieje genetyczne nakładanie się pierwotnego (rodzinnego) HLH i MAS; na przykład około 40% dzieci z sJIA, u których rozwinie się MAS, ma heterozygotyczne mutacje w znanych genach HLH, co wskazuje na częściową podatność genetyczną. Zasadniczo MAS reprezentuje katastrofę immunologiczną, w której upośledzona funkcja cytotoksyczna komórek T CD8 ^ + / komórek NK (obserwowana w rodzinnym HLH) powoduje trwałą aktywację immunologiczną i nadmierne uwalnianie cytokin, wywołując stan zapalny i uszkodzenie tkanek.

Klinicznie MAS objawia się jako stan przypominający wstrząs hiperzapalny. Dzieci zwykle borykają się z utrzymującą się wysoką gorączką, często wraz z powiększeniem wątroby i śledziony, limfadenopatią i szybką progresją do dysfunkcji wielonarządowej, jeśli nie jest leczona. Klasyczna „triada MAS” obejmuje utrzymującą się gorączkę, cytopenie i powiększenie śledziony. Stan zapalny jest tak ciężki, że może prowadzić do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), uszkodzenia wątroby i dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak encefalopatia lub drgawki spowodowane uszkodzeniem zapalnym. MAS stanowi jeden z najpilniejszych dziecięcych reumatologicznych stanów nagłych; jeśli nie zostanie szybko zidentyfikowany i leczony, jego śmiertelność wynosi od 8% do 22%. W związku z tym wczesna diagnoza i interwencja są niezbędne do zatrzymania odpowiedzi hiperzapalnej i uniknięcia nieodwracalnego uszkodzenia narządów.

Związek z HLH (limfohistiocytoza hemofagocytarna)

MAS najlepiej uznać za podtyp wtórnego HLH, który charakteryzuje się znaczną zbieżnością patofizjologii i cech klinicznych. HLH to ogólny termin określający zespoły charakteryzujące się ciężką aktywacją immunologiczną, zarówno pierwotną, jak i wtórną. Pierwotny HLH, często określany jako rodzinny HLH, jest chorobą genetyczną, która zwykle objawia się w okresie niemowlęcym, wynikającą z mutacji biallelicznych w genach wpływających na szlak cytolityczny, w którym pośredniczy perforyna, takich jak PRF1 i UNC13D. Mutacje te utrudniają cytotoksycznym limfocytom T i komórkom NK eliminację komórek docelowych, prowadząc do nadmiernej aktywacji makrofagów i uwalniania cytokin. Z kolei wtórna HLH, znana jako nabyta HLH, może ujawnić się w każdym wieku i zazwyczaj powstaje w wyniku innej choroby, głównie ciężkich infekcji (takich jak EBV lub inne choroby wirusowe), nowotworów (zwłaszcza chłoniaków) lub chorób autoimmunologicznych. MAS odnosi się w szczególności do wtórnej HLH w kontekście chorób reumatycznych, takich jak układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (sJIA) lub toczeń. Dlatego reumatolodzy używają terminu MAS do opisania HLH, który powstaje jako powikłanie chorób autoimmunologicznych lub autozapalnych.

Chociaż przyczyny mogą się różnić, obraz kliniczny MAS bardzo przypomina inne typy HLH. Ze względu na dysregulację immunologiczną, oba stany charakteryzują się utrzymującą się wysoką gorączką, cytopeniami, organomegalią, koagulopatią i wysoce podwyższonym poziomem ferrytyny. Praktycznym sposobem ich rozróżnienia jest kontekst. Na przykład u niemowlęcia z biallelicznymi mutacjami PRF1 rozpoznaje się rodzinną HLH, podczas gdy 10-latek z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (sJIA), u którego rozwijają się objawy HLH, jest klasyfikowany jako „MAS”. Co więcej, pierwotna HLH zwykle pojawia się ostro we wczesnym dzieciństwie.

W przeciwieństwie do tego, MAS występuje częściej u pacjentów ze znanymi chorobami zapalnymi i może czasami korelować z zaostrzeniem lub zewnętrznym wyzwalaczem (takim jak nowa infekcja). Dodatkowo, w warunkach klinicznych, intensywiści i hematolodzy często odnoszą się do każdego nabytego przypadku jako „HLH”, podczas gdy reumatolodzy preferują termin „MAS” dla podobnych burz cytokin u dzieci z zaburzeniami reumatologicznymi. Niemniej jednak, jeśli chodzi o postępowanie kliniczne, MAS i wtórną HLH można leczyć podobnie, koncentrując się na łagodzeniu hiperzapalenia i zajmowaniu się podstawową przyczyną choroby.

Ważne jest, aby zrozumieć, że MAS nie jest jedyną wtórnego HLH u dzieci. U hospitalizowanych pacjentów pediatrycznych HLH może również wynikać z ciężkich infekcji, często nazywanych zespołem hemofagocytarnym związanym z infekcją (IAHS), lub z nowotworów złośliwych, znanych jako HLH związany z nowotworami złośliwymi. Doskonałym przykładem jest HLH wywołany przez EBV, który może objawiać się u wcześniej zdrowego dziecka doświadczającego ciężkiej infekcji wirusowej. MAS może być postrzegany jako reumatologiczna wtórnego spektrum HLH, dzieląca te same poważne dysfunkcje immunologiczne obserwowane w HLH związanym z infekcją lub nowotworem złośliwym, ale występująca wśród przewlekłego stanu zapalnego (takiego jak w chorobie Stilla lub toczniu). Ze względu na to nakładanie się, kryteria diagnostyczne i protokoły leczenia HLH, początkowo opracowane dla pierwotnego HLH, są często stosowane w przypadkach MAS, aczkolwiek z pewnymi specyficznymi dostosowaniami. Utrzymywanie wysokiego poziomu podejrzeń i podejmowanie wczesnych działań ma kluczowe znaczenie, niezależnie od tego, czy określa się je jako „MAS” czy „HLH”, ponieważ oba stany mogą szybko eskalować do śmiertelnej niewydolności wielonarządowej.

Kiedy warto rozważyć MAS?

MAS często objawia się podobnie do innych poważnych chorób, co wymaga od klinicystów zachowania czujności w zakresie wskaźników w różnych sytuacjach. W takich okolicznościach pracownicy służby zdrowia powinni być szczególnie ostrożni w przypadku MAS/HLH u hospitalizowanych dzieci:

Rozpoznana choroba reumatyczna z nagłym pogorszeniem: Każde dziecko z istniejącym zaburzeniem autoimmunologicznym lub autozapalnym (takim jak sJIA, SLE lub choroba Kawasaki), które wykazuje niewyjaśnione pogorszenie pomimo odpowiedniego leczenia, powinno zostać ocenione pod kątem MAS. Na przykład, u dziecka z sJIA, u którego nastąpiła poprawa po zastosowaniu leków, ale następnie wystąpiła wysoka gorączka, zmniejszenie liczby krwinek i problemy z wątrobą, istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia MAS niż tylko typowego zaostrzenia choroby. Większość przypadków MAS u dzieci pojawia się, gdy podstawowy stan reumatologiczny pogarsza się lub zaostrza, często wywołany przez towarzyszącą infekcję lub zmiany w terapii. Klinicyści odnoszą się do terminu „okultystyczny MAS”, aby wskazać rozwijający się MAS, który nie spełnił jeszcze wszystkich kryteriów diagnostycznych; pojęcie to podkreśla ryzyko niezauważonego rozwoju MAS i pomylenia go ze zwykłym „złym zaostrzeniem” lub infekcją, jeśli nie będziemy uważni. Na przykład prawie 30% zaostrzeń sJIA może oznaczać utajony MAS, a około 7% przypadków choroby Kawasaki opornej na IVIG może przejść do jawnego MAS, jeśli nie zostanie rozpoznane. Kluczowy wniosek: jeśli pacjent reumatologiczny w szpitalu ma ciągłą gorączkę, cytopenie lub dysfunkcję narządów, która jest nieproporcjonalna do typowej aktywności choroby, należy rozważyć MAS, nawet jeśli nie spełnia on jeszcze wszystkich kryteriów diagnostycznych.

Utrzymująca się gorączka z cytopeniami i dysfunkcją narządów (obraz przypominający sepsę): MAS należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego dziecka z niewyjaśnioną utrzymującą się gorączką, pancytopenią, podwyższonymi markerami stanu zapalnego i objawami niewydolności narządów (takimi jak koagulopatia, zapalenie wątroby i zmiany neurologiczne), nawet jeśli nie ma wcześniejszej diagnozy. Klinicznie, MAS może początkowo przypominać ciężką sepsę lub wstrząs septyczny ze względu na obecność gorączki, wstrząsu i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). Jednak objawy takie jak wyjątkowo wysoki poziom ferrytyny, spadająca szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) (z powodu zużycia fibrynogenu) i brak ogniskowego źródła bakterii powinny wzbudzić podejrzenie zespołu hiper-zapalnego. Co ważne, MAS może wystąpić u krytycznie chorych dzieci z infekcjami jako powikłanie sepsy. Badania na pediatrycznych oddziałach intensywnej terapii wskazują, że podgrupa dzieci z „posocznicą hiperferrytynemiczną” (posocznica z poziomem ferrytyny przekraczającym 500 ng/ml) spełnia kryteria HLH/MAS; jedna z analiz wykazała, że MAS rozwinął się u 21% dzieci z posocznicą hiperferrytynemiczną, w porównaniu do 4% dzieci bez wysokiego poziomu ferrytyny. Dzieci te często wykazują zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych oraz koagulopatię i mogą odnieść korzyści z terapii immunomodulującej wraz z leczeniem przeciwdrobnoustrojowym. Z praktycznego punktu widzenia, jeśli stan pacjenta, u którego podejrzewa się sepsę, nie poprawia się po zastosowaniu standardowego leczenia i wykazuje takie cechy, jak poziom ferrytyny powyżej 2-3000 ng/ml, cytopenie i DIC, zaleca się rozszerzenie diagnostyki o HLH/MAS i rozważenie rozpoczęcia leczenia hiperzapalenia (np. sterydami lub anakinrą) przy jednoczesnym kontynuowaniu leczenia infekcji.

Choroba hiperzapalna o nowym początku (różnicowanie FUO lub MIS-C): Czasami MAS/HLH jest początkową prezentacją podstawowej choroby reumatologicznej lub genetycznej. Na przykład nastolatek z wcześniej nierozpoznanym toczniem może zgłosić się na oddział ratunkowy w pełnym MAS z gorączką, koagulopatią, encefalopatią i wysokim poziomem ferrytyny – dopiero po przeprowadzeniu badań zdiagnozowano SLE (z MAS jako objawem prezentującym). Podobnie, u niektórych dzieci z nowo powstałym sJIA zaobserwowano rozwój MAS bardzo wcześnie w przebiegu choroby (nawet przy prezentacji). W związku z tym MAS należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej gorączki nieznanego pochodzenia z cytopeniami i wysokimi markerami stanu zapalnego. Innym kontekstem jest MIS-C (wieloukładowy zespół zapalny u dzieci) związany z COVID-19, który klinicznie pokrywa się z MAS/HLH (np. gorączka, hiperferrytynemia, uszkodzenie narządów). MIS-C jest odrębny, ale eksperci wskazują na nakładanie się objawów diagnostycznych i podkreślają czujność. Pacjenci z MIS-C z wyjątkowo wysoką ferrytyną lub utrzymującą się gorączką mogą wykazywać hiperzapalenie podobne do MAS. U każdego dziecka z objawami hiperzapalnymi (gorączka, podwyższone CRP/ferrytyna, zajęcie wielu narządów) – niezależnie od tego, czy jest to MIS-C, ciężka infekcja EBV, czy „nierozwiązana sepsa” – lekarze powinni rozważyć MAS, zwłaszcza jeśli standardowe terapie nie przynoszą poprawy.

Podsumowując, należy rozważyć MAS/HLH u każdego pacjenta pediatrycznego z utrzymującą się niewyjaśnioną gorączką, cytopeniami (szczególnie spadającą liczbą płytek krwi), niedociśnieniem lub wstrząsem, któremu towarzyszą podwyższone markery stanu zapalnego, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, koagulopatia/DIC i wyjątkowo wysoki poziom ferrytyny. Te czerwone flagi często pojawiają się, zanim MAS zostanie w pełni rozpoznany. Ponieważ wczesny MAS może być subtelny, rutynowe badania laboratoryjne (morfologia, czynność wątroby, fibrynogen, ferrytyna) są wskazane w sytuacjach wysokiego ryzyka, takich jak pacjent na OIT z przedłużającą się gorączką lub znanym zaostrzeniem choroby reumatycznej. Zaleca się zaangażowanie specjalistów reumatologii / hematologii, gdy tylko podejrzewa się MAS, nawet jeśli nie wszystkie kryteria są spełnione; w ciężkich przypadkach może być konieczne rozpoczęcie leczenia przed potwierdzeniem diagnostycznym, aby zapobiec pogorszeniu. 

Przykłady pacjentów: 

Przypadek 1: MAS u dziecka z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. 9-letni chłopiec z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów został przyjęty z dwutygodniowym wywiadem codziennej gorączki, nieuchwytnej wysypki i zapalenia stawów. Rozpoczęto leczenie naproksenem w dużych dawkach i kortykosteroidami w małych dawkach z powodu przypuszczalnego sJIA. W 5. dniu pobytu w szpitalu, pomimo początkowej poprawy, wystąpiły nawracające gorączki do 40°C, senność i nowe siniaki na skórze. Ocena laboratoryjna wykazuje obecnie liczbę płytek krwi wynoszącą 90×10^9/L (spadek z 300×10^9/L tydzień wcześniej), AST 150 U/L (podwyższone z prawie normalnego), ferrytynę na poziomie 12,000 ng/mL (znacznie wzrosła z 800 ng/mL przy przyjęciu) i fibrynogen na poziomie 1.2 g/L (spadek z 4 g/L). Ma również rosnący poziom D-dimerów i doświadcza niedociśnienia z tachykardią. Posiewy krwi pozostają ujemne i nie zidentyfikowano źródła infekcji. Biorąc pod uwagę połączenie utrzymującej się gorączki, nowych cytopenii, koagulopatii i hiperferrytynemii, zespół opieki rozpoznaje to jako zespół aktywacji makrofagów komplikujący sJIA. Pacjent zostaje przeniesiony na oddział intensywnej opieki medycznej. Leczenie rozpoczyna się natychmiast od dożylnej terapii pulsacyjnej metyloprednizolonem i cyklosporyną, podczas gdy antybiotyki o szerokim spektrum działania są kontynuowane do czasu ostatecznego wykluczenia infekcji. Jego krzywa gorączki spłaszcza się w ciągu następnych 48 godzin, a jego hemodynamika poprawia się. Po tygodniu ferrytyna i enzymy wątrobowe wykazują tendencję spadkową, a morfologia krwi wraca do normy. Przypadek ten ilustruje klasyczną prezentację MAS w sJIA – ostre pogorszenie podczas zaostrzenia choroby, z dramatycznymi zmianami w badaniach laboratoryjnych (zwłaszcza ferrytyny i płytek krwi) oraz szybką reakcją na leczenie immunosupresyjne po jego rozpoczęciu.

Przypadek 2: MAS w zaostrzeniu tocznia wywołanym infekcją. 15-letnia dziewczynka z toczniem rumieniowatym układowym (pSLE) poddawana umiarkowanej terapii immunosupresyjnej (mykofenolan i niskie dawki steroidów) została przyjęta z gorączką, wysypką i ostrym zapaleniem stawów, co budzi obawy o zaostrzenie tocznia w porównaniu z infekcją. Zdiagnozowano u niej infekcję grypy typu B i rozpoczęto leczenie lekami przeciwwirusowymi i zwiększoną dawką steroidów. Jednak w ciągu następnych kilku dni jej objawy nasilają się: utrzymująca się wysoka gorączka, silny ból głowy i dezorientacja, a także nowe krwawienie z błon śluzowych (sączenie z dziąseł). Badania laboratoryjne wskazują na pogarszającą się pancytopenię (WBC 1,5×10^9/L, hemoglobina 8 g/dL, płytki krwi 50×10^9/L), ALT/AST około 200-300 U/L, trójglicerydy 300 mg/dL i ferrytynę 8,500 ng/mL. Jej aPTT jest wydłużony, a fibrynogen spadł do 1,0 g/L. Biorąc pod uwagę połączenie zaostrzenia tocznia i infekcji, podejrzewa się burzę cytokinową. Aspiracja szpiku kostnego potwierdza hemofagocytozę. Pacjentka zostaje przeniesiona na oddział intensywnej terapii w celu ścisłego monitorowania, gdzie podawane są wysokie dawki glikokortykoidów i dożylnie immunoglobuliny. Ze względu na postępujące objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (senność, niewyraźna mowa) sugerujące możliwą encefalopatię związaną z MAS, zespół dodaje cyklofosfamid (w celu kontroli zaostrzenia tocznia) i anakinrę (antagonistę receptora IL-1) w celu opanowania hiperzapalenia. Pacjentka ustabilizowała się w ciągu następnego tygodnia: jej gorączka ustąpiła, a jej stan psychiczny poprawił się wraz ze spadkiem poziomu ferrytyny i cytokin. Pacjentka zostaje wypisana po trzech tygodniach ze zmniejszonym dawkowaniem sterydów. Przypadek ten podkreśla, że MAS może komplikować choroby reumatologiczne, takie jak toczeń, szczególnie w przypadku obecności infekcji, podkreślając konieczność agresywnej immunoterapii obok standardowego leczenia tocznia, gdy rozwinie się MAS.

Przypadki te służą jako ilustracje, ponieważ indywidualne postępowanie z pacjentem może się różnić. Kluczowe cechy obejmują kontekst znanego zaostrzenia choroby lub infekcji, szybkie zmiany laboratoryjne (cytopenie, wysoka ferrytyna, niski poziom fibrynogenu) oraz potrzebę szybkiego leczenia immunosupresyjnego).

Narzędzia diagnostyczne i kryteria klasyfikacji

Rozpoznanie MAS wymaga połączenia oceny klinicznej z ustalonymi kryteriami i systemami punktacji. Żaden pojedynczy test nie jest patognomoniczny, ale istnieje kilka ram diagnostycznych, które pomagają zidentyfikować MAS/HLH u dzieci:

Kryteria diagnostyczne HLH-2004: Pierwotnie opracowane przez Histiocyte Society dla pierwotnej HLH, kryteria HLH-2004 zostały szeroko zastosowane do wtórnej HLH i MAS. Rozpoznanie wymaga spełnienia 5 z 8 kryteriów: (1) gorączka ≥38,5°C; (2) powiększenie śledziony; (3) cytopenie dotyczące ≥2 z 3 linii (hemoglobina <90 g/L, płytki krwi <100×10^9/L, neutrofile <1,0×10^9/L); (4) hipertriglicerydemia (TG ≥265 mg/dL) i/lub hipofibrynogenemia (fibrynogen ≤1.5 g/L); (5) hemofagagocytoza w szpiku kostnym, śledzionie lub biopsji węzła chłonnego; (6) niska lub brak aktywności komórek NK; (7) ferrytyna ≥500 ng/mL; (8) podwyższony rozpuszczalny receptor IL-2 (sCD25) ≥2400 U/mL. Kryteria te są specyficzne, ale mogą nie być czułe w przypadku MAS. Na przykład pacjenci z MAS często mają wysoką liczbę płytek krwi na wczesnym etapie choroby (zwłaszcza jeśli pochodzą ze stanu zapalnego, takiego jak aktywne sJIA) i mogą jeszcze nie wykazywać hemofagocytozy, co może początkowo uniemożliwić im spełnienie 5 z 8 kryteriów. Ścisłe stosowanie kryteriów HLH-2004 może opóźnić rozpoznanie MAS do czasu progresji zespołu. Niemniej jednak, kryteria te pozostają kamieniem węgielnym dla rozpoznania HLH/MAS i zapewnienia, że inne możliwe diagnozy są brane pod uwagę. W praktyce kryteria HLH-2004 są najbardziej pomocne, gdy u dziecka występuje wyraźny obraz hiperzapalny, co skłania do rozważenia, czy osiąga ono próg do rozpoczęcia pełnego leczenia ukierunkowanego na HLH.

Kryteria klasyfikacji MAS 2016 (dla sJIA): Ponieważ HLH-2004 nie został zaprojektowany dla pacjentów z chorobami reumatycznymi, reumatolodzy dziecięcy opracowali zestaw kryteriów klasyfikacji specjalnie dla MAS powikłanego sJIA. U dziecka z rozpoznanym lub podejrzewanym sJIA, MAS uznaje się za obecny, jeśli pacjent wykazuje utrzymującą się gorączkę i poziom ferrytyny >684 ng/ml, wraz z co najmniej 2 z następujących czterech kryteriów: 

1. Liczba płytek krwi ≤ 181 × 10^9/l (małopłytkowość).

2. AST > 48 U/L (podwyższony poziom enzymu wątrobowego).

3. Triglicerydy > 156 mg/dl.

4. Fibrynogen ≤ 360 mg/dl (hipofibrynogenemia).

Te wartości odcięcia zostały opracowane na podstawie danych pediatrycznych w celu odróżnienia MAS od aktywnego zaostrzenia sJIA. Celowo wykluczają one testy takie jak funkcja NK lub sCD25 i koncentrują się na łatwo dostępnych badaniach laboratoryjnych. Kryteria z 2016 roku okazały się wysoce specyficzne (~95-99%) i umiarkowanie czułe (~73-85%) w kohortach walidacyjnych. Sprawiają, że diagnozowanie MAS jest bardziej wykonalne w czasie rzeczywistym na oddziałach, ponieważ opierają się na standardowych badaniach laboratoryjnych (CBC, ferrytyna, LFT, lipidy, fibrynogen). Ważne jest, aby pamiętać, że jeśli pacjent przyjmuje już leki blokujące cytokiny (inhibitory IL-1 lub IL-6 w przypadku sJIA), typowa gorączka lub wzorce laboratoryjne mogą być stępione, co oznacza, że MAS może wystąpić bez gorączki lub z mniej zauważalnymi zmianami laboratoryjnymi. Tak więc, chociaż kryteria te są pomocnym przewodnikiem, klinicyści powinni nadal działać w przypadku silnego podejrzenia MAS (nawet jeśli nie wszystkie progi są spełnione) – zwłaszcza, że opóźnienie może być śmiertelne. Ponadto należy zauważyć, że kryteria MAS z 2016 r. zostały formalnie zatwierdzone tylko dla sJIA (i, co za tym idzie, AOSD u dorosłych), a nie dla MAS w innych chorobach. Inne choroby reumatyczne mogą wymagać innych progów; na przykład zaproponowano wstępne kryteria diagnostyczne dla MAS w SLE (obejmujące cechy takie jak zajęcie OUN i wyższe LDH itp.), ponieważ MAS w toczniu może mieć subtelne różnice. Jednak ogólnie rzecz biorąc, każde dziecko z chorobą autoimmunologiczną, które uosabia ducha kryteriów MAS sJIA (wysoka ferrytyna i cytopenia itp.) powinno być traktowane jako MAS po wykluczeniu naśladowców, niezależnie od konkretnego kontekstu choroby.

HScore (Haemophagocytic Syndrome Score): HScore to system punktacji opracowany w 2014 roku (Fardet i wsp.) w celu ilościowego określenia prawdopodobieństwa, że pacjent ma HLH/MAS, stosowany głównie we wtórnej HLH (w tym u dorosłych). Przypisuje on wartości punktowe do różnych parametrów: znanej immunosupresji, temperatury, organomegalii, liczby cytopenii, poziomu trójglicerydów, fibrynogenu, ferrytyny w surowicy, poziomu AST i obecności hemofagagocytozy w aspiracie szpiku. Przykładowo, w HScore gorączka powyżej 39,4°C daje 49 punktów, splenomegalia 38 punktów, a poziom ferrytyny powyżej 6000 ng/ml 50 punktów. Po zsumowaniu punktów, wynik ≥169 odpowiada około 93% czułości i 86% swoistości w diagnozowaniu HLH/MAS (w pierwotnej populacji badanej). HScore ma tę zaletę, że uwzględnia częściową ekspresję cech (np. przyznaje kilka punktów za cytopenię 2-liniową i więcej punktów za cytopenię 3-liniową, zamiast stosować kryterium „wszystko albo nic”). Nie wymaga również funkcji komórek NK ani poziomów receptora IL-2, dzięki czemu jest praktyczny, gdy te specjalistyczne testy są niedostępne. Ocena pediatryczna sugerowała, że HScore może być bardziej wrażliwy na MAS u dzieci niż kryteria HLH-2004. Podczas pandemii COVID-19 HScore zyskał również popularność w identyfikacji hiperzapalenia w stanach takich jak MIS-C i burza cytokinowa COVID-19. Wielu klinicystów uważa HScore za przydatne narzędzie pomocnicze; na przykład bardzo wysoki HScore może wzmocnić decyzję o agresywnym leczeniu. Jednak, jak każdy system punktacji, powinien on uzupełniać ocenę kliniczną, a nie ją zastępować.

Podejście praktyczne: W przypadku hospitalizowanego dziecka z podejrzeniem MAS uzasadnione jest jednoczesne zastosowanie więcej niż jednego z powyższych narzędzi. Jednym z nich jest sprawdzenie, czy kryteria HLH-2004 są spełnione w celu postawienia formalnej diagnozy, zastosowanie kryteriów MAS z 2016 r., jeśli sJIA jest częścią diagnostyki różnicowej, a nawet obliczenie HScore w celu ilościowego określenia prawdopodobieństwa. Narzędzia te wzajemnie się uzupełniają; na przykład jedno z badań sugeruje, że jednoczesne stosowanie HLH-2004 i HScore poprawia dokładność diagnostyczną u dzieci. Ostatecznie żaden zestaw kryteriów nie jest w stanie objąć każdego przypadku. Zaleca się, aby klinicyści leczyli zbliżającą się MAS na podstawie przesłanek klinicznych („wywołane hiperzapalenie„), nawet jeśli nie wszystkie wymagania są w pełni spełnione, i nie powinni wymagać histologicznego dowodu hemofagocytozy przed rozpoczęciem leczenia. Powtarzane oceny i badania laboratoryjne w czasie są niezbędne; czasami przypadek graniczny dzisiaj spełni kryteria jutro, gdy pojawi się więcej danych lub choroba ewoluuje, ale czekanie na to może być niebezpieczne, jeśli dziecko jest w stanie krytycznym.

(Tabela 1 poniżej zawiera porównanie kryteriów HLH-2004, 2016 MAS i HScore).

Parametr	Kryteria HLH-2004 (5 z 8)	Kryteria MAS 2016 (kontekst sJIA)	Wkład w wynik HScore (punkty)
Gorączka	≥ 38,5°C (trwałe)	Wysoka gorączka (musi być obecna)	Temperatura 38,4-39,4°C = 33; >39,4°C = 49 punktów
Splenomegalia	Obecny (wymagany wśród 5/8)	Często występuje (hepatomegalia lub splenomegalia często, ale nie w formalnych kryteriach)	Organomegalia: hepatomegalia lub splenomegalia = 23; oba = 38 punktów
Cytopenie (≥2 linie)	Hb < 90 g/L, płytki krwi <100×10^9/L, ANC <1.0×10^9/L	Płytki krwi ≤ 181×10^9/L (jedno kryterium)	Cytopenie: 2 linie = 24; 3 linie = 34 punkty
Ferrytyna	≥ 500 ng/ml	Ferrytyna > 684 ng/ml (obowiązkowo)	2000-6000 ng/ml = 35; >6000 ng/ml = 50 punktów
Trójglicerydy	≥ 265 mg/dl (≥3 mmol/l)	> 156 mg/dl (1,78 mmol/l) (jedno kryterium)	1,5-4,0 mmol/l = 44; >4,0 mmol/l = 64 punkty
Fibrynogen	≤ 1,5 g/l (150 mg/dl)	≤ 360 mg/dl (3,6 g/l) (jedno kryterium)	>2,5 g/L = 0; ≤2,5 g/L = 30 punktów
AST (enzym wątrobowy)	(nie w kryteriach; enzymy wątrobowe często podwyższone)	> 48 U/L (jedno kryterium)	≥ 30 U/L = 19 punktów
Hemofagocytoza	Wymagane, jeśli liczone do 5/8 (jeśli widoczne w szpiku/śledzionie/LN)	Niewymagane (wyłączone z kryteriów MAS)	Obecny na szpiku = 35 punktów
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/ml	Nieużywane w kryteriach	(Nie uwzględnione w HScore)
Aktywność komórek NK	Niski poziom lub brak	Nieużywane w kryteriach	(Nie uwzględnione w HScore)
Dodatkowe czynniki	–	– (domyślnie kontekstem jest sJIA)	Pacjent z immunosupresją = 18 punktów
Próg diagnostyczny	5 z ośmiu kryteriów	Ferrytyna >684 + ≥2 z 4 kryteriów	HScore ≥ 169 (≈90% prawdopodobieństwa)

Tabela 1: Porównanie kluczowych kryteriów/narzędzi diagnostycznych dla HLH/MAS w pediatrii. Kryteria HLH-2004 są ogólne i wymagają inwazyjnych lub specjalistycznych testów (funkcja NK, sCD25), które nie są łatwo dostępne we wszystkich ośrodkach. Kryteria MAS z 2016 roku koncentrują się na dzieciach z sJIA, wykorzystując wysoki poziom ferrytyny i kombinację powszechnych badań laboratoryjnych w celu szybszej identyfikacji. HScore to kalkulator punktowy, który może obejmować częściowe kryteria i różne konteksty. W praktyce narzędzia te powinny być stosowane wraz z oceną kliniczną; spełnienie pełnych kryteriów nie jest wymagane do rozpoczęcia leczenia u krytycznie chorego dziecka z podejrzeniem MAS. Skróty: Hb = hemoglobina; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; sCD25 = rozpuszczalny receptor IL-2 α; NK = komórki NK.

Biomarkery diagnostyczne i wyniki badań laboratoryjnych

Kilka nieprawidłowości laboratoryjnych jest charakterystycznych dla MAS i może pomóc w diagnozowaniu i monitorowaniu. Kluczowe biomarkery obejmują:

Ferrytyna: Hiperferrytynemia jest charakterystycznym wynikiem badań laboratoryjnych w MAS. Ferrytyna, reagent ostrej fazy i białko magazynujące żelazo, często wzrasta do bardzo wysokich poziomów w ramach burzy cytokinowej MAS. Podczas gdy poziom ferrytyny powyżej 500 ng/ml jest częścią kryteriów HLH, MAS zazwyczaj obejmuje tysiące poziomów ferrytyny. Większość pacjentów pediatrycznych z MAS ma poziom ferrytyny przekraczający 1000 ng/ml, a wielu z nich przekroczy 10 000 ng/ml. Poziom ferrytyny powyżej 10 000 ng/ml jest wysoce czuły i specyficzny dla HLH/MAS i często jest uważany za patognomoniczny w odpowiednim kontekście klinicznym. Ekstremalnie wysoki poziom ferrytyny (powyżej 100 000 ng/ml) bardziej sugeruje pierwotną HLH lub zespół genetyczny/immunologiczny i powinien skłonić do oceny pod kątem dziedzicznych predyspozycji. Śledzenie poziomu ferrytyny może być pomocne: szybki wzrost ferrytyny często sygnalizuje początek MAS, a spadek ferrytyny wraz z terapią ogólnie koreluje z odpowiedzią na leczenie. (Należy pamiętać, że poziom ferrytyny nie jest specyficzny – może być podwyższony w przypadku infekcji ogólnoustrojowej, niewydolności wątroby, nowotworu złośliwego itp.)

Pełna morfologia krwi (CBC): Cytopenie są kluczową cechą. MAS zazwyczaj prowadzi do zmniejszenia co najmniej dwóch z trzech linii krwi, często najbardziej wpływając na płytki krwi i białe krwinki. Trombocytopenia jest szczególnie powszechna i często jest pierwszą obserwowaną cytopenią. Nagły spadek liczby płytek krwi u dziecka z trwającym stanem zapalnym powinien zdecydowanie wskazywać na MAS. Leukopenia (neutropenia) i niedokrwistość rozwijają się wraz z postępem MAS z powodu supresji szpiku kostnego za pośrednictwem cytokin i hemofagocytozy. Monitorowanie trendów jest pouczające; na przykład płytki krwi spadające z wysokich do niskich zakresów u pacjenta z sJIA mogą sygnalizować MAS, nawet zanim osiągną wyraźnie niskie wartości. W praktyce liczba płytek krwi ≤100-150×10^9/L u chorego, gorączkującego dziecka budzi poważne obawy o MAS, zwłaszcza jeśli były one wcześniej podwyższone z powodu stanu zapalnego. Hemoglobina może spaść z powodu niedokrwistości zapalnej lub krwotoku (związanego z DIC). Neutropenia (<1,0×10^9^9/L) jest często późniejszym odkryciem, ale jest uwzględniona w kryteriach HLH. Klinicyści powinni również zbadać rozmaz obwodowy, jeśli podejrzewa się MAS i poszukać schistocytów (jeśli występuje DIC/TMA) lub atypowych limfocytów (jeśli występuje czynnik wirusowy).

Markery stanu zapalnego (CRP, OB) i wskaźniki ostrej fazy: MAS tworzy paradoksalny profil stanu zapalnego. Białko C-reaktywne (CRP) jest zwykle znacznie podwyższone, odzwierciedlając intensywny stan zapalny. W przeciwieństwie do tego, szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) często gwałtownie spada po rozwinięciu się MAS. Ten paradoks (wysokie CRP, ale niskie OB) występuje, ponieważ fibrynogen, istotny czynnik determinujący OB, jest zużywany w koagulopatii MAS. Spadek OB u pacjenta, u którego CRP pozostaje wysokie, jest klasyczną wskazówką dla MAS. Inne reaktanty ostrej fazy: sam fibrynogen jest niski (często <150-300 mg/dl, ponieważ jest wykorzystywany w nadkrzepliwości), a albumina jest niska (ujemny reaktor ostrej fazy wynikający ze zużycia hemofagocytarnego). D-dimer i produkty degradacji fibryny są zwykle podwyższone z powodu trwającego DIC. LDH (dehydrogenaza mleczanowa) jest zwykle wysoka, co wskazuje na uszkodzenie tkanek i hemofagocytozę. Prokalcytonina może być również podwyższona, co może mylić MAS z posocznicą bakteryjną, więc ten marker nie jest dyskryminujący.

Testy czynności wątroby: Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych jest standardem. AST i ALT są często umiarkowanie podwyższone (AST ma tendencję do wcześniejszego wzrostu). Bardzo wysoki poziom transaminaz (np. od setek do tysięcy) może wystąpić w przypadku martwicy wątroby spowodowanej HLH lub uszkodzeniem niedokrwiennym spowodowanym wstrząsem. Bilirubina może wzrosnąć z powodu dysfunkcji wątroby lub hemolizy hemofagocytarnej. MAS może również prowadzić do hepatomegalii i, rzadko, piorunującej niewydolności wątroby. Ze względu na powszechne występowanie, zajęcie wątroby jest odzwierciedlone w kryteriach diagnostycznych (np. AST > 48 U/L w kryteriach MAS). Mleczan może wzrosnąć, jeśli klirens wątrobowy jest upośledzony lub w przypadku wstrząsu. Koagulopatia (wydłużony PT/PTT, niski poziom fibrynogenu) jest częściowo kwestią syntetyczną wątroby, a częściowo DIC; wskazuje na ciężką chorobę i często towarzyszy wysokiej ferrytynie.

Trójglicerydy i panel lipidowy: MAS często wiąże się z hipertriglicerydemią spowodowaną indukowanymi przez cytokiny zmianami w metabolizmie lipidów i hemofagocytarnym wpływem na wątrobę. Trójglicerydy powyżej 265 mg/dl (3 mmol/l) spełniają kryteria HLH, ale MAS często wiąże się nawet z łagodniejszymi podwyższeniami (np. 150-200 mg/dl), które nadal wskazują na nieprawidłowości. Hipertrójglicerydemia w MAS koreluje z ciężkością choroby i dysfunkcją wątroby, co skutkuje zmniejszonym klirensem lipidów. Poziom cholesterolu jest często niski (z powodu efektów ostrej fazy), a HDL jest zwykle obniżony. Służy to jako ważna wskazówka u gorączkującego dziecka: nieoczekiwanie wysoki poziom trójglicerydów na czczo powinien skłonić do rozważenia HLH/MAS w diagnostyce różnicowej.

Markery krzepnięcia: DIC jest standardem w MAS, skutkując wydłużonym PT/PTT, podwyższonym D-dimerem, niskim fibrynogenem, a czasami małopłytkowością nieproporcjonalną do samej supresji szpiku kostnego. Niepokojący jest poziom fibrynogenu poniżej 1,5 g/l (150 mg/dl) lub jego szybki spadek. Klinicznie pacjenci mogą wykazywać objawy krwawienia (takie jak krwawienie z błon śluzowych, wybroczyny itp.) z powodu koagulopatii konsumpcyjnej. Około 20% pacjentów z MAS doświadcza znacznego krwawienia lub powikłań krwotocznych. Dlatego monitorowanie parametrów krzepnięcia ma kluczowe znaczenie dla diagnozy i opieki wspomagającej (np. wymiana fibrynogenu lub osocza w razie potrzeby).

Rozpuszczalny receptor IL-2 (sCD25) i IL-18: sCD25 (znany również jako rozpuszczalny receptor IL-2 α lub sIL-2R) jest markerem aktywacji limfocytów T, który jest zwykle znacznie podwyższony w HLH/MAS, często wielokrotnie przekraczając wartość odcięcia 2400 U/ml stosowaną w kryteriach HLH. Jest on uwzględniony w kryteriach HLH-2004, ale generalnie jest to laboratorium wysyłające z dłuższym czasem oczekiwania, co czyni go mniej przydatnym w ostrych warunkach w niektórych ośrodkach. Jeśli jest dostępny, bardzo wysoki poziom sCD25 może potwierdzić diagnozę. IL-18 jest kolejną cytokiną niezwykle podwyższoną w MAS, szczególnie w MAS związanym z sJIA. Poziomy w dziesiątkach tysięcy pg / ml są zgłaszane w aktywnym MAS, co jest znacznie wyższe niż w innych stanach hiperzapalnych, co czyni IL-18 obiecującym biomarkerem. Niektóre wyspecjalizowane ośrodki mogą mierzyć IL-18, aby pomóc w odróżnieniu MAS od wstrząsu septycznego lub aktywnego tocznia. Jednak badanie IL-18 nie jest jeszcze wszędzie rutynowo stosowane. IL-6 i IL-10 są również podwyższone w większości przypadków MAS; wysoki stosunek IL-10:IL-6 został zauważony jako potencjalny czynnik odróżniający HLH od zwykłej sepsy, ponieważ IL-10 (cytokina przeciwzapalna) jest znacznie podwyższona w HLH. Te interleukiny nie są częścią standardowych kryteriów, ale pomagają potwierdzić charakter burzy cytokin, jeśli są mierzone. CXCL9 (chemokina indukowana przez interferon-γ) i sCD163 (marker aktywacji makrofagów) to dwa dodatkowe specjalistyczne biomarkery korelujące z aktywnością MAS. Są one wykorzystywane głównie w badaniach lub specjalnych laboratoriach do śledzenia aktywności interferonu-γ (CXCL9) lub aktywacji makrofagów (sCD163). Podsumowując, podczas gdy ferrytyna i rutynowe badania laboratoryjne stanowią podstawę diagnostyki MAS, cytokiny i markery immunologiczne (sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, poziomy interferonu-γ itp.) są coraz bardziej rozpoznawane ze względu na ich znaczenie patofizjologiczne i mogą wkrótce stać się bardziej dostępne klinicznie.

Aspiracja szpiku kostnego: Chociaż nie jest to „biomarker” surowicy, warto wspomnieć o badaniach szpiku kostnego. Aspirat szpiku kostnego lub biopsja wykazująca hemofagocytozę (makrofagi pochłaniające RBC, WBC lub płytki krwi) może potwierdzić diagnozę HLH/MAS. Hemofagocytoza jest jednak często nieobecna we wczesnym stadium MAS; w jednej z serii stwierdzono ją tylko w 60% przypadków sJIA/MAS w momencie rozpoznania. I odwrotnie, może wystąpić w ciężkiej sepsie lub innych stanach (makrofagi mogą aktywować się u każdego pacjenta na OIT z zapaleniem). Tak więc ujemny wynik badania szpiku nie wyklucza MAS, a dodatni wynik badania szpiku musi być interpretowany w odpowiednim kontekście. Badanie szpiku kostnego jest pomocne w wykluczaniu innych przyczyn (takich jak białaczka lub nowotwór złośliwy) i badaniu infekcji (takich jak leiszmanioza lub Histoplasma, które mogą powodować HLH). Jeśli MAS jest silnie podejrzewany, nie należy czekać na wynik szpiku kostnego, aby rozpocząć leczenie. Jeśli diagnoza jest niejasna, badanie szpiku jest często częścią badania podczas jednoczesnego rozpoczynania leczenia.

W praktyce kombinacja tych markerów – na przykład poziom ferrytyny powyżej 5000 ng/ml, podwyższony poziom D-dimeru z konsumpcją fibrynogenu, podwyższony poziom AST, spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000 i wysoki poziom LDH – maluje przekonujący obraz MAS u gorączkującego dziecka. Wzorzec i konstelacja nieprawidłowości, a nie pojedynczy wynik laboratoryjny, potwierdzają diagnozę. Seryjne testy laboratoryjne są często bardziej pouczające niż jednorazowa „migawka”, ponieważ trendy (pogarszająca się cytopenia, wzrost ferrytyny, spadek fibrynogenu) mogą wskazywać na MAS w ciągu 1 do 3 dni. Wczesne rozpoznanie tego wzorca pozwala na szybką terapię, która może radykalnie odwrócić wiele z tych nieprawidłowości w ciągu kilku dni.

Leczenie pierwszego rzutu MAS u hospitalizowanych dzieci

MAS jest nagłym przypadkiem medycznym, a leczenie ma dwa główne cele: (1) zmniejszenie hiper-zapalenia powodującego uszkodzenie narządów i (2) zajęcie się lub wyeliminowanie czynnika wyzwalającego (infekcja, zaostrzenie choroby itp.). Ponieważ nie istnieją randomizowane badania dotyczące pediatrycznego MAS (rzadki i niejednorodny stan), obecne zalecenia opierają się na konsensusie ekspertów i udanych seriach przypadków. Leczenie zwykle odbywa się na oddziale intensywnej terapii lub w specjalistycznym ośrodku. Terapia pierwszego rzutu MAS u dzieci obejmuje:

Kortykosteroidy w dużych dawkach: Kortykosteroidy są podstawą leczenia MAS ze względu na ich szerokie działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Powszechnie stosowany jest dożylny puls metyloprednizolonu; typowy schemat to 30 mg/kg/dzień dożylnie (do 1 grama) przez 3 do 5 dni. Wraz z poprawą stanu dziecka, po tym pulsie często stosuje się zmniejszającą się dawkę dożylnych lub doustnych steroidów (np. prednizon w wysokiej dawce dziennie). Sterydy pomagają hamować aktywację limfocytów T i stabilizują aktywację śródbłonka i makrofagów. Są dobrze znane ze swojego szybkiego działania. W wielu przypadkach same sterydy mogą wywołać remisję MAS, jeśli zostaną podane wcześnie. Deksametazon jest alternatywą (protokół HLH-94 wykorzystuje deksametazon zaczynając od 10 mg/m²/dzień i zmniejszając dawkę), a niektóre protokoły OIOM mogą wykorzystywać deksametazon w dużych dawkach w celu lepszej penetracji OUN, jeśli występują objawy neurologiczne. Różnice między nimi są niewielkie; ważne jest, aby szybko podać odpowiednio wysoką dawkę steroidów. Konieczna jest częsta ponowna ocena; jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 24-48 godzin od podania sterydów, należy natychmiast wprowadzić dodatkowe terapie.

Cyklosporyna A (CSA): Cyklosporyna, inhibitor kalcyneuryny ukierunkowany na funkcję limfocytów T, jest często stosowana jako dodatkowy lek pierwszego rzutu w MAS. Jest szczególnie preferowana przez reumatologów dziecięcych w przypadku MAS związanego z sJIA. CSA, zwykle podawany w dawce około 2-7 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych w celu osiągnięcia terapeutycznych poziomów minimalnych, może być podawany razem ze steroidami, jeśli MAS jest ciężki lub dodany, jeśli odpowiedź na steroidy jest niewystarczająca. CSA hamuje aktywację limfocytów T i może pomóc w zmniejszeniu kaskady cytokin, zwłaszcza poprzez hamowanie produkcji IL-2 i interferonu-γ. W jednym z badań przeprowadzonych w Indiach 39% pacjentów z MAS otrzymało kombinację steroidów i CSA jako terapię początkową, uzyskując dobre wyniki. Praktyczny schemat może obejmować dożylną terapię pulsacyjną metyloprednizolonem, a następnie CSA w dawce 2-5 mg/kg/dzień, począwszy od dnia 1. CSA wiąże się jednak z ryzykiem, takim jak nefrotoksyczność i nadciśnienie, co wymaga ścisłego monitorowania. Wiele amerykańskich ośrodków zastępuje cyklosporynę anakinrą, blokerem IL-1, jako lekiem pierwszego rzutu w leczeniu sJIA-MAS ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa anakinry. Wybór często zależy od doświadczenia lekarza prowadzącego i scenariusza klinicznego.

Blokada interleukiny-1 (Anakinra): Anakinra, antagonista receptora IL-1, stała się podstawową terapią MAS, szczególnie w kontekście sJIA lub choroby Stilla, gdzie IL-1 odgrywa kluczową rolę jako cytokina. Podczas gdy tradycyjnie była ona postrzegana jako leczenie „drugiego rzutu” lub leczenie wspomagające w przypadkach opornych na leczenie, wielu ekspertów zaleca obecnie stosowanie anakinry na wczesnym etapie leczenia MAS. Można ją rozpocząć równolegle ze steroidami (a nawet zamiast cyklosporyny), aby skuteczniej zwalczać stan zapalny. Anakinra jest podawana codziennie (typowa dawka waha się od 2 do 10 mg/kg SC lub IV, z wyższymi dawkami lub częstotliwością w sytuacjach krytycznych). Raporty i serie przypadków udokumentowały niezwykłe odpowiedzi na anakinrę w opornych na leczenie MAS. Celowanie w IL-1 może szybko odwrócić gorączkę i hiperferrytynemię w MAS związanym z sJIA. Wiele ośrodków pediatrycznych włącza obecnie anakinrę do swoich schematów pierwszego rzutu w leczeniu MAS (na przykład dożylny metyloprednizolon plus anakinra, z CSA lub bez). Anakinra jest stosunkowo bezpieczna (główną obawą jest ryzyko infekcji), co jest akceptowalne, biorąc pod uwagę, że pacjenci z MAS są często już zakażeni lub narażeni na ryzyko. Jeśli anakinra jest niedostępna lub przeciwwskazana, można rozważyć bloker IL-6, taki jak tocilizumab, chociaż blokada IL-6 jest ogólnie uważana za mniej skuteczną niż blokada IL-1 w ciężkich przypadkach MAS.

Dożylna immunoglobulina (IVIG): IVIG jest czasami stosowana w MAS, zwłaszcza gdy podejrzewa się czynnik zakaźny lub w HLH związanym z infekcją. IVIG może modulować układ odpornościowy, zapewniać odporność bierną i pomagać w neutralizacji patogenów. U dzieci MAS i infekcja często współistnieją, co sprawia, że IVIG jest rozsądnym środkiem pomocniczym w oczekiwaniu na szczegółowe badania wirusologiczne lub gdy w różnicowaniu bierze się pod uwagę proces autoimmunologiczny, taki jak choroba Kawasaki. Dawki wahają się od 1-2 g/kg (podobne do tych stosowanych w chorobie Kawasaki lub małopłytkowości immunologicznej). W jednej z serii około 19% pacjentów z MAS początkowo otrzymywało IVIG plus steroidy. Chociaż sam IVIG jest zwykle niewystarczający w przypadku MAS, można go łączyć ze sterydami w łagodnych przypadkach, głównie w przypadku niepewności diagnostycznej (na przykład, jeśli nie jest jasne, czy jest to MAS, czy ciężka infekcja EBV, IVIG może potencjalnie pomóc w obu przypadkach). Ze względu na niski profil skutków ubocznych, IVIG jest często dodawany empirycznie w ostrej fazie choroby.

Leczenie podstawowego czynnika wyzwalającego: Oprócz leczenia immunosupresyjnego należy zająć się każdym możliwym do zidentyfikowania czynnikiem wyzwalającym lub współistniejącym stanem. Obejmuje to stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, jeśli chodzi o sepsę bakteryjną (wiele postaci MAS przypomina sepsę i oba mogą współistnieć), terapię przeciwwirusową, jeśli zaangażowany jest wirus taki jak EBV, CMV lub grypa, oraz leczenie zaostrzenia choroby reumatologicznej (np, wysokie dawki kortykosteroidów są korzystne w przypadku zaostrzeń tocznia lub choroby Stilla, a cyklofosfamid może być konieczny w przypadku katastrofalnego zaostrzenia tocznia itp.) Przypuśćmy, że określony lek wywołał MAS (na przykład niektóre przypadki MAS w sJIA były związane z NLPZ lub metotreksatem); lek ten należy odstawić. Zasadniczo należy zoptymalizować leczenie choroby podstawowej (co często wiąże się ze zwiększeniem immunosupresji podczas zaostrzenia) i wspierać pacjenta w przypadku infekcji lub niewydolności narządów. Niezbędna jest ścisła koordynacja między intensywistami, reumatologami, hematologami i specjalistami chorób zakaźnych. Wytyczne EULAR/ACR 2022 podkreślają znaczenie wczesnego wielodyscyplinarnego wkładu i jednoczesnego zarządzania czynnikami wyzwalającymi (np. inicjowanie środków przeciwdrobnoustrojowych podczas leczenia HLH).

Opieka wspomagająca: Dzieci z MAS są zwykle bardzo chore i często wymagają opieki wspomagającej na poziomie oddziału intensywnej terapii. Obejmuje to agresywne wsparcie hemodynamiczne (płyny i wazopresory, jeśli są we wstrząsie), wsparcie oddechowe (potencjalnie wentylacja mechaniczna, jeśli rozwinie się ARDS) i czujne monitorowanie. Często konieczne jest wsparcie preparatami krwiopochodnymi – np. transfuzje w przypadku ciężkiej niedokrwistości, płytki krwi w przypadku ryzyka krwawienia oraz osocze lub krioprecypitat w przypadku koagulopatii. Skorygowanie koagulopatii za pomocą koncentratów fibrynogenu lub krioprecypitatu może uratować życie w przypadku krwawienia. W ciężkich przypadkach konieczne może być leczenie powikłań, takich jak podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (w przypadku zajęcia OUN), leczenie nerkozastępcze w przypadku ostrego uszkodzenia nerek, a nawet ECMO (pozaustrojowe natlenianie membranowe) w przypadku wstrząsu opornego na leczenie. Każdy układ narządów musi być wspierany, podczas gdy immunoterapia ma czas, aby zacząć działać. Dobrą wiadomością jest to, że po opanowaniu hiperzapalenia funkcje narządów często wracają do normy.

Jeśli powyższe środki (steroidy ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) zostaną wdrożone niezwłocznie, u wielu dzieci nastąpi poprawa w ciągu kilku dni. Obniżenie gorączki, zwiększenie liczby płytek krwi i zmniejszenie stężenia ferrytyny wskazują na skuteczne leczenie. Ścisłe codzienne monitorowanie wyników laboratoryjnych jest niezbędne do oceny odpowiedzi. Terapię można następnie ostrożnie zmniejszać w ciągu tygodni do miesięcy, zwykle przechodząc na doustne steroidy.

MAS oporny na leczenie: U niektórych pacjentów leczenie pierwszego rzutu nie przynosi poprawy, a nawet może ulec pogorszeniu (utrzymujący się stan krytyczny, narastająca niewydolność narządowa). W takich przypadkach eskaluje się terapie drugiego rzutu. Tradycyjnie protokół HLH-94 (etopozyd + deksametazon ± cyklosporyna) jest stosowany w przypadku opornego lub ciężkiego HLH i może być również stosowany w MAS. Etopozyd (cytotoksyczny środek chemioterapeutyczny) skutecznie eliminuje aktywowane limfocyty T i makrofagi. Jest szczególnie wskazany w przypadku podejrzenia HLH wywołanego przez EBV (ponieważ zwiększa przeżywalność w EBV-HLH poprzez usuwanie zakażonych limfocytów T). Wielu hematologów zaleca wczesne dodanie etopozydu w piorunującym przypadku, nawet jeśli jest to MAS, zwłaszcza jeśli występuje zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub zagrażająca życiu niewydolność narządów. Jednak etopozyd może powodować supresję szpiku kostnego i długotrwałą toksyczność, więc reumatolodzy często rezerwują go dla naprawdę opornych na leczenie MAS. Inne opcje drugiego rzutu obejmują globulinę antytymocytarną (ATG) (w celu szerokiej eliminacji limfocytów T), anakinrę w wyższych dawkach lub przejście na inny inhibitor cytokin (np. inhibitor IL-6 tocilizumab lub bloker IFN-γ emapalumab, jeśli jest dostępny) oraz plazmaferezę w niektórych sytuacjach w celu usunięcia cytokin. Rytuksymab (anty-CD20) jest stosowany, jeśli EBV prowadzi do HLH w celu wyeliminowania komórek B, które są siedliskiem wirusa. Pojawiające się terapie dla przypadków opornych na leczenie obejmują inhibitory JAK, takie jak ruksolitynib (w celu zmniejszenia szerokiej sygnalizacji cytokin) i środki wiążące IL-18. Jeśli pacjent okaże się mieć pierwotną HLH lub znany zespół genetyczny, przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych jest ostatecznym lekarstwem, ale jest to strategia długoterminowa, a nie część ostrego leczenia.

W przypadku pediatrów w warunkach szpitalnych zajmujących się MAS, kluczowe znaczenie mają natychmiastowe działania: identyfikacja zespołu, szybkie rozpoczęcie podawania dużych dawek steroidów (a czasem cyklosporyny lub anakinry), konsultacja ze specjalistami i zapewnienie dokładnej opieki wspomagającej. Przestrzeganie tych wytycznych może często kontrolować hiper-zapalenie, zanim dojdzie do nieodwracalnych uszkodzeń. Wczesna interwencja znacząco zmniejsza śmiertelność z powodu MAS. Plan leczenia powinien być okresowo weryfikowany (co najmniej co 24-48 godzin) i intensyfikowany, jeśli pacjent nie wykazuje poprawy. Czas ma kluczowe znaczenie – u dzieci doświadczających piorunującego MAS może rozwinąć się wstrząs i niewydolność wielonarządowa w ciągu kilku dni, więc leczenie pierwszej linii jest stosowane empirycznie przy łóżku pacjenta, a nie w oczekiwaniu na wyczerpujące potwierdzenie. Ta proaktywna i agresywna strategia, oparta na aktualnych kryteriach i biomarkerach wspomnianych wcześniej, stanowi najlepszą okazję do uzyskania korzystnego wyniku u dzieci z MAS.

Dostępne mogą być referencje i dalsze lektury: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150