Nietypowe powiązanie między młodzieńczym zapaleniem stawów kręgosłupa a chorobami wątroby i dróg żółciowych

Afiliacja: Oddział Reumatologii Dziecięcej i Dorosłych, Wojewódzki Szpital Kliniczny im. Św. Apostoła Andrzeja, Konstanca, Rumunia

Wprowadzenie

Celiakia (CD) to układowa choroba o podłożu autoimmunologicznym, wywołana przez gluten i pokrewne prolaminy u osób genetycznie predysponowanych (1). Zapalenie stawów jest pozajelitowym objawem wielu chorób przewodu pokarmowego, w tym nieswoistych zapaleń jelit i celiakii. Co więcej, około dwie trzecie użytkowników niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje oznaki zapalenia jelit (2).

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) to przewlekła, postępująca choroba o nieznanej etiologii, charakteryzująca się zapaleniem, włóknieniem i przebudową średnich i dużych przewodów żółciowych w obrębie dróg żółciowych wewnątrz- i/lub zewnątrzwątrobowych. Może prowadzić do cholestazy i niewydolności wątroby (3).

Opis przypadku

13-letnia dziewczynka zgłosiła się do naszego szpitala z dwuletnią historią bólu w klatce piersiowej. Rezonans magnetyczny wykazał stan zapalny na poziomie stawów żebrowo-kręgowych T4–T7. W wywiadzie medycznym stwierdzono okresową cytolizę wątrobową trwającą rok oraz napadowe, kolkowe bóle brzucha pojawiające się co dwa miesiące.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono okresowo podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP), ujemne wyniki testów immunologicznych (czynnik reumatoidalny, ANA, ASMA, AMA), oraz słabo dodatni wynik dla GP210. HLA-B27 była ujemna.

Epizody bólu brzucha korelowały ze szczytami cytolizy wątrobowej, występującymi co 3–6 miesięcy w pierwszym roku choroby. Następnie pojawiła się umiarkowana i trwała cholestaza wątrobowa. Objawy brzuszne oraz cytoliza wątrobowa uległy poprawie po zastosowaniu ścisłej diety bezglutenowej, co wzbudziło początkowe podejrzenie celiakii, mimo seronegatywności przeciwciał przeciw endomysium i transglutaminazie (patrz tabela). W związku z tym w okresie od października 2022 do marca 2023 zastosowano terapię immunosupresyjną azatiopryną.

14 października 2024 wykonano cholangio-MRI, które wykazało ciężkie zwężenie z poszerzeniem pozazwężeniowym w obrębie lewego przewodu wątrobowego oraz umiarkowane zwężenie przewodu wątrobowego prawego, co sugerowało stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Dodatkowo stwierdzono obecność przeciwciał ANCA w mianie 1:80 (norma <1:20).

Zdecydowano o wznowieniu terapii immunosupresyjnej oraz kontynuacji monitorowania biologicznego i obrazowego (MRI).

Dyskusja

Celiakia jest najczęstszą autoimmunologiczną enteropatią, której objawy kliniczne mogą sięgać od typowego zespołu złego wchłaniania po szereg pozornie niezwiązanych objawów pozajelitowych. U pacjentów z rozpoznaną celiakią często występują nieprawidłowe testy czynności wątroby (4), będące jednym z wielu objawów pozajelitowych choroby.

Choć spektrum objawów wątrobowych w celiakii jest szczególnie szerokie, dwa główne typy uszkodzeń wątroby – kryptogenne i autoimmunologiczne – wydają się być ściśle powiązane z enteropatią glutenozależną. Najczęstszym znaleziskiem jest kryptogenna hipertransaminazemia, obserwowana u około połowy nieleczonych pacjentów, jako wyraz łagodnej dysfunkcji wątroby z histologicznym obrazem niespecyficznego zapalenia reaktywnego (celiakalne zapalenie wątroby), ustępująca po 6–12 miesiącach ścisłej diety bezglutenowej (5,6). W przeciwieństwie do zmian kryptogennych, autoimmunologiczne uszkodzenie wątroby zazwyczaj nie ustępuje po eliminacji glutenu (5).

Chociaż CD często wpływa na wątrobę, biopsja wątroby nie jest konieczna do postawienia diagnozy celiakalnego zapalenia wątroby. Spektrum wątrobowych objawów w CD może obejmować od łagodnych do ciężkich przypadków, określanych jako celiakalne zapalenie wątroby. Charakteryzuje się ono zapaleniem w obrębie przestrzeni wrotnych i okołowrotnych oraz zapaleniem zrazikowym. Naciek zapalny jest zwykle mononuklearny i składa się z dojrzałych limfocytów, przy zachowaniu prawidłowej architektury wątroby. Cechy te są jednak niespecyficzne. Inne możliwe znaleziska to stłuszczenie, hiperplazja komórek Kupffera, zwłóknienie, rzadziej marskość wątroby (7).

U niektórych pacjentów celiakia może być związana z zapaleniem stawów; zajęcie było obwodowe w 10%, osiowe w 8%, a mieszane w 9%. Artretyzm jest zazwyczaj nieerozyjny i może być oligo- lub poliartykularny. Objawy stawowe mogą wyprzedzać objawy jelitowe i dobrze reagują na dietę bezglutenową oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne; odnotowano pełną remisję objawów stawowych oraz prawidłowy rozwój dojrzewania i intelektu (8). Niektóre badania nie wykazały zwiększonej częstości SpA u pacjentów z CD. Zaobserwowano jednak wyższy odsetek autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, SLE, cukrzycy typu 1 oraz łuszczycy (9).

Różnorodne choroby wątroby i dróg żółciowych mogą komplikować przebieg kliniczny celiakii. Uważa się, że niektóre z nich mają wspólne podłoże genetyczne lub immunologiczne, np. pierwotna marskość żółciowa, PSC, autoimmunologiczne zapalenia wątroby i dróg żółciowych (10). Według niektórych autorów osoby z CD są bardziej podatne na autoimmunologiczne zapalenie wątroby, PBC, PSC oraz niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (11). PSC i autoimmunologiczne zapalenie wątroby to dobrze znane choroby towarzyszące wrzodziejącemu zapaleniu jelita grubego. Jednak współwystępowanie colitis ulcerosa, PSC, marskości wątroby i celiakii opisywano dotąd tylko raz, u pacjentki, co świadczy o rzadkości takiej kombinacji (12). Opisano także przypadek autoimmunologicznego zapalenia dróg żółciowych – cholestatycznej choroby wątroby z biochemicznymi i histologicznymi cechami zapalenia przewodów żółciowych, ale bez obecności przeciwciał antymitochondrialnych (10,13).

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (AS) to przewlekła, układowa choroba zapalna atakująca stawy kręgosłupa i stawy krzyżowo-biodrowe. Tylko u 0,2% pacjentów z PBC współistniało AS (14).

Wnioski

Czasami osiowa choroba zapalna ma łagodniejszy przebieg niż zapalenie wątrobowo-żółciowe, dlatego pacjent powinien być prowadzony w sposób multidyscyplinarny, aby objąć leczeniem wszystkie aspekty choroby i zatrzymać rozwój współistniejących schorzeń.

Bibliografia

1. Branski D, Troncone R, Fasano A, Celiac Disease, Nelson Textbook of pediatrics, 20^th edition
2. Ambrogio Orlando , Sara Renna, Giovanni Perricone, Mario Cottone, Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies, World J Gastroenterol, . 2009 May 28;15(20):2443-8.
3. Kowdly KV, Uptodate feb 2025
4. Francesca Marciano, Marcella Savoia, Pietro Vajro, Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms, Dig Liver Dis, 2016 Feb;48(2):112-9
5. Umberto Volta , Pathogenesis and clinical significance of liver injury in celiac disease, Clin Rev Allergy Immunol, . 2009 Feb;36(1):62-70.
6. Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray, The liver in celiac disease, Hepatology, . 2007 Nov;46(5):1650-8.
7. Maria Isabel Fiel, Thomas D. Schiano, Systemic Lupus Erythematosus, Celiac Disease, Rheumatoid Arthritis, and COVID-19, Systemic Disease and the  Liver, Surgical Pathology 16 (2023) 473–484
8. F Cottafava , D Cosso, Psoriatic arthritis and celiac disease in childhood, Pediatr Med Chir . 1991 Jul-Aug;13(4):431-3.
9. Tariq Iqbal , Mukarram A Zaidi, George A Wells, Jacob Karsh, Celiac disease arthropathy and autoimmunity study, J Gastroenterol Hepatol, . 2013 Jan;28(1):99-105.
10. Hugh James Freeman, Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease, . 2006 Mar 14;12(10):1503-8.
11. Asif Ali Hitawala  et al, Prevalence of autoimmune, cholestatic and nonalcoholic fatty liver disease in celiac disease, Eur J Gastroenterol Hepatol, . 2023 Sep 1;35(9):1030-1036.
12. Ahmad H Ali , Elizabeth J Carey , Keith D Lindor, The management of autoimmunity in patients with cholestatic liver diseases, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, . 2016;10(1):73-91.
13. Jonas F Ludvigsson , Peter Elfström, Ulrika Broomé, Anders Ekbom, Scott M Montgomery, Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study, Clin Gastroenterol Hepatol, . 2007 Jan;5(1):63-69.e1.
14. Young Mi Hong, Ki Tae Yoon, Mong Cho, Primary Biliary Cholangitis with Ankylosing Spondylitis, Korean J Gastroenterol Vol. 79 No. 6, 270-273