Pediatryczna mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i zespół antyfosfolipidowy (APLA): podsumowanie kliniczne pacjentów hospitalizowanych

Wprowadzenie

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i zespół antyfosfolipidowy (APLA, zwany również zespołem antyfosfolipidowym lub APS) to odrębne zaburzenia zakrzepowe, które mogą dotykać dzieci, powodując poważne, zagrażające życiu skutki. TMA charakteryzuje się mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością i niedokrwieniem narządów spowodowanym mikrozakrzepami w naczyniach włosowatych i tętniczkach. APLA jest chorobą autoimmunologiczną, która zwiększa ryzyko powstawania zakrzepów krwi, a zdarzenia zakrzepowe (tętnicze lub żylne) występują w obecności przetrwałych przeciwciał antyfosfolipidowych. Oba schorzenia występują rzadko u dzieci, ale wymagają szybkiego rozpoznania i leczenia. Niniejsze podsumowanie przedstawia epidemiologię, objawy kliniczne, metody diagnostyczne i strategie postępowania specyficzne dla pediatrii oraz wskazuje, kiedy należy zaangażować reumatologa dziecięcego i innych specjalistów, aby pomóc lekarzom prowadzącym leczenie szpitalne.

Mikroangiopatia zakrzepowa u dzieci

Epidemiologia i obraz kliniczny

TMA u dzieci jest najczęściej spowodowana zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS). Typowy HUS (HUS związany z E. coli wytwarzającą toksynę Shiga, STEC-HUS) stanowi zdecydowaną większość przypadków pediatrycznych (około 90%). Dotyka on głównie małe dzieci, ze szczytową częstością występowania u dzieci poniżej 5 roku życia i medianą wieku około 3 lat, często po prodromie krwistej biegunki. Zespół hemolityczno-mocznicowy związany z Streptococcus pneumoniae (Sp-HUS) jest główną przyczyną atypowego, bezbiegunkowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) u dzieci, stanowiąc około 5% przypadków, i zazwyczaj występuje w połączeniu z inwazyjnymi zakażeniami pneumokokowymi (np. zapaleniem płuc lub zapaleniem opon mózgowych). HUS wywołany przez układ dopełniacza (nietypowy HUS) i inne rzadkie przyczyny genetyczne (np. zaburzenia metabolizmu kobalaminy, mutacje DGKE) stanowią pozostałe około 5% przypadków HUS u dzieci. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), spowodowana niedoborem ADAMTS13, występuje niezwykle rzadko w dzieciństwie, a jej roczna zapadalność wynosi około 0,2 na milion. Kiedy TTP występuje u dzieci, zazwyczaj pojawia się w okresie dojrzewania, a przypadki występujące w dzieciństwie stanowią mniej niż 10% wszystkich przypadków TTP.

Klinicznie pediatryczna TMA objawia się zazwyczaj triadą mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (MAHA), małopłytkowością i uszkodzeniem narządów (często ostrym uszkodzeniem nerek). Dzieci z STEC-HUS często wykazują zmęczenie, bladość i wybroczyny/siniaki kilka dni po przebyciu choroby biegunkowej, przechodząc do skąpomoczu lub obrzęku z powodu ostrej niewydolności nerek. Objawy neurologiczne (drgawki, zaburzenia stanu psychicznego) występują rzadziej w HUS, ale mogą być sygnałem ostrzegawczym dla TTP. TTP charakteryzuje się zazwyczaj bardziej wyraźnymi objawami neurologicznymi (ból głowy, splątanie, udar, drgawki) i mniej ciężką niewydolnością nerek. W TTP może wystąpić gorączka, ale kompletna „pentada” (MAHA, trombocytopenia, AKI, gorączka, objawy neurologiczne) jest często niepełna. W przypadku małych dzieci z posocznicą pneumokokową lub zapaleniem płuc, u których występuje hemoliza i niewydolność nerek, należy rozważyć Sp-HUS. TMA związana z przeszczepem jest kolejnym kontekstem — u dzieci, które przeszły przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub narządów miąższowych, może rozwinąć się TMA jako powikłanie, zazwyczaj podczas hospitalizacji.

Badania diagnostyczne i diagnostyka różnicowa

Wstępna ocena dziecka z podejrzeniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) powinna skupiać się na potwierdzeniu procesu mikroangiopatycznego i pilnym rozróżnieniu różnych przyczyn TMA. Kluczowe badania obejmują morfologię krwi (oczekując niedokrwistości i trombocytopenii), rozmaz krwi obwodowej (schistocyty i fragmentacja krwinek czerwonych potwierdzają MAHA), badania laboratoryjne hemolizy (podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej, niski poziom haptoglobiny, podwyższony poziom bilirubiny pośredniej i ujemny wynik testu Coombsa bezpośredniego) oraz badania czynności nerek (BUN i kreatynina). Niezwykle ważna jest szybka ocena HUS związanego z toksyną Shiga — w przypadku występowania biegunki należy wykonać posiew kału lub PCR na obecność toksyny Shiga. W przypadku zapalenia płuc lub inwazyjnej infekcji pneumokokowej należy wykonać badanie na obecność HUS związanego ze Streptococcus pneumoniae (np. test Coombsa często daje wynik dodatni z powodu ekspozycji na antygen T w Sp-HUS). W celu oceny TTP należy pilnie przesłać wynik badania aktywności ADAMTS13; jeśli aktywność jest bardzo niska (<10%) z obecnością inhibitora, potwierdza to rozpoznanie immunologicznego TTP. W przypadku podejrzenia atypowego HUS wskazane może być wykonanie badań dopełniacza (w tym poziomów C3 i C4 oraz badania przesiewowego w kierunku autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H) oraz badań genetycznych pod kątem mutacji w genach regulujących dopełniacz. Jednak uzyskanie tych wyników zazwyczaj zajmuje więcej czasu. W przypadkach krytycznych nie należy opóźniać leczenia w oczekiwaniu na wyniki tych badań potwierdzających — zamiast tego należy rozpocząć leczenie oparte na najbardziej prawdopodobnej diagnozie (patrz Postępowanie).

Rozpoznanie różnicowe pediatrycznego TMA obejmuje inne schorzenia powodujące MAHA lub trombocytopenię:

●  Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) i mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) mogą prowadzić do hemolizy mikroangiopatycznej i niedokrwienia narządów. DIC (często wynikające z sepsy, nowotworu złośliwego lub urazu) charakteryzuje się koagulopatią (przedłużonym PT/PTT, niskim poziomem fibrynogenu, wysokim poziomem D-dimerów), która zazwyczaj nie ma znaczenia w pierwotnym TMA. W TMA wyniki badań krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe lub wykazują jedynie nieznaczne odchylenia od normy.

●  Ciężkie nadciśnienie tętnicze: Złośliwe nadciśnienie tętnicze lub kryzys nerkowy w przebiegu twardziny skóry u dzieci może powodować zmiany mikroangiopatyczne i niewydolność nerek. Monitorowanie ciśnienia tętniczego ma kluczowe znaczenie; nadciśnieniowa TMA ustępuje raczej dzięki kontroli ciśnienia tętniczego niż wymianie osocza lub blokadzie dopełniacza.

●  Hemoliza autoimmunologiczna z trombocytopenią: zespół Evansa (autoimmunologiczna anemia hemolityczna plus immunologiczna trombocytopenia) może przypominać mikroangiopatię zakrzepową (TMA) z niedokrwistością i niską liczbą płytek krwi; jednak rozmaz obwodowy w zespole Evansa wykazuje sferocyty bez schistocytów, a test Coombsa jest dodatni (w przeciwieństwie do masywnej autoimmunologicznej anemii hemolitycznej, MAHA).

●  Hemofagocytarna limfohistiocytoza (HLH) może powodować cytopenię i niewydolność narządów, ale wyróżnia się skrajną hiperferrytynemią, gorączką i objawami hemofagocytozy – i zazwyczaj nie powoduje makroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (MAHA) z schistocytami.

●  Ostre zapalenie kłębuszków nerkowych/zapalenie naczyń: Choroby takie jak ostre zapalenie kłębuszków nerkowych, ostre zapalenie kłębuszków nerkowych po infekcji, zapalenie naczyń związane z ANCA lub toczniowe zapalenie nerek mogą prowadzić do niewydolności nerek, charakteryzującej się krwiomoczem, białkomoczem i pewnym stopniem hemolizy. Mogą one nawet wywołać wtórną TMA, ale cechy pierwotne (np. markery immunologiczne, wyniki biopsji nerek) pomagają je zidentyfikować.

●  Inne: Reakcje poprzetoczeniowe lub zaburzenia krzepnięcia (takie jak małopłytkowość wywołana heparyną) mogą powodować małopłytkowość i hemolizę (HIT może powodować zakrzepicę z niską liczbą płytek krwi, ale zazwyczaj nie powoduje MAHA). Zaburzenia metaboliczne (np. dziedziczna niedobór kobalaminy C) mogą prowadzić do nawracającego TMA u niemowląt — historia zaburzeń wzrostu lub problemów neurologicznych może wymagać wykonania badań metabolicznych.

W praktyce rozróżnienie TTP od typowego HUS jest kluczową decyzją na wczesnym etapie: TTP może szybko doprowadzić do śmierci bez wymiany osocza, podczas gdy typowy STEC-HUS jest leczony objawowo. Wskazówki przemawiające za TTP obejmują wyraźne objawy neurologiczne, minimalne objawy prodromalne biegunki oraz starszy wiek dziecka lub nastolatka; wskazówki przemawiające za HUS obejmują niedawną chorobę biegunkową lub znaną infekcję pneumokokową oraz przeważające uszkodzenie nerek. W razie wątpliwości należy empirycznie leczyć TTP (za pomocą wymiany osocza), kontynuując badania, ponieważ przeoczenie TTP może być śmiertelne.

Wyniki badań laboratoryjnych i badań obrazowych

Badania hematologiczne w TMA klasycznie wykazują objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej: schistocyty w rozmazie, podwyższony poziom LDH, niski poziom haptoglobiny i ujemny wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego (Coombsa). Trombocytopenia jest zazwyczaj znaczna (z płytkami krwi często <50–100×10^9/l). Badania krzepnięcia są zazwyczaj standardowe w pierwotnym TMA, co pomaga odróżnić je od DIC. W pneumokokowym HUS bezpośredni test Coombsa może być dodatni z powodu poliglutynacji (aktywacji antygenu Thomsen-Friedenreich na krwinkach czerwonych). Badania czynności nerek zazwyczaj wykazują ostre uszkodzenie nerek w większości przypadków HUS (podwyższony BUN/Cr, kwasica metaboliczna i hiperkaliemia w ciężkich przypadkach). W badaniu moczu w HUS zazwyczaj występuje krwiomocz i białkomocz.

Specjalistyczne badania pomagają w ustaleniu etiologii: aktywność ADAMTS13 <10% potwierdza TTP (z testem inhibitora wskazującym na nabyte TTP). Poziomy dopełniacza (niski C3, niski CH50) mogą sugerować aHUS zależny od dopełniacza, chociaż normalne poziomy nie wykluczają tego; panele genetyczne dla genów regulujących dopełniacz (CFH, CFI, MCP itp.) lub testy na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi H mogą pomóc w identyfikacji przyczyny aHUS, ale często powracają one po leczeniu ostrym. U niemowląt można sprawdzić poziom witaminy B12 lub kwasu metylomalonowego, aby wykluczyć metaboliczne przyczyny TMA (np. defekt kobalaminy C). Jeśli podejrzewa się chorobę ogólnoustrojową, należy równolegle wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, takie jak ANA, anty-dsDNA (w przypadku SLE) lub ANCA (w przypadku zapalenia naczyń).

Badania obrazowe są uzależnione od zajęcia narządów. Badanie ultrasonograficzne nerek może wykazać ostre uszkodzenie nerek, ale zazwyczaj jest ono niespecyficzne, często wykazując powiększone i echogeniczne nerki w ostrym uszkodzeniu nerek (AKI). Jeśli występują objawy neurologiczne, wskazane jest wykonanie neuroobrazowania (TK/MRI mózgu) w celu oceny udaru lub krwotoku. W przypadku TTP lub HUS z ciężkim nadciśnieniem tętniczym obrazowanie mózgu może również posłużyć do oceny zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepem (TMA) biopsja przeszczepionego narządu (np. nerki) może ujawnić skrzepy w mikrokrążeniu. Chociaż nie ma to znaczenia diagnostycznego, wyniki badań obrazowych mogą pomóc w ocenie powikłań (np. echokardiografia w przypadku niewydolności serca w ciężkim nadciśnieniu lub w celu wykrycia skrzeplin sercowych w TTP). Ostatecznie diagnoza TMA opiera się na badaniach laboratoryjnych; badania obrazowe służą jako uzupełnienie w ocenie powikłań.

Ostre postępowanie i strategie leczenia

Leczenie pediatrycznej TMA należy rozpocząć przed potwierdzeniem przyczyny, w oparciu o wstępne podejrzenie kliniczne, ponieważ wczesna interwencja ma kluczowe znaczenie. Kluczowe metody leczenia ostrego obejmują:

●  Leczenie wspomagające we wszystkich przypadkach TMA: Obejmuje ono agresywną kontrolę ciśnienia krwi, korektę zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów oraz wsparcie transfuzjami. W przypadku ciężkiej niedokrwistości stosuje się transfuzje krwinek czerwonych. W TTP unika się transfuzji płytek krwi, chyba że wystąpi zagrażający życiu krwotok, ponieważ mogą one sprzyjać powstawaniu zakrzepów. W przypadku HUS kluczowe znaczenie ma ostrożne zarządzanie płynami; wiele dzieci wymaga dializy (otrzewnowej lub hemodializy) z powodu AKI. Należy unikać leków nefrotoksycznych i w razie potrzeby rozważyć wczesną wymianę nerkową.

●  Wymiana osocza (PLEX): W przypadku podejrzenia TTP (lub jeśli nie można natychmiast odróżnić atypowego HUS od TTP u dziecka w stanie krytycznym), należy niezwłocznie rozpocząć codzienną wymianę osocza. PLEX usuwa autoprzeciwciała przeciwko ADAMTS13 i uzupełnia enzym ADAMTS13. W przypadku nabytego TTP należy jednocześnie dodać wysokie dawki kortykosteroidów (np. metyloprednizolon dożylnie). Rituximab jest często stosowany w przypadku plamicy cytopenicznej (of) i plamicy małopłytkowej zakrzepowej (en) w celu zahamowania przeciwciał u nastolatków. Dane dotyczące nastolatków w pediatrii odzwierciedlają praktykę stosowaną u dorosłych. W przypadku dziedzicznego TTP (wrodzony niedobór ADAMTS13, znany również jako zespół Upshawa-Schulmana) jako alternatywę dla wymiany osocza można zastosować infuzje osocza (FFP), ponieważ nie ma obecnych autoprzeciwciał; osocze dostarcza brakującego ADAMTS13.

●  Eculizumab: W przypadku atypowego HUS wywołanego przez układ dopełniacza, eculizumab (przeciwciało monoklonalne przeciwko C5) jest leczeniem pierwszego rzutu. Jeśli obraz kliniczny sugeruje aHUS (brak biegunki, ujemny wynik testu Shiga, prawidłowy poziom ADAMTS13, dowody na zaburzenia regulacji układu dopełniacza lub historia rodzinna), należy jak najszybciej rozpocząć leczenie eculizumabem. Wczesne zastosowanie eculizumabu znacznie poprawiło wyniki leczenia aHUS, zatrzymując mikroangiopatię zakrzepową (TMA) i poprawiając regenerację nerek. Leczenie eculizumabem jest zazwyczaj kontynuowane co 2–3 tygodnie przez co najmniej kilka miesięcy; niektórzy pacjenci mogą wymagać długotrwałego leczenia podtrzymującego, aby zapobiec nawrotom. (Uwaga: ze względu na ryzyko infekcji należy zapewnić szczepienie przeciwko meningokokom przed lub równocześnie z leczeniem eculizumabem).

●  Leczenie wspomagające w STEC-HUS: Nie ma specyficznego antidotum na typowy HUS; leczenie ma charakter wspomagający. W ostrym zespole hemolityczno-mocznicowym (HUS) z biegunką zazwyczaj unika się stosowania antybiotyków ze względu na obawy dotyczące zwiększonego uwalniania toksyn, z wyjątkiem szczególnych sytuacji, takich jak posocznica. Podstawą leczenia jest wczesna dializa w przypadku mocznicy lub przeciążenia płynami, a także transfuzje w razie potrzeby. U większości dzieci z STEC-HUS funkcja nerek powraca do normy dzięki leczeniu podtrzymującemu, chociaż u niewielkiej liczby pacjentów może wystąpić trwałe uszkodzenie nerek. W przypadku Sp-HUS leczenie również ma charakter ogólnie podtrzymujący (odpowiednie antybiotyki w przypadku zakażenia pneumokokowego oraz intensywna terapia); niektóre ośrodki z powodzeniem stosowały eculizumab w ciężkich przypadkach Sp-HUS w celu kontrolowania aktywacji dopełniacza, ale dowody na skuteczność tej metody są nadal niejednoznaczne.

●  Terapie wspomagające: W przypadku TTP u dorosłych stosuje się kaplacyzumab (modulator proteazy rozszczepiającej vWF) w celu szybkiego złagodzenia tworzenia się mikrozakrzepów. Doświadczenie w leczeniu dzieci jest ograniczone, ale stale się powiększa; serie przypadków wskazują, że kaplacyzumab jest bezpieczny i może przyspieszyć powrót liczby płytek krwi u dzieci z immunologicznym TTP. Jego zastosowanie w pediatrycznym TTP można rozważyć w przypadkach opornych lub ciężkich, po konsultacji z hematologiem. W przypadku opornego TMA uzupełniającego, który nie reaguje na eculizumab, można rozważyć zastosowanie niektórych eksperymentalnych inhibitorów uzupełniających lub strategii immunosupresyjnych (np. wymiany osocza w celu usunięcia autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi H uzupełniającemu).

Monitorowanie: Dzieci z TMA powinny początkowo przebywać na oddziale intensywnej terapii (OIT) lub w ściśle monitorowanym środowisku. Należy codziennie monitorować wyniki badań laboratoryjnych (morfologia krwi, LDH, badania chemiczne) w celu oceny hemolizy i funkcji narządów. Terapeutyczną wymianę osocza kontynuuje się w TTP do momentu, aż liczba płytek krwi i LDH unormują się przez co najmniej 2 dni, a ADAMTS13 ulegnie poprawie. W przypadku HUS należy monitorować stan płynów i czynność nerek; dializę można stopniowo wycofywać w miarę powrotu czynności nerek.

Wskazania do konsultacji reumatologicznej i opieki wielodyscyplinarnej

Pediatryczna TMA często wymaga podejścia zespołowego. Wczesne zaangażowanie nefrologii jest niezbędne, szczególnie w przypadku HUS, w celu zarządzania dializą i długoterminową obserwacją nerek. W przypadku TTP lub niewyjaśnionej niedokrwistości hemolitycznej zazwyczaj konsultuje się hematologa, który koordynuje wymianę osocza i specjalistyczne badania laboratoryjne. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia procesu autoimmunologicznego należy zaangażować reumatologa dziecięcego. Na przykład TMA może wystąpić w przypadku tocznia rumieniowatego układowego (SLE) lub zespołu antyfosfolipidowego, a reumatolog pomoże w leczeniu immunosupresji, jeśli TMA jest częścią choroby autoimmunologicznej. W przypadku katastrofalnego APS, rzadkiej i piorunującej postaci APS powodującej mikroskrzepy w wielu narządach, charakterystycznym objawem może być mikroangiopatia zakrzepowa (TMA); w tym kontekście wkład reumatologii ma kluczowe znaczenie dla terapii immunomodulacyjnej.

Ponadto reumatologia może pomóc w rozwikłaniu złożonych przypadków, takich jak TMA z dodatnim wynikiem ANA lub innymi markerami autoimmunologicznymi. W razie potrzeby angażowani są różni specjaliści: intensywna terapia w przypadku wsparcia OIT, neurologia w przypadku zajęcia OUN (np. udar lub drgawki) oraz zespół transplantologiczny w przypadku TMA związanej z przeszczepem. Ze względu na nakładające się dziedziny korzystne są wielodyscyplinarne konsultacje; na przykład dziecko z atypowym HUS może wymagać pomocy nefrologów w celu wymiany osocza i dializy, hematologów w celu uzyskania zgody na stosowanie eculizumabu oraz reumatologów, jeśli badania wykażą etiologię autoimmunologiczną, taką jak zaburzenia regulacji dopełniacza, wymagającą poradnictwa genetycznego.

Rokowanie i obserwacja

●  Wyniki leczenia pediatrycznego TMA uległy znacznej poprawie dzięki nowoczesnym terapiom, jednak rokowania różnią się w zależności od etiologii.

●  STEC-HUS: Większość dzieci przeżywa ostry epizod, a śmiertelność w doświadczonych ośrodkach jest niska. Wyniki leczenia nerek są ogólnie dobre, chociaż u około 30% pacjentów mogą wystąpić długotrwałe następstwa (nadciśnienie, zmniejszony GFR). Schyłkowa niewydolność nerek występuje stosunkowo rzadko (1–3% w nowoczesnych seriach). Wszyscy pacjenci z STEC-HUS wymagają obserwacji nefrologicznej w celu monitorowania ciśnienia krwi, czynności nerek i białka w moczu, ponieważ przewlekła choroba nerek może ujawnić się później.

●  Strep pneumo-HUS: Historycznie rzecz biorąc, choroba ta miała gorsze wyniki niż typowy HUS. Starsze raporty odnotowały śmiertelność ostrą na poziomie około 12% i długotrwałe upośledzenie czynności nerek u około 30% osób, które przeżyły. Jednak najnowsze dane sugerują, że jeśli nie występuje zapalenie opon mózgowych, śmiertelność może wynosić zaledwie kilka procent. Niemniej jednak Sp-HUS nadal uważa się za ciężką chorobę. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji w celu przywrócenia czynności nerek; niektórzy mogą wymagać długotrwałej dializy lub oceny pod kątem przeszczepu, jeśli niewydolność nerek utrzymuje się. Nawrót Sp-HUS jest rzadki (związany z nową inwazyjną infekcją pneumokokową), a odpowiednie szczepienie przeciwko pneumokokom jest niezbędnym środkiem zapobiegawczym.

●  aHUS wywołany przez układ dopełniacza: Przed wprowadzeniem inhibitorów dopełniacza rokowanie w przypadku aHUS było złe — u większości pacjentów dochodziło do schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu w ciągu roku od rozpoznania. Dzięki eculizumabowi wyniki leczenia uległy radykalnej poprawie: w większości przypadków osiąga się remisję TMA, a u wielu dzieci obserwuje się znaczne przywrócenie funkcji nerek. Częstość nawrotów podczas leczenia jest niska. Jednak zaprzestanie stosowania eculizumabu może wiązać się z ryzykiem nawrotu, zwłaszcza u osób z określonymi mutacjami genetycznymi. Długoterminowe rokowania zależą od powrotu funkcji nerek; u niektórych dzieci nadal dochodzi do przewlekłej choroby nerek. Konieczna jest dożywotnia obserwacja nefrologiczna, a wiele osób pozostaje na eculizumabie (lub dłużej działającym ravulizumabie) przez czas nieokreślony, aby zapobiec nawrotom. Rodziny mogą skorzystać z poradnictwa genetycznego, ponieważ mutacje aHUS mogą być dziedziczne.

●  TTP: Nieleczona TTP często prowadzi do zgonu (śmiertelność >90%), ale dzięki szybkiej terapii wymiany osocza przeżywalność przekracza obecnie 80–90%. Wyniki leczenia dzieci są podobne do wyników leczenia dorosłych w przypadku agresywnej terapii. Nabyta immunologiczna TTP może nawracać (szczególnie w ciągu pierwszego lub dwóch pierwszych lat); niektóre ośrodki stosują profilaktycznie rytuksymab lub leczenie podtrzymujące immunosupresją, aby zapobiec nawrotom. Dzieci z dziedziczną TTP wymagają profilaktycznych dożywotnich infuzji osocza (lub nowszych terapii, takich jak rekombinowany ADAMTS13, jeśli jest dostępny) w celu zapobiegania epizodom. Neurologiczne deficyty spowodowane TTP (udar mózgu itp.) mogą powodować trwałą chorobowość, dlatego dla osób z zajęciem OUN niezbędna jest obserwacja rozwoju neurologicznego i rehabilitacja. Wszyscy pacjenci, którzy przeżyli TTP, powinni być monitorowani pod kątem objawów nawrotu i mieć plan okresowego sprawdzania aktywności ADAMTS13.

●  Inne TMA: W przypadku TMA związanego z nowotworem złośliwym lub przeszczepem rokowanie zależy od leczenia przyczyny (np. odstawienie leku wywołującego chorobę, leczenie odrzucenia przeszczepu). Przypadki te mogą wiązać się z wysoką chorobowością ze względu na ogólny krytyczny stan zdrowia. Rokowanie jest ostrożne, a długoterminowa obserwacja odbywa się zazwyczaj pod opieką odpowiedniego specjalisty (zespołu onkologicznego lub transplantacyjnego).

W przypadku wszystkich pediatrycznych TMA kluczowe znaczenie ma przejście opieki wraz z wiekiem pacjentów. Pacjenci pediatryczni z przewlekłymi schorzeniami TMA (np. aHUS, dziedziczne TTP) będą musieli przejść do lekarzy dla dorosłych posiadających wiedzę na temat tych rzadkich zaburzeń. Wczesne zaangażowanie koordynacji opieki, edukacji pacjentów i grup wsparcia (jeśli są dostępne) może poprawić długoterminowe wyniki leczenia.

Zespół antyfosfolipidowy u dzieci

Epidemiologia i obraz kliniczny

Zespół antyfosfolipidowy (APLA/APS) u dzieci jest rzadkim schorzeniem. Podczas gdy częstość występowania APS u dorosłych wynosi około 2 na 100 000 rocznie, liczba przypadków APS u dzieci jest znacznie mniejsza (dokładna częstość występowania nie jest znana). W jednym dużym szpitalu dziecięcym zidentyfikowano tylko 21 przypadków APS u dzieci w ciągu prawie 20 lat, co podkreśla rzadkość występowania tego schorzenia. Pediatryczny APS może być pierwotny (występujący samodzielnie) lub wtórny do innej choroby. Wtórny APS występuje częściej u dzieci, zwykle w kontekście tocznia rumieniowatego układowego (SLE) o początku w dzieciństwie. W jednej serii przypadków prawie połowa dzieci z APS miała wcześniej zdiagnozowany toczeń. Mediana wieku rozpoznania wynosi około 15 lat – APS przed okresem dojrzewania występuje niezwykle rzadko. Jednak przeciwciała antyfosfolipidowe mogą być przejściowo wykrywane u młodszych dzieci (często po infekcjach) bez powodowania zakrzepicy.

Dzieci z APS wykazują objawy kliniczne zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zakrzepica żylna (VTE) jest częstym schorzeniem; może wystąpić zakrzepica żył głębokich (DVT) kończyn i zatorowość płucna, czasami wywołana czynnikami takimi jak stosowanie cewników dożylnych lub unieruchomienie. W pediatrycznym APS występują również zakrzepy tętnicze, zwłaszcza udary mózgu. Udar niedokrwienny jest częstym objawem APS u nastolatków, a nawet dzieci w wieku szkolnym, często budząc podejrzenie zespołu aPL, zwłaszcza jeśli nie występują żadne konwencjonalne czynniki ryzyka udaru. Inne zdarzenia tętnicze, takie jak zawał mięśnia sercowego, są rzadkie u dzieci (z wyjątkiem przypadków złożonych lub długotrwałej choroby). Małe dzieci (<10 lat) z APS są rzadkością, ale zgłaszane przypadki obejmują zakrzepicę żył nerkowych lub zakrzepicę zatokowo-żylną mózgu, często związane z katastrofalnym APS lub współistniejącymi infekcjami.

Oprócz jawnych zakrzepów, dzieci z APS często wykazują objawy niespełniające kryteriów, które mogą zaalarmować lekarzy. Aż dwie trzecie z nich wykazuje takie cechy, jak przewlekła małopłytkowość, anemia hemolityczna z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub siatkowate plamy skórne. Siatkowate plamy skórne (plamisty fioletowy wzór naczyniowy na skórze) są klasycznym, ale niespecyficznym objawem, który w przypadku zakrzepicy powinien budzić obawy o APS. Inne potencjalne objawy mogą obejmować migreny, drgawki lub pląsawicę (przypisywane uszkodzeniom nerwowo-naczyniowym związanym z aPL), a także, w niektórych przypadkach, pogrubienie zastawek serca lub niedomykalność (zapalenie wsierdzia Libmana-Sacka), obserwowane w echokardiogramach pacjentów z toczniem i aPL. Co ważne, ponieważ zachorowalność w ciąży jest jednym z kryteriów APS u dorosłych, należy pamiętać, że nastolatki z APS mogą mieć w wywiadzie niewyjaśnione poronienia lub powikłania ciąży. Chociaż rzadko ma to zastosowanie w pediatrii, może wystąpić u starszych nastolatków.

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) jest ostrą, zagrażającą życiu odmianą, w której w krótkim czasie dochodzi do rozwoju zakrzepicy małych naczyń w wielu układach narządów. Występuje rzadko u dzieci, ale odnotowano takie przypadki. Dzieci z CAPS cierpią na niewydolność wielonarządową — na przykład jednoczesną niewydolność oddechową (zatorowość płucna), niewydolność nerek, zaburzenia czynności wątroby, zawały OUN i martwicę skóry — często wywołaną przez schorzenie podstawowe, takie jak infekcja. CAPS charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i wymaga pilnego leczenia (omówionego poniżej).

Ocena diagnostyczna i diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie APS u dziecka wymaga wysokiego poziomu podejrzliwości. Każde dziecko lub nastolatek z nieuzasadnioną zakrzepicą lub udarem, zwłaszcza jeśli występują objawy autoimmunologiczne, takie jak wysypka lub zapalenie stawów, powinno zostać zbadane pod kątem zespołu antyfosfolipidowego. Zmienione kryteria klasyfikacji Sapporo/Sydney (stosowane u dorosłych) mają również zastosowanie u dzieci i wymagają co najmniej jednego zdarzenia klinicznego (zakrzepica naczyniowa lub powikłania ciąży) oraz trwałych dowodów laboratoryjnych obecności przeciwciał antyfosfolipidowych w dwóch oddzielnych przypadkach w odstępie co najmniej 12 tygodni. Kryteria związane z ciążą rzadko mają zastosowanie u pacjentów pediatrycznych, dlatego główny nacisk kładzie się na zakrzepicę. Badanie przeciwciał antyfosfolipidowych obejmuje test na obecność antykoagulantu toczniowego (LA), przeciwciał antykardiolipinowych (aCL, IgG i IgM) oraz przeciwciał anty-β2-glikoproteiny I (anty-β2GPI, IgG i IgM). Co najmniej jedno z tych przeciwciał powinno wykazywać umiarkowane lub wysokie miano lub silną dodatnią reakcję, aby można było postawić diagnozę; niskie miana lub przejściowe wyniki dodatnie nie są wystarczające. U dzieci przeciwciała te mogą tymczasowo wzrosnąć po infekcjach, zwłaszcza chorobach wirusowych, a następnie zniknąć. Dlatego też powtórzenie pozytywnego wyniku testu po 12 tygodniach jest niezbędne do potwierdzenia „prawdziwego” APS, a nie przejściowej pozytywności aPL.

Badania diagnostyczne u hospitalizowanego dziecka z podejrzeniem APS koncentrują się na potwierdzeniu zakrzepicy i ocenie przyczyn wtórnych. Kluczowe etapy obejmują:

●  Badania obrazowe w celu potwierdzenia zakrzepicy: należy wykorzystać odpowiednie badania (np. ultrasonografię dopplerowską w przypadku zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, angiografię tomografii komputerowej w przypadku zatorowości płucnej, rezonans magnetyczny/angiografię rezonansu magnetycznego w przypadku zakrzepicy mózgowej lub udaru mózgu). W przypadkach udaru mózgu należy również ocenić źródła wewnątrzsercowe (np. echokardiogram w celu wykrycia skrzeplin sercowych lub zmian zastawkowych) w ramach badań diagnostycznych, ponieważ APS może prowadzić do chorób zastawkowych lub skrzeplin wewnątrzsercowych.

●  Panel przeciwciał antyfosfolipidowych: należy zlecić badania LA, aCL i anty-β2GPI. Należy pamiętać, że reakcja ostrej fazy lub trwająca antykoagulacja mogą wpływać na niektóre badania (np. badanie antykoagulantu toczniowego może być zakłócone przez heparynę lub podwyższony poziom białka C-reaktywnego). Jeśli istnieje silne podejrzenie APS, ale wstępne badania są ujemne, należy je powtórzyć po odstawieniu leków przeciwzakrzepowych i gdy stan dziecka jest stabilny. Ponadto, jeśli wstępne badania są dodatnie, należy pamiętać o ich powtórzeniu po 12 tygodniach, aby spełnić kryteria. Nie należy jednak opóźniać leczenia w oczekiwaniu na powtórzenie badań — w międzyczasie można postawić wstępną diagnozę APS, jeśli podejrzenie kliniczne jest wysokie.

●  Ocena choroby podstawowej: Ponieważ wiele przypadków APS u dzieci jest związanych z toczniem, należy wykonać badania ANA, dsDNA i innych markerów tocznia (takich jak poziomy dopełniacza). Podobnie, należy zapytać o wszelkie inne objawy autoimmunologiczne (np. zapalenie stawów, wysypka, owrzodzenia jamy ustnej), które mogą wskazywać na SLE, i zbadać je. Jeśli toczeń zostanie potwierdzony, APS uznaje się za wtórny, a leczenie musi również obejmować toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

●  Badania w kierunku trombofilii: Należy rozważyć badania przesiewowe w kierunku innych stanów prozakrzepowych, które mogą współistnieć lub naśladować APS, zwłaszcza w przypadkach idiopatycznych zakrzepów. Może to obejmować między innymi ocenę poziomu białka C/S i antytrombiny, badanie mutacji czynnika V Leiden lub genu protrombiny oraz ocenę hiperhomocysteinemii. W praktyce kompleksowe badania w kierunku trombofilii nie zawsze są wykonywane w ostrych przypadkach, jednak w przypadku zakrzepicy bez wyraźnej przyczyny uzasadnione jest sprawdzenie powszechnych czynników dziedzicznych. W przypadku nastolatków należy zapytać o stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są czynnikiem ryzyka powstawania zakrzepów i są przeciwwskazane w APS.

●  Diagnostyka różnicowa: Podczas oceny dziecka z zakrzepicą i dodatnim wynikiem aPL należy wziąć pod uwagę:

○  Zakrzepica wywołana: Wiele zakrzepów u dzieci wynika z zastosowania cewników dożylnych, urazów, operacji lub długotrwałego unieruchomienia. Chociaż obecność takich czynników wywołujących nie wyklucza APS, bardziej wskazujące są zakrzepy idiopatyczne. Jeśli występuje znany silny czynnik wywołujący (np. cewnik stały), należy zachować ostrożność przy rozpoznawaniu APS, chyba że przeciwciała pozostają dodatnie w późniejszym czasie.

○  Dziedziczne trombofilie, takie jak mutacje genu czynnika V Leiden lub protrombiny, mogą prowadzić do zakrzepicy u nastolatków, jednak zazwyczaj nie powodują one dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał. Mogą one jednak współistnieć.

○  Trombocytopenia indukowana heparyną (HIT): U hospitalizowanych nastolatków otrzymujących heparynę HIT może prowadzić do zakrzepicy z towarzyszącą trombocytopenią; należy zbadać obecność przeciwciał HIT, jeśli czas wystąpienia i ekspozycja są zgodne. HIT nie wyjaśnia jednak dodatniego wyniku aCL lub β2GPI.

○  Mikroangiopatie zakrzepowe: TMA (jak omówiono powyżej) może powodować zakrzepicę wielonarządową, a w niektórych sytuacjach może nawet powodować dodatni wynik testu na obecność antykoagulantu toczniowego (przedłużony PTT). W przypadku mikroangiopatycznej hemolizy należy rozważyć TTP/HUS w porównaniu z katastrofalnym zespołem antyfosfolipidowym (APS) jako diagnostykę różnicową. Rozróżnienie CAPS od TTP może być trudne — CAPS często ma znane tło APS lub SLE i zazwyczaj wymaga zarówno antykoagulacji, jak i immunosupresji, podczas gdy TTP koncentruje się na wymianie osocza.

○  Inne choroby naczyń: Dzieci z zapaleniem naczyń (takim jak choroba Kawasaki lub guzkowe zapalenie tętnic) mogą mieć zakrzepicę lub tętniaki, ale ich wyniki badań są inne. Zespół zapalenia wielonarządowego związany z COVID-19 (MIS-C) w niektórych przypadkach wiąże się z zakrzepicą i przejściową dodatnią reakcją na aPL, ale zazwyczaj nie ma pełnego obrazu APS (trwałe przeciwciała, przewlekłe ryzyko).

Podsumowując, rozpoznanie pediatrycznego APS wymaga wykazania obecności przeciwciał antyfosfolipidowych w sposób trwały i powiązania ich z klinicznymi zdarzeniami zakrzepowymi. Ze względu na rzadkość występowania diagnoza ta jest często diagnozą wykluczającą, stawianą po wykluczeniu innych przyczyn nadkrzepliwości i zazwyczaj po konsultacji z pediatrą reumatologiem lub hematologiem znającym zespół antyfosfolipidowy (APS).

Badania laboratoryjne i obrazowe

Badanie przeciwciał antyfosfolipidowych: Laboratoryjną cechą charakterystyczną zespołu antyfosfolipidowego (APLAS) jest obecność jednego lub więcej przeciwciał antyfosfolipidowych co najmniej dwukrotnie. Badania obejmują:

Antykoagulant toczniowy (LA): Jest to funkcjonalny test krzepnięcia (zazwyczaj rozcieńczony test jadem żmii Russella lub test oparty na PTT z zależnością od fosfolipidów). Paradoksalnie, LA wydłuża czas krzepnięcia zależnego od fosfolipidów in vitro, ale powoduje zakrzepicę in vivo. U dzieci z APS LA jest często dodatni, jednak mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie (np. w ostrych infekcjach).

Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL): mierzone metodą ELISA (izotypy IgG i IgM). Według kryteriów za dodatnie uznaje się miana średnie do wysokich (>40 GPL lub MPL lub powyżej 99. percentyla). Niskie miana mogą być przejściowe lub nie mieć znaczenia klinicznego.

Przeciwciała anty-β2 glikoproteiny I są również mierzone metodą ELISA (igoty IgG i IgM). Często korelują one z dodatnim wynikiem aCL, zwłaszcza w autoimmunologicznym APS. Wysokie miana (ponownie >99. percentyl) są istotne.

Należy zauważyć, że wiele „dodatnich wyników aPL” u dzieci nie przekłada się na dokładną diagnozę APS. Przejściowe aCL lub LA mogą wystąpić po infekcjach wirusowych, a nawet przejściowo u nawet 10% zdrowych dzieci. Dlatego kluczowe znaczenie ma utrzymująca się dodatnia reakcja i odpowiedni kontekst kliniczny. W praktyce, jeśli dziecko hospitalizowane uzyska dodatni wynik testu na obecność aPL po zdarzeniu zakrzepowym, zaleca się powtórzenie testu 12 tygodni później (w warunkach ambulatoryjnych) w celu potwierdzenia utrzymywania się dodatniej reakcji, jednocześnie lecząc zakrzepicę w międzyczasie.

Ogólne badania laboratoryjne: W pediatrycznym APS inne badania laboratoryjne odzwierciedlają konsekwencje zakrzepicy lub choroby podstawowej. Na przykład dziecko z APS wtórnym do tocznia może wykazywać niedokrwistość przewlekłą lub hemolityczną, leukopenię lub trombocytopenię (często łagodną). Trombocytopenia jest częsta w pediatrycznym APS (choć zazwyczaj umiarkowana, z liczbą płytek krwi wynoszącą 100-150×10^9/l). Markery stanu zapalnego (OB, CRP) mogą być podwyższone, jeśli podstawowa choroba zapalna jest aktywna lub jeśli zakrzepica spowodowała uszkodzenie tkanki. Jeśli istnieje podejrzenie CAPS, wyniki badań laboratoryjnych DIC (fibrynogen, D-dimer, INR) mogą być bardzo wysokie, ponieważ CAPS może przypominać DIC.

Obrazowanie zakrzepicy ma kluczowe znaczenie dla diagnozy i monitorowania. W zależności od lokalizacji może to obejmować: ultrasonografię dopplerowską w przypadku zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zakrzepicy żył nerkowych w kończynach, echokardiografię w przypadku skrzeplin wewnątrzsercowych lub zmian zastawkowych, angiografię TK lub MR naczyń płucnych lub mózgowych oraz MRI w przypadku niedokrwienia mózgu. U dzieci z udarem mózgu MRI często wykazuje zawały niedokrwienne w obszarach tętniczych; jeśli są one związane z APS, mogą również występować oznaki wcześniejszych cichych zawałów lub zmian w istocie białej. Niektóre dzieci z nawracającym APS mogą być poddawane badaniom obrazowym (np. okresowym echokardiogramom w celu monitorowania postępu choroby zastawkowej lub badaniom ultrasonograficznym, jeśli występuje wysokie ryzyko powstania niektórych skrzepów). Jednak ocena ta jest dokonywana indywidualnie dla każdego przypadku.

Inne badania: W przypadku wtórnego APS wyniki badań dotyczących choroby pierwotnej (np. serologii tocznia) będą dodatnie i będą stanowić wskazówki dotyczące postępowania. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) są dodatnie u większości pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym (APS) związanym z toczniem. Ponadto test Coombsa bezpośredniego może być dodatni u osób z hemolizą autoimmunologiczną (jednym z objawów APS niebędącym kryterium). Biopsje są rzadko potrzebne do postawienia diagnozy, jednak w przypadku katastrofalnego APS biopsja zmienionej chorobowo tkanki (np. skóry lub nerki) może ujawnić zakrzepicę małych naczyń, co może pomóc w postawieniu diagnozy w niejednoznacznych przypadkach.

Postępowanie w ostrym przebiegu i leczenie

Postępowanie w przypadku pediatrycznego APS opiera się głównie na wytycznych dotyczących APS u dorosłych, z dostosowaniami dostosowanymi do kontekstu pediatrycznego. Kluczowe zasady obejmują leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku zakrzepicy, unikanie czynników wywołujących nawroty oraz leczenie wszelkich podstawowych chorób autoimmunologicznych.

Leczenie ostrej zakrzepicy: U dziecka z APS i ostrym zdarzeniem zakrzepowym niezbędne jest natychmiastowe leczenie przeciwzakrzepowe. Zazwyczaj w leczeniu zakrzepicy żylnej lub tętniczej stosuje się niefrakcjonowaną heparynę lub podskórną heparynę drobnocząsteczkową (LMWH, np. enoksaparynę). Heparyna ma tę zaletę, że jej działanie jest szybko odwracalne i łatwe do monitorowania, co jest korzystne w przypadku wysokiego ryzyka krwawienia (np. rozległy udar z ryzykiem przekształcenia krwotocznego). LMWH jest często preferowana u dzieci ze względu na jej praktyczność i niezawodne dawkowanie. Tromboliza (tPA) jest zarezerwowana dla rozległych, zagrażających życiu zakrzepów, takich jak rozległa zatorowość płucna (PE) z zapaścią hemodynamiczną lub ostry udar niedokrwienny w krytycznym naczyniu, w bardzo wczesnym okresie. Jednak w przypadku większości skrzepów związanych z APS wystarczające jest zazwyczaj leczenie przeciwzakrzepowe.

Po wstępnym leczeniu heparyną standardowa terapia długoterminowa polega na przejściu na

antagonisty witaminy K (warfaryny) w celu utrzymania INR na poziomie 2,0–3,0. Warfaryna skutecznie zapobiega nawrotom zarówno zdarzeń żylnych, jak i tętniczych w APS i pozostaje standardem opieki nad dorosłymi z APS. U pacjentów pediatrycznych stosowanie warfaryny stanowi wyzwanie ze względu na zróżnicowaną dietę i trudności związane z częstym pobieraniem krwi; jest to jednak wykonalne w przypadku starszych dzieci i nastolatków. U młodszych dzieci lub gdy stosowanie warfaryny jest niepraktyczne, jako alternatywę stosuje się kontynuację wstrzyknięć LMWH lub nawet aspiryny (w niektórych sytuacjach niskiego ryzyka). Jednak mogą one być mniej skuteczne w przypadku APS wysokiego ryzyka. Trwają badania nad bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (DOAC) w APS; aktualne wytyczne dla dorosłych odradzają stosowanie DOAC (takich jak rywaroksaban) w APS wysokiego ryzyka (szczególnie u pacjentów „potrójnie dodatnich”) ze względu na gorsze wyniki. U dzieci stosowanie DOAC w APS nie zostało dobrze zbadane i zazwyczaj unika się ich stosowania w przypadku rozpoznanego APS. Jednak można je rozważyć indywidualnie w przypadku pojedynczych zdarzeń żylnych z profilami przeciwciał niskiego ryzyka, gdy warfaryna nie jest możliwa do zastosowania.

Leczenie wtórnego APS: Jeśli dziecko ma APS wtórne do SLE lub innej choroby autoimmunologicznej, leczenie tej choroby ma kluczowe znaczenie. W przypadku tocznia oznacza to immunosupresję w celu kontrolowania aktywności choroby (np. kortykosteroidy, hydroksychlorochina, leki immunosupresyjne). Na szczególną uwagę zasługuje hydroksychlorochina (HCQ) — wykazano, że u dorosłych z APS (zwłaszcza z toczniem) HCQ zapewnia ochronne działanie przeciwzakrzepowe i korzyści dla śródbłonka, zmniejszając w ten sposób ryzyko zakrzepicy. Reumatolodzy dziecięcy podobnie przepisują HCQ dzieciom z toczniem lub dodatnim wynikiem aPL, ponieważ jest to lek niskiego ryzyka i prawdopodobnie korzystny. Każde dziecko z SLE i przeciwciałami antyfosfolipidowymi powinno przyjmować HCQ, chyba że istnieją przeciwwskazania.

Leczenie katastroficznego APS (CAPS): CAPS wymaga agresywnego, złożonego podejścia, często nazywanego „potrójną terapią”: 1) Antykoagulacja (zwykle ciągły wlew dożylny heparyny); 2) Wysokie dawki kortykosteroidów (w celu złagodzenia burzy cytokinowej i odpowiedzi autoimmunologicznej, np. 1 g metyloprednizolonu dziennie w pulsach dożylnych); oraz 3) Wymiana osocza i/lub immunoglobulina dożylna (IVIG) w celu usunięcia lub zneutralizowania przeciwciał antyfosfolipidowych. Dodatkowo, jeśli CAPS występuje u pacjenta z toczniem lub jeśli istnieje czynnik wywołujący, taki jak zaostrzenie choroby, dodaje się cyklofosfamid. Nowsze środki wspomagające w leczeniu opornego CAPS obejmują rytuksymab (w celu wyczerpania komórek B wytwarzających przeciwciała) i eculizumab (w celu zatrzymania mikro zakrzepicy wywołanej przez układ dopełniacza, obserwowanej w CAPS). W pediatrycznym CAPS doniesienia o przypadkach wykazały pewien sukces tych metod, ale śmiertelność pozostaje wysoka. Leczenie powinno odbywać się na oddziale intensywnej terapii z udziałem wielu specjalistów (reumatologii, hematologii, intensywnej terapii). Inne środki wspomagające: Niskie dawki aspiryny są czasami stosowane wraz z lekami przeciwzakrzepowymi, szczególnie w przypadku zdarzeń tętniczych lub nawracających poronień (u starszych nastolatek). U dzieci, u których stwierdzono jedynie dodatni wynik laboratoryjny aPL, ale nie występuje zakrzepica („nosiciele aPL”), można rozważyć profilaktyczne stosowanie aspiryny, jeśli występują inne czynniki ryzyka; jednakże zazwyczaj nie stosuje się leków przeciwzakrzepowych, dopóki nie wystąpi zdarzenie zakrzepowe. Jeśli dziecko z aPL znajduje się w sytuacji wysokiego ryzyka (zabieg chirurgiczny, długotrwała unieruchomienie), można zastosować krótkotrwałą profilaktykę heparyną lub aspiryną, aby zapobiec powstawaniu skrzepów. Zmiana stylu życia i środki zapobiegawcze są niezbędne w przypadku nastolatków z APS. Powinni oni unikać palenia tytoniu i stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen (ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy). Jeśli konieczna jest antykoncepcja, zaleca się stosowanie metod zawierających wyłącznie progestagen lub wkładki domaciczne. Nastolatki powinny również otrzymać porady dotyczące utrzymania prawidłowej masy ciała i aktywności fizycznej (unikając odwodnienia podczas długich lotów itp.), ponieważ te ogólne środki pomagają zmniejszyć ryzyko zakrzepicy.

Kiedy skonsultować się z reumatologiem i skorzystać z opieki wielodyscyplinarnej

W przypadku potwierdzonego lub podejrzewanego APS należy wcześnie skonsultować się z reumatologiem dziecięcym. Ze względu na podobieństwa do tocznia i innych chorób reumatycznych reumatolodzy mogą pomóc w interpretacji wyników badań przeciwciał i w razie potrzeby wskazać leczenie immunomodulujące. Odgrywają oni również kluczową rolę w długoterminowej opiece i monitorowaniu APS, szczególnie jeśli rozważa się terapię immunosupresyjną lub kryteria zaprzestania leczenia przeciwzakrzepowego. W warunkach szpitalnych należy skonsultować się z reumatologiem w przypadku każdego dziecka z udokumentowanym obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych i zakrzepicą lub każdego dziecka z zakrzepicą i objawami choroby autoimmunologicznej (nawet jeśli APS nie zostało jeszcze potwierdzone). Reumatolog może pomóc w ustaleniu, czy kryteria są spełnione, oraz koordynować niezbędne badania kontrolne w celu wykrycia utrzymywania się aPL.

Kolejnym niezbędnym konsultantem jest hematolog. Hematolodzy dziecięcy są ekspertami w leczeniu antykoagulacji u dzieci i często współzarządzają pacjentami z APS, ponieważ niektóre ośrodki postrzegają APS przede wszystkim jako zaburzenie hematologiczne. Konsultacja hematologiczna jest niezbędna w celu uzyskania wskazówek dotyczących stosowania warfaryny w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), monitorowania antykoagulacji oraz postępowania w specjalnych sytuacjach, takich jak współistniejąca trombocytopenia lub zaburzenia krzepnięcia. W przypadkach katastrofalnego APS hematologia będzie zaangażowana w zarządzanie wymianą osocza i zapewnianie wsparcia w zakresie produktów krwiopochodnych.

W przypadku APS, który może wpływać na praktycznie każdy narząd, kluczowe znaczenie ma podejście multidyscyplinarne. W zależności od objawów należy zaangażować neurologów w leczenie udaru mózgu i neurorehabilitację, nefrologów w leczenie nefropatii APS lub zakrzepicy żył nerkowych (lub konieczności dializowania w przypadku CAPS), kardiologów w leczenie zmian zastawkowych serca lub nadciśnienia płucnego oraz położników/ginekologów w przypadku nastoletnich kobiet w ciąży lub doradztwa w zakresie antykoncepcji i dojrzewania. Nawet w ramach reumatologii APS może skorzystać na połączeniu wiedzy reumatologów dorosłych i dziecięcych, ponieważ pacjent przechodzi do opieki w wieku dorosłym.

Ścisła koordynacja jest również niezbędna przy planowaniu wypisu ze szpitala, w tym przy organizowaniu ambulatoryjnego monitorowania leczenia przeciwzakrzepowego (wiele ośrodków pediatrycznych zatrudnia pielęgniarki lub farmaceutów specjalizujących się w leczeniu przeciwzakrzepowym), uzyskiwaniu zgody ubezpieczyciela na leki takie jak enoksaparyna lub warfaryna oraz edukowaniu rodziny. Wsparcie ze strony pracowników socjalnych i farmaceutów jest cenne dla zapewnienia dostępu do terapii i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Rokowanie i długoterminowa obserwacja

Chociaż pediatryczny APS jest chorobą przewlekłą i może mieć znaczący wpływ na życie, wiele dzieci może dobrze się rozwijać dzięki odpowiedniemu leczeniu. Nawracające zakrzepy są poważnym problemem; w jednej serii prawie 43% dzieci z APS doświadczyło nawracających zakrzepów w ciągu około 6 lat obserwacji, często związanych z niedostateczną antykoagulacją lub nieprzestrzeganiem zaleceń. Podkreśla to konieczność ścisłego przestrzegania protokołów antykoagulacyjnych i regularnego monitorowania. Dzięki odpowiedniej antykoagulacji można zminimalizować częstość nawrotów.

Długotrwała antykoagulacja jest zazwyczaj zalecana przez kilka lat, a często nawet bezterminowo, zwłaszcza jeśli dziecko ma APS „wysokiego ryzyka” (zakrzepica tętnicza, wielokrotne zdarzenia lub potrójnie dodatnie przeciwciała). Jeśli podjęta zostanie decyzja o zaprzestaniu stosowania warfaryny po wywołanym pojedynczym zdarzeniu, należy to zrobić we współpracy ze specjalistami i pod bardzo ścisłą obserwacją; ogólnie rzecz biorąc, należy ponownie zbadać przeciwciała antyfosfolipidowe. Jeśli pozostają one silnie dodatnie, w większości przypadków należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe przez czas nieokreślony.

Dzieci z APS wymagają regularnych wizyt kontrolnych u reumatologa (lub hematologa) w celu monitorowania nowych objawów i zarządzania leczeniem. W przypadku wtórnego APS kontrolowanie choroby pierwotnej (np. utrzymanie remisji SLE) ma kluczowe znaczenie dla ograniczenia dalszych uszkodzeń — aktywny toczeń może zwiększać ryzyko zakrzepicy. Z biegiem czasu mogą narastać przewlekłe uszkodzenia; na przykład u niektórych pacjentów może rozwinąć się przewlekła niewydolność żył głębokich spowodowana zakrzepicą żył głębokich lub zaburzenia poznawcze spowodowane udarem mózgu. W badaniach naukowych stosuje się wskaźnik uszkodzeń w zespole antyfosfolipidowym (DIAPS) w celu ilościowego określenia uszkodzeń narządów u pacjentów z APS; nawet pacjenci pediatryczni mogą z czasem ponosić uszkodzenia, co podkreśla znaczenie profilaktyki i wczesnej interwencji.

Przejście do opieki dla dorosłych jest kluczowym aspektem leczenia pediatrycznego APS. Gdy pacjenci ci osiągają dorosłość, muszą przejść do reumatologów lub hematologów dla dorosłych, którzy będą kontynuować ich leczenie. Przejście to powinno być starannie zaplanowane, aby zapewnić, że nowi lekarze są dobrze poinformowani o historii pacjenta. Nastoletnich pacjentów należy stopniowo uczyć, jak samodzielnie zarządzać swoją chorobą (na przykład uczyć ich, jak zarządzać leczeniem przeciwzakrzepowym, rozumieć interakcje warfaryny z dietą/lekami itp.

Rokowanie w przypadku pediatrycznego APS jest zróżnicowane: pacjenci z wtórnym APS (toczeń) mogą doświadczać większej aktywności choroby i zajęcia narządów (co może potencjalnie prowadzić do większej liczby powikłań), podczas gdy dzieci z pierwotnym APS, u których zakrzepica jest dobrze kontrolowana, mogą cieszyć się długimi okresami bezobjawowymi. Śmiertelność w przypadku pediatrycznego APS nie jest dobrze określona ze względu na rzadkość występowania tej choroby. Niemniej jednak jest ona niewątpliwie niższa niż w historycznych kohortach dorosłych z APS, z wyjątkiem przypadków katastrofalnego APS. Katastrofalny APS wiąże się z wysoką śmiertelnością (~30–50% nawet przy leczeniu dorosłych); dane dotyczące dzieci są ograniczone, ale jest to ciężki stan wymagający agresywnego leczenia.

Podsumowując, APS u dzieci jest chorobą przewlekłą, która wymaga długotrwałej obserwacji w celu kontrolowania leczenia przeciwzakrzepowego, monitorowania stanu przeciwciał (chociaż aPL często pozostają dodatnie przez czas nieokreślony) oraz badań przesiewowych w kierunku nowych objawów (np. dziecko z APS powinno być poddawane okresowym kontrolom pod kątem nadciśnienia, białkomoczu itp., ponieważ aPL mogą powodować uszkodzenia mikronaczyniowe nerek nawet bez widocznych objawów klinicznych). Dzięki czujnej opiece dzieci z APS mogą prowadzić aktywne życie, ale będą wymagały ciągłych środków ostrożności i współpracy między specjalistami pediatrii i medycyny dorosłych.

Wnioski

TMA i APLA u dzieci stanowią trudne, wymagające dużej ostrożności diagnozy, które wymagają szybkiego rozpoznania i skoordynowanego, opartego na dowodach naukowych podejścia. Pediatryczne TMA są najczęściej związane z zespołami HUS, wymagającymi leczenia podtrzymującego, a czasem specjalistycznych terapii (wymiana osocza lub hamowanie dopełniacza). Natomiast pediatryczny APS jest rzadką autoimmunologiczną koagulopatią, która wymaga leczenia przeciwzakrzepowego i często immunomodulacji. Lekarze pierwszego kontaktu zajmujący się pacjentami hospitalizowanymi powinni zachować wysoką czujność w przypadku tych schorzeń u dzieci w stanie krytycznym z małopłytkowością, hemolizą lub zakrzepicą i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie badania i leczenie. Wczesne zaangażowanie pediatrów specjalistów, m.in. nefrologów, hematologów i reumatologów, ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji wyników leczenia. Dzięki postępom, takim jak eculizumab w leczeniu aHUS oraz ulepszonym protokołom postępowania w przypadku TTP i APS, rokowania dla dzieci dotkniętych tymi schorzeniami stale się poprawiają, ale długoterminowa obserwacja i opieka wielodyscyplinarna pozostają niezbędne w leczeniu tych złożonych zespołów i ich następstw.

Referencje i dalsza literatura:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Międzynarodowy konsensus w sprawie postępowania w przypadku atypowego HUS u dzieci.

●  Podsumowanie: Międzynarodowy panel nefrologów dziecięcych opracował wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) u dzieci. Podkreślono w nich znaczenie szybkiego wykluczenia innych mikroangiopatii zakrzepowych (takich jak TTP poprzez badanie ADAMTS13 i STEC-HUS) oraz wczesnego rozpoczęcia terapii hamującej dopełniacz. Konsensus odzwierciedla radykalną poprawę wyników leczenia eculizumabem, pierwszym skutecznym lekiem blokującym układ dopełniacza, który „radykalnie zmienił rokowania” w przypadku tej niegdyś często śmiertelnej choroby.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Niezwłoczne przeprowadzenie badań i rozpoczęcie leczenia ma kluczowe znaczenie — należy niezwłocznie wykonać badanie aktywności ADAMTS13 i toksyny Shiga, aby odróżnić aHUS od TTP lub typowego HUS, a następnie bezzwłocznie rozpocząć leczenie eculizumabem, jeśli podejrzewa się aHUS. Wymiana osocza, która kiedyś była uważana za leczenie pierwszego rzutu, jest obecnie traktowana jako podejście drugiego rzutu w terapii celowanej. Wytyczne zawierają również pytania bez odpowiedzi (np. optymalny czas trwania leczenia) i wzywają do dalszych badań.

●  Znaczenie: Pediatrzy i reumatolodzy zajmujący się pacjentami hospitalizowanymi spotykają się z przypadkami TMA, w których szybkie rozróżnienie ma kluczowe znaczenie dla ratowania życia. Niniejszy konsensus zawiera algorytm diagnostyczny i plan leczenia pediatrycznego aHUS, podkreślając, że wczesna blokada dopełniacza może uratować narządy i życie. Stanowi on wskazówki dla lekarzy szpitalnych w zakresie koordynacji pilnej diagnostyki (badania ADAMTS13, badania zakażeń) i rozpoczęcia leczenia eculizumabem, w porozumieniu ze specjalistami, w celu poprawy wyników leczenia dzieci z aHUS.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016) – Kidney International.

Kluczowe badanie dotyczące stosowania eculizumabu w pediatrycznym aHUS.

●  Podsumowanie: W tym otwartym badaniu fazy II oceniano eculizumab podawany w dawkach zależnych od masy ciała u dwudziestu dwóch dzieci (w wieku od 5 miesięcy do 17 lat) z atypowym HUS. Po 26 tygodniach u większości pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie w postaci ustąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, normalizacji morfologii krwi i poprawy czynności nerek. Co ważne, 9 z 11 dzieci poddanych dializie na początku badania mogło przerwać dializę po leczeniu eculizumabem. Nie pojawiły się żadne nowe obawy dotyczące bezpieczeństwa (brak zakażeń meningokokowych lub zgonów).

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Ekulizumab okazał się wysoce skuteczny i bezpieczny u dzieci z aHUS, wywołując remisję hematologiczną i poprawiając lub zachowując czynność nerek w większości przypadków. Badanie potwierdza zasadność wczesnego, bezpośredniego stosowania ekulizumabu w pediatrycznym aHUS zamiast wymiany osocza. Autorzy stwierdzają, że natychmiastowe rozpoczęcie leczenia ekulizumabem po rozpoznaniu jest uzasadnione u dzieci, biorąc pod uwagę znaczne korzyści.

●  Znaczenie: To przełomowe badanie stanowi podstawę obecnej praktyki szpitalnej w leczeniu pediatrycznego aHUS. Daje ono szpitalom pewność, że eculizumab może odwrócić TMA i zapobiec schyłkowej niewydolności nerek u dzieci. Pediatrzy reumatolodzy i nefrolodzy wykorzystują te dowody, aby opowiadać się za terminowym dostępem do leczenia hamującego dopełniacz u hospitalizowanych dzieci z aHUS, a także informują o monitorowaniu (szczepienia przeciwko meningokokom i oznaki poprawy) podczas terapii.

3. Walsh P.R. & Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

Przegląd HUS u dzieci (STEC-HUS, aHUS i inne).

●  Podsumowanie: Ten przegląd o wysokiej wartości merytorycznej przedstawia trzy podstawowe formy zespołu hemolityczno-mocznicowego w pediatrii: typowy HUS wywołany toksyną Shiga, atypowy HUS wywołany dopełniaczem oraz HUS związany ze Streptococcus pneumoniae. Omówiono w nim najnowsze strategie postępowania w każdym z tych przypadków oraz prześledzono zmiany, jakie zaszły w tej dziedzinie wraz z odkryciem roli dopełniacza w aHUS i „początkiem” terapii hamującej dopełniacz. Autorzy przedstawiają praktyczne wskazówki dotyczące postępowania od fazy prodromalnej (krwawa biegunka) do piorunującego HUS, w tym kiedy należy rozpocząć wymianę osocza, dializę lub podawać eculizumab.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Leczenie wspomagające (kontrola objętości płynów, kontrola ciśnienia krwi, dializa w razie potrzeby) pozostaje podstawą leczenia typowego STEC-HUS, ponieważ żadna konkretna terapia antytoksynowa nie okazała się skuteczna. W fazie biegunki zazwyczaj unika się stosowania antybiotyków ze względu na możliwość nasilenia uwalniania toksyn. Natomiast w przypadku atypowego HUS artykuł podkreśla, że eculizumab jest standardem leczenia, który znacznie poprawił wyniki leczenia aHUS. Podkreśla również pneumokokowy HUS, zalecając leczenie antybiotykami inwazyjnej infekcji i zwracając uwagę na potrzebę stosowania terapii ukierunkowanej na układ dopełniacza w ciężkich przypadkach.

●  Znaczenie: Pediatrzy zajmujący się pacjentami hospitalizowanymi często leczą dzieci z HUS po przebytej chorobie biegunkowej; niniejszy przegląd zawiera precyzyjne algorytmy postępowania i wskazuje objawy ostrzegawcze atypowego HUS. Pediatrzy reumatolodzy mogą skorzystać z omówienia HUS wywołanego przez układ dopełniacza, ponieważ mogą oni współuczestniczyć w leczeniu tych pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, artykuł ten dostarcza klinicystom praktycznych, aktualnych informacji na temat postępowania w przypadku HUS na oddziałach szpitalnych, od wsparcia intensywnej terapii po podejmowanie decyzji o zaangażowaniu specjalistów w celu wykonania wymiany osocza lub podania eculizumabu.

4. Tanaka K. et al. (2021) – Pediatric Nephrology.

Ravulizumab (długo działający inhibitor C5) w pediatrycznym aHUS.

●  Podsumowanie: W badaniu tym przeanalizowano 10 dzieci z aHUS, które przeszły z przewlekłego leczenia eculizumabem na ravulizumab, inhibitor dopełniacza C5 o dłuższym działaniu. Podawanie leku co 4–8 tygodni (zamiast co 2 tygodnie w przypadku eculizumabu) pozwoliło utrzymać remisję choroby. W ciągu 52 tygodni czynność nerek pozostawała stabilna lub uległa poprawie, a parametry hematologiczne pozostały w normie. Żaden pacjent nie wymagał nowej dializy i nie pojawiły się żadne nowe problemy związane z bezpieczeństwem (np. zakażenia meningokokowe).

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Ravulizumab jest skuteczny i bezpieczny u dzieci z aHUS, zapewniając długotrwałą kontrolę TMA przy znacznie wygodniejszym odstępie między dawkami. Przekłada się to na mniejszą liczbę infuzji (co 1–2 miesiące w porównaniu z co dwa tygodnie), co może zmniejszyć obciążenie związane z leczeniem dla rodzin przy zachowaniu tego samego poziomu kontroli choroby. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu pozostawali w stanie przewlekłej choroby nerek na poziomie wyjściowym lub poniżej niego przez cały czas trwania badania.

●  Znaczenie: Dla zespołów szpitalnych i specjalistów reumatologii/nefrologii rozwój ten oznacza, że dzieci stosujące leczenie hamujące dopełniacz mogą przejść na schemat leczenia bardziej przyjazny dla pacjenta bez uszczerbku dla bezpieczeństwa lub skuteczności. Szpitale mogą odnotować mniej wizyt związanych z infuzjami i lepszą przestrzeganie zaleceń. Przy rozpoczynaniu blokady dopełniacza w nowym przypadku aHUS lub utrzymywaniu długoterminowego planu leczenia ravulizumab stanowi atrakcyjną opcję, która może poprawić jakość życia pacjentów pediatrycznych, zapewniając jednocześnie ciągłe hamowanie TMA.

5. Taylor A. et al. (2024) – Blood Advances.

Kaplacyzumab w pediatrycznym TTP (badanie rejestru brytyjskiego).

●  Podsumowanie: W tym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii opisano przypadki 16 dzieci i nastolatków z immunologicznym TTP, którzy otrzymali kaplacyzumab (lek przeciw czynnikowi von Willebranda) wraz ze standardową wymianą osocza i immunosupresją. Czterech pacjentów miało mniej niż 12 lat, w tym jedno dziecko w wieku przedszkolnym. Kaplacyzumab podawano codziennie, w mniejszej dawce najmłodszym dzieciom, i we wszystkich przypadkach osiągnięto szybki powrót liczby płytek krwi do normy (mediana 5,5 dnia). Kontrola choroby była doskonała: żaden z pacjentów nie doświadczył opornego TTP, a podczas obserwacji wystąpił tylko jeden nawrót. Jedno dziecko miało ciężki krwotok z nosa, który opanowano poprzez tymczasowe wstrzymanie podawania kaplacyzumabu, ale nie wystąpiły krwawienia zagrażające życiu.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Kaplacyzumab stanowi przełom w leczeniu TTP, a niniejsze badanie wykazało jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania również u pacjentów pediatrycznych. Dzieci leczone tą metodą doświadczyły szybszego ustąpienia epizodów TTP i wymagały mniej sesji wymiany osocza w porównaniu z dotychczasowymi doświadczeniami, co odzwierciedla wyniki badań przeprowadzonych na dorosłych. Główny efekt uboczny leku — krwawienie — był możliwy do opanowania. Potwierdza to zasadność stosowania kaplacyzumabu u dzieci o masie ciała ≥40 kg (zatwierdzonego u młodzieży), a nawet poza wskazaniami rejestracyjnymi u mniejszych dzieci z ciężkim TTP, w połączeniu z wymianą osocza i steroidami, w celu poprawy wyników leczenia.

●  Znaczenie: Pediatryczna TTP jest rzadką, ale zagrażającą życiu chorobą; badanie to daje szpitalom pewność, że kaplacyzumab może być stosowany u dzieci w celu kontrolowania TTP i skrócenia pobytu na oddziale intensywnej terapii. Dla reumatologów dziecięcych leczących TTP wtórną do tocznia lub innych chorób autoimmunologicznych kaplacyzumab stanowi terapię celowaną, która pozwala zatrzymać proces mikrozakrzepowy. W praktyce oznacza to, że zespoły szpitalne mogą szybciej osiągnąć normalizację płytek krwi i ewentualnie skrócić czas wymiany osocza, co jest „szczególnie istotne w opiece pediatrycznej”, gdzie długotrwałe procedury na oddziale intensywnej terapii mają znaczący wpływ.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

Różnice między APS występującym w dzieciństwie a APS występującym u dorosłych.

●  Podsumowanie: W niniejszym przeglądzie porównano pediatryczny zespół antyfosfolipidowy (APS) z APS u dorosłych pod względem epidemiologii, cech klinicznych i postępowania. W przeciwieństwie do APS u dorosłych, który występuje głównie u kobiet, APS u dzieci ma bardziej zrównoważony rozkład płci. Dzieci są bardziej narażone na APS wtórny do tocznia i często występują u nich zakrzepy w OUN (udary) lub objawy hematologiczne (trombocytopenia, anemia hemolityczna) zamiast powikłań położniczych obserwowanych u dorosłych. Co ważne, dzieci z APS są narażone na większe ryzyko nawracającej choroby zakrzepowo-zatorowej niż dorośli. Autorzy podkreślają brak badań dotyczących wyłącznie pediatrii, wskazując, że leczenie dzieci opiera się głównie na protokołach dotyczących dorosłych. Po pierwszym zakrzepicy zazwyczaj zaleca się długotrwałą antykoagulację, ale należy ją zrównoważyć czynnikami związanymi ze stylem życia (np. ograniczeniami w uprawianiu sportów kontaktowych).

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Pediatryczny APS nie jest jedynie „dorosłym APS u małych pacjentów”. Ma on charakterystyczne cechy — na przykład dziecko z APS jest bardziej narażone na występowanie tocznia i objawy niespełniające kryteriów, takie jak migrena, pląsawica lub livedo. Leczenie powinno być proaktywne w zapobieganiu nawrotom zakrzepów (często nieograniczona antykoagulacja po każdej poważnej zakrzepicy). Niemniej jednak lekarze muszą dostosować terapię do potrzeb rosnącego dziecka (monitorowanie warfaryny u nastolatków może być trudne, a stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej lub nowszych leków przeciwzakrzepowych można rozważać indywidualnie dla każdego przypadku). Leczenie uzupełniające, takie jak niskie dawki aspiryny lub hydroksychlorochiny, które są standardem w leczeniu APS u dorosłych z SLE, wykazuje potencjalne korzyści u dzieci, ale brakuje dowodów z badań pediatrycznych.

●  Znaczenie: Artykuł ten stanowi cenne źródło informacji dla reumatologów dziecięcych i lekarzy szpitalnych, podkreślając, że kryteria i metody leczenia opracowane dla dorosłych mogą nie mieć pełnego zastosowania w przypadku dzieci. Zachęca on do zwiększenia świadomości na temat APS w pediatrii (na przykład nastolatek z udarem mózgu może mieć APS, mimo że schorzenie to występuje rzadziej u mężczyzn) i podkreśla znaczenie wielodyscyplinarnego leczenia. W przypadku opieki szpitalnej podkreśla znaczenie skrupulatnego leczenia przeciwzakrzepowego u dzieci i czujności w przypadku nawracającej zakrzepicy u pediatrycznych pacjentów z APS.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

Seria Mayo Clinic dotycząca wyników leczenia pediatrycznego APS.

●  Podsumowanie: W niniejszym 20-letnim przeglądzie retrospektywnym przeprowadzonym w ośrodku trzeciego stopnia opisano 17 dzieci, u których zdiagnozowano APS (mediana wieku ~15 lat w momencie wystąpienia pierwszej zakrzepicy). Nieco ponad połowa z nich miała pierwotny APS (bez choroby ogólnoustrojowej), natomiast u pozostałych choroba była związana z toczniem lub innymi schorzeniami. W ciągu mediany okresu obserwacji wynoszącej ~4 lata u 59% pacjentów wystąpiły nawracające lub postępujące zakrzepice, co stanowi znacznie wyższy odsetek niż zazwyczaj odnotowywany u osób dorosłych. Większość nawrotów stanowiły zakrzepy żylne, a co ważne, 80% tych dzieci nie było w momencie nawrotu objętych leczeniem przeciwzakrzepowym. Niektóre zdarzenia wystąpiły ponad rok po początkowym zakrzepie, co wskazuje na długoterminowe ryzyko.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: Nawracające zakrzepy są częstym zjawiskiem w pediatrycznym APS, często przypisywanym nieoptymalnej antykoagulacji. Wyraźny wynik tego badania — że prawie trzy na pięć dzieci miało kolejny zakrzep — sugeruje, że po pierwszym zdarzeniu zakrzepowym APS u dzieci prawdopodobnie wskazana jest nieograniczona czasowo, dobrze kontrolowana antykoagulacja. Wiele nawrotów miało miejsce, gdy stężenie warfaryny nie było terapeutyczne lub gdy zaprzestano leczenia, co podkreśla potrzebę lepszego wsparcia w zakresie przestrzegania zaleceń i ściślejszego monitorowania pacjentów pediatrycznych. Autorzy wzywają do przeprowadzenia większych badań, ale skłaniają się ku zaleceniu długotrwałej (nawet dożywotniej) antykoagulacji w pediatrycznym APS, biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik nawrotów w przypadku skrócenia antykoagulacji.

●  Znaczenie: Pediatrzy szpitalni mogą być pierwszymi, którzy zdiagnozują APS u dziecka z nową zakrzepicą. Wyniki te mają wpływ na planowanie wypisu ze szpitala, podkreślając, że krótka kuracja przeciwzakrzepowa (3–6 miesięcy) jest zazwyczaj niewystarczająca w przypadku APS. Reumatolodzy dziecięcy wykorzystają te dowody, aby uzasadnić przedłużone leczenie przeciwzakrzepowe rodzinom, pomimo niedogodności, ponieważ ryzyko wystąpienia drugiego zakrzepu (udar, zatorowość płucna itp.) w dziecięcym APS jest bardzo wysokie. Badanie to ostatecznie zmienia praktykę w kierunku podejścia APS = długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe u dzieci, podobnego do postępowania w przypadku APS u dorosłych, ale z jeszcze większą czujnością.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

Analiza 58 pacjentów pediatrycznych z APS (wieloośrodkowe).

●  Podsumowanie: To większe badanie kohortowe (n = 58 dzieci) zapewnia kompleksowy obraz APS u dzieci. Średni wiek wynosił około 14 lat; 76% przypadków było wtórnych do tocznia rumieniowatego układowego, a tylko 24% było pierwotnych, co wskazuje, że APS u dzieci często towarzyszy SLE. Najczęstszymi zdarzeniami były zakrzepy żylne, szczególnie zakrzepica żył głębokich nóg (około 37% pacjentów), a następnie udary i inne zakrzepy tętnicze. Ponad połowa dzieci wykazywała całkowicie „potrójnie dodatni” profil przeciwciał (antykoagulant toczniowy, antykardiolipina i anty-β2GPI), a prawie wszystkie (95%) uzyskały wynik dodatni w teście na obecność antykoagulantu toczniowego. W trakcie mediany obserwacji trwającej około 3 lat u 13% pacjentów wystąpiły nawracające zakrzepice; co ciekawe, wszystkie nawroty wystąpiły u osób, które uzyskały wynik podwójnie lub potrójnie dodatni w teście na obecność przeciwciał. Autorzy nie stwierdzili istotnej różnicy w początkowej częstości występowania zakrzepicy między pacjentami z pojedynczym a potrójnym dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał; jednak pacjenci z wielokrotnym dodatnim wynikiem testu byli wyraźnie narażeni na zwiększone ryzyko kolejnych zdarzeń. Autorzy zalecają długotrwałą antykoagulację (lub terapię przeciwpłytkową) u dzieci z profilami przeciwciał wysokiego ryzyka, aby zapobiec nawrotom.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: W pediatrycznym APS obecność wielu przeciwciał aPL (zwłaszcza antykoagulantu toczniowego) wskazuje na wyższe ryzyko i powinna mieć wpływ na postępowanie. Dzieci z potrójnie dodatnim APS powinny być brane pod uwagę do długotrwałej antykoagulacji w celu zapobiegania nawrotom, nawet po pierwszym zdarzeniu, biorąc pod uwagę obserwację z tego badania, że wszystkie powtarzające się zakrzepy wystąpiły w grupie potrójnie dodatniej. Ponadto częstość występowania APS związanego z toczniem w tej kohorcie przypomina lekarzom o konieczności rutynowego sprawdzania przeciwciał aPL u każdego pediatrycznego pacjenta z toczniem – u około 1 na 5 takich dzieci może dojść do powstania zakrzepów związanych z APS. Z drugiej strony dziecko z „pierwotnym” (niezwiązanym z toczniem) APS wymaga ścisłego monitorowania pod kątem przyszłych chorób autoimmunologicznych.

●  Znaczenie: Badanie to dostarcza reumatologom dziecięcym danych umożliwiających stratyfikację ryzyka. Nastolatek z SLE, białkomoczem w zakresie nefrotycznym i potrójnie dodatnim aPL wymaga agresywnej profilaktyki i obserwacji. Natomiast dziecko z pojedynczym dodatnim przeciwciałem może być leczone standardową antykoagulacją oraz poprzez kontrolowanie czynników ryzyka. W przypadku lekarzy szpitalnych podkreśla się, że gdy dziecko jest przyjęte do szpitala z zakrzepicą i stwierdza się u niego aPL, konieczne jest przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku SLE (ponieważ dwie trzecie dzieci z APS ma toczeń). Badanie to wspiera również wspólne podejmowanie decyzji dotyczących przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego w przypadkach wysokiego ryzyka pediatrycznego zespołu antyfosfolipidowego (APS).

9. Madison J. et al. (2022) – Pediatric Rheumatology.

Współczesne doświadczenia jednego ośrodka z pediatrycznym APS.

●  Podsumowanie: To retrospektywne badanie 21 pacjentów z APS w dużym szpitalu dziecięcym daje wgląd w spektrum choroby i nagromadzenie uszkodzeń. Mediana wieku w momencie rozpoznania APS wynosiła 16 lat, a nieco więcej pacjentów miało wtórny APS (głównie toczeń) niż pierwotny. Co ciekawe, u dwóch trzecich dzieci wystąpiły objawy APS „nieobjęte kryteriami” – takie jak trombocytopenia, anemia hemolityczna z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub livedo racemosa, które nie są uwzględnione w formalnych kryteriach klasyfikacji. Objawy te występowały wraz z klasycznymi zakrzepicami. Prawie połowa kohorty doświadczyła co najmniej jednej nawracającej zakrzepicy (często z powodu subterapeutycznego lub przerwanego leczenia przeciwzakrzepowego, co pokrywa się z wynikami innych badań). Autorzy ocenili również uszkodzenia narządów za pomocą wskaźnika APS Damage Index i stwierdzili znaczną przewlekłą chorobowość zarówno w przypadkach pierwotnego, jak i wtórnego APS. Podkreślają oni potrzebę opracowania kryteriów APS specyficznych dla pediatrii, biorąc pod uwagę, że dzieci często wykazują cechy, które nie są uwzględnione w kryteriach dla dorosłych.

●  Najważniejsze wnioski kliniczne: Należy rozpoznawać szerszy fenotyp APS u dzieci. Dziecko z utrzymującym się aPL może wykazywać objawy wielonarządowe, takie jak cytopenia, livedo skórne lub migrena, nawet przed wystąpieniem rozległej zakrzepicy naczyniowej. Te „sygnały ostrzegawcze” powinny skłonić do rozważenia APS i wdrożenia środków zapobiegawczych. Badanie to potwierdza, że przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego ma kluczowe znaczenie: wiele nawrotów miało miejsce, gdy nastolatki nie przestrzegały zaleceń lub przyjmowały warfarynę w dawkach subterapeutycznych. Sugeruje ono również, że pediatrzy reumatolodzy powinni wykorzystywać narzędzia takie jak DIAPS (wskaźnik uszkodzeń w APS zakrzepowym) do monitorowania skumulowanych uszkodzeń narządów u tych pacjentów.

●  Znaczenie: Dla lekarzy szpitalnych oznacza to, że dziecko przyjęte do szpitala np. z niedokrwistością hemolityczną i niską liczbą płytek krwi w kontekście tocznia może nie tylko doświadczać zaostrzenia tocznia – może to być mikroangiopatia związana z APS, nawet jeśli nie widać żadnych większych skrzepów. W takich przypadkach uzasadnione jest wczesne konsultowanie się z reumatologiem. Reumatolodzy dziecięcy powinni zdawać sobie sprawę, że często muszą wykraczać poza kryteria APS dla dorosłych, aby skutecznie diagnozować i leczyć dzieci. Na przykład profilaktyczne leczenie dziecka z wysokim ryzykiem i dodatnim wynikiem aPL, nawet bez zakrzepicy na poziomie kryteriów, może być uzasadnione. Ogólnie rzecz biorąc, badanie to zachęca klinicystów do holistycznego podejścia do APS u dzieci i poszukiwania strategii (edukacja, ewentualnie nowe leki przeciwzakrzepowe lub środki wspomagające przestrzeganie zaleceń) zapobiegających nieprzestrzeganiu zaleceń dotyczących przyjmowania leków przez nastolatków z APS, co ma bezpośredni wpływ na nawroty choroby wymagające hospitalizacji.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) u dzieci.

●  Podsumowanie: Niniejszy przegląd skupia się na najcięższej i najostrzejszej postaci APS – katastroficznym APS – charakteryzującej się szybkimi i rozległymi zakrzepami mikronaczyniowymi, które mogą prowadzić do niewydolności wielonarządowej. Chociaż CAPS występuje rzadko w pediatrii, śmiertelność z nim związana wynosi 33–50% i często dotyka dzieci z aktywnym toczniem lub infekcjami. Autorzy zauważają, że infekcje są częstym czynnikiem wywołującym CAPS u dzieci, a aktywacja dopełniacza odgrywa znaczącą rolę w patogenezie piorunujących zakrzepic. Leczenie musi być agresywne i wielokierunkowe, obejmujące antykoagulację, wysokie dawki steroidów, plazmaferezę i/lub IVIG, a także immunosupresję (np. cyklofosfamid lub rytuksymab) w celu zatrzymania produkcji autoprzeciwciał. Co ważne, najnowsze dowody sugerują, że inhibitory dopełniacza, takie jak eculizumab, mogą poprawić wyniki leczenia CAPS poprzez łagodzenie burzy zakrzepowej. W przeglądzie podkreślono znaczenie szybkiego rozpoznania i konieczności wyeliminowania wszelkich infekcji wywołujących kaskadę.

●  Kluczowe wnioski kliniczne: CAPS jest pediatrycznym stanem nagłym w reumatologii. Wymaga jednoczesnego zastosowania kilku terapii: przy pierwszych podejrzeniach należy rozpocząć podawanie heparyny, leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania i wysokich dawek steroidów, a także zaangażować specjalistów w celu wykonania plazmaferezy i podania IVIG. Biorąc pod uwagę dane dotyczące dopełniacza, wielu ekspertów uwzględnia obecnie eculizumab w leczeniu opornego lub ciężkiego pediatrycznego CAPS, zwłaszcza jeśli ADAMTS13 jest w normie (wykluczając TTP) i istnieją dowody wskazujące na APS. Wczesne zastosowanie eculizumabu w połączeniu z terapiami takimi jak rytuksymab w celu zahamowania wytwarzania przeciwciał antyfosfolipidowych może przechylić szalę na korzyść przeżycia w stanie, który w przeciwnym razie często kończy się śmiercią.


●  Znaczenie: Zespoły szpitalne na oddziale intensywnej terapii muszą rozpoznawać CAPS u dzieci z rozsianymi zakrzepicami, co często wymaga podejrzeń u dziecka z SLE lub APS, u którego nagle wystąpiła niewydolność wielonarządowa z objawami TMA. Niniejszy artykuł dostarcza lekarzom wiedzy na temat najnowocześniejszych metod leczenia (np. blokady dopełniacza) stosowanych w ratowaniu takich pacjentów. W przypadku reumatologów dziecięcych przegląd ten konsoliduje aktualną praktykę, zalecając podejście „potrójnej terapii” (antikoagulacja, kortykosteroidy i plazmafereza/IVIG) oraz ukierunkowane dodatki (kontrola zakażeń, eculizumab i leki immunosupresyjne) jako preferowane leczenie. Świadomość CAPS ma kluczowe znaczenie dla lekarzy szpitalnych, ponieważ szybkie i agresywne leczenie jest kluczem do poprawy wysokiej śmiertelności związanej z tym zespołem.