Sarkoidoza u dzieci – aspekty kliniczne, rozwojowe I terapeutyczne

Sarkoidoza wieku dziecięcego to rzadka, ale niezwykle trudna do rozpoznania i leczenia choroba, zwłaszcza we wczesnym stadium, właśnie ze względu na liczne kliniczne aspekty fenotypowe towarzyszące jej postępującemu, wielonarządowemu przebiegowi. Jej częstość występowania wynosi jedynie 2,3–11 przypadków na 100 000 osób rocznie, a u dzieci 0,22–0,29 na 100 000 osób rocznie. Wiek w momencie rozpoznania to najczęściej 13–15 lat, chociaż rzeczywisty początek choroby może mieć miejsce już w okresie niemowlęcym (1). Jednak tylko 70% przypadków diagnozuje się u dorosłych w wieku 25–40 lat, pozostałe występują u dzieci (2). Sarkoidoza jest klasyfikowana jako przewlekła choroba zapalna o podłożu immunologicznym, która prowadzi do naciekania różnych tkanek przez nieserowaciejące ziarniniaki. Centralnym elementem patogenetycznym, który wyzwala kaskadę zapalnej odpowiedzi immunologicznej, jest stymulacja cytokinowa TH1–TH17 indukowana przez komórki dendrytyczne oraz układ monocytowo-makrofagowy za pośrednictwem układu HLA klasy II, dlatego podstawą leczenia tych pacjentów jest immunosupresja. Co więcej, komponent genetyczny sarkoidozy został już udokumentowany i obejmuje – oprócz mutacji kompleksu HLA klasy II (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3) – także mutacje chromosomalne oraz polimorfizmy genetyczne (BTNL2, ANXAII). Chociaż jej przebieg w większości przypadków jest rozległy i dotyczy jednego lub więcej narządów, jedynie około 1/3 przypadków wydaje się mieć postępujący, przewlekły charakter – pozostałe przypadki mają samoograniczający się przebieg trwający przeciętnie od 1 do 3 lat.

Obraz kliniczny w chwili rozpoznania charakteryzuje się niespecyficznymi objawami, takimi jak nawracająca gorączka, utrata masy ciała, osłabienie, potliwość. Najczęstsza jest manifestacja ze strony układu oddechowego w postaci łagodnej do umiarkowanej duszności, sporadycznego bólu w klatce piersiowej i przewlekłego kaszlu. U 50% pacjentów postępująca niewydolność płuc objawia się komponentem restrykcyjnym, będącym następstwem wczesnego zapalenia pęcherzyków płucnych prowadzącego do włóknienia płuc. U 15% pacjentów natomiast zaburzenia wentylacyjne typu obturacyjnego mogą być spowodowane uciskiem dróg oddechowych przez wewnątrzoskrzelowy ziarniniak sarkoidozowy, węzły chłonne płucne lub śródpiersiowe albo rozwojem rozstrzeni oskrzeli. Z drugiej strony, u 85% dzieci z płucną postacią sarkoidozy rozwija się układowe zajęcie innych narządów. (1)

Hepatosplenomegalia występuje u 43–49% dzieci z sarkoidozą, jednak klinicznie istotna dysfunkcja wątroby jest rzadka. Łagodne do umiarkowanego podwyższenie wartości transaminaz jest częste, natomiast ciężkie uszkodzenie wątroby z marskością i nadciśnieniem wrotnym lub zajęciem śledziony rzadko występuje u dzieci. Obwodowa limfadenopatia może być obecna w 40–70% przypadków, ruchoma, bezbolesna i niezropiała. (1,3)

Zajęcie skóry może występować u około 24–40% starszych dzieci oraz u 77% młodszych dzieci z sarkoidozą. Czasami zmiany mają charakter pokrzywkowy z niewielkim świądem, innym razem pojawiają się miękkie grudki w kolorze czerwonym do żółtawofioletowego, najczęściej zlokalizowane na twarzy, a także rumieniowe zmiany plamiste, wykwity o charakterze rybiej łuski lub rumieniowe guzki szczególnie na kończynach, które należy różnicować z infekcjami bakteryjnymi (paciorkowiec, gruźlica). (1,3)

Zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis) może wystąpić w 39% przypadków, ale mogą pojawić się także inne zmiany oczne, takie jak nawracające zapalenie spojówek i/lub zapalenie tęczówki z ciałkiem rzęskowym (iridocyclitis). Bóle mięśniowo-szkieletowe występują u 15% pacjentów, czasem w połączeniu z objawami aktywnego zapalenia stawów, co może prowadzić do pomyłki z początkiem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA). Rzadziej występuje ośrodkowe i/lub obwodowe zajęcie układu nerwowego, objawiające się jako neuropatia obwodowa, zespół migrenowy, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a także zajęcie serca, któremu w 5% przypadków towarzyszą patologiczne szmery. (1)

U małych dzieci poniżej 5. roku życia może występować szczególna postać sarkoidozy o wczesnym początku, która ma charakter sporadyczny, dziedziczona jest autosomalnie dominująco, ale bez rodzinnego występowania i dla pozytywnego rozpoznania łączy klasyczną triadę: egzema, zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie stawów. W tej postaci skórna komponenta przypominająca egzemę, czasami swędząca, wymaga różnicowania z alergicznymi chorobami skóry (pokrzywka, atopowe zapalenie skóry) i często jest do nich błędnie zaliczana. Zajęcie okulistyczne występuje w większości przypadków (58–90%) w postaci ostrego lub przewlekłego zapalenia błony naczyniowej oka, które może mieć zakres od izolowanego zapalenia tęczówki z ciałkiem rzęskowym do obustronnego zapalenia całej błony naczyniowej (panuveitis), i które w 16% przypadków może prowadzić do ślepoty. W przeciwieństwie do zapalenia błony naczyniowej oka związanego z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, uveitis w przebiegu sarkoidozy ma charakter ziarniniakowy i częściej obejmuje tylny odcinek oka niż przedni. (4)

Objawy kostno-stawowe sarkoidozy o wczesnym początku, opisywane u 45–58% przypadków, często manifestują się jako bóle stawów (arthralgia), rzadziej jako zapalenie stawów (arthritis). W takich przypadkach głównie zajęte są duże stawy, które czasami mogą wykazywać wysięk stawowy. Niekiedy obserwuje się również obecność zapalenia pochewki ścięgnistej (tenosynovitis) lub torbieli pochewki ścięgnistej wtórnej do zapalenia ziarniniakowego. W szczególności, w przeciwieństwie do młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA), zapalenie stawów w przebiegu sarkoidozy rzadko prowadzi do uszkodzeń kości i stawów lub istotnych zaburzeń funkcji ruchowej.

Inną postacią sarkoidozy występującą u małych dzieci, ale dziedziczoną autosomalnie dominująco w rodzinach, jest zespół Blau. Obecnie w tym podtypie sarkoidozy zidentyfikowano 18 mutacji genetycznych związanych z genem NOD2. (5).

Obie postacie mogą prowadzić w 80–100% przypadków do trwałych następstw w obrębie oczu, stawów lub w postaci uogólnionego zajęcia narządowego: hepatosplenomegalia (52%), limfadenopatia (42%), zajęcie ślinianki przyusznej (13%), płuc (13–22%). Rzadziej opisywano zajęcie serca (zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, zakrzepica wewnątrzkomorowa), nerek (zapalenie naczyń) oraz ośrodkowego układu nerwowego.

Ostra postać sarkoidozy, objawiająca się jako zespół Heerfordta lub zespół Löfgrena, rzadko występuje u dzieci i zazwyczaj obserwowana jest u dorosłych. Zespołowi gorączkowemu towarzyszy zajęcie narządów wewnętrznych, jednak charakterystyczna jest samoograniczająca się ewolucja choroby pod wpływem leczenia oraz korzystne rokowanie. (6)

Chociaż obecnie nie istnieją jednoznaczne testy diagnostyczne ani markery biologiczne do przesiewowego wykrywania lub oceny aktywności choroby, rozpoznanie opiera się na uwzględnieniu wieku początku, charakterystycznego obrazu klinicznego, a także badaniach histopatologicznych i genetycznych (NOD2 dodatni/ujemny), szczególnie w przypadku sarkoidozy o wczesnym początku poniżej 5. roku życia. (9, 10) W rezultacie dodatnie rozpoznanie sarkoidozy wieku dziecięcego ma charakter diagnozy z wykluczenia i opiera się – oprócz wspomnianych wyżej objawów klinicznych, specyficznych dla wieku i postaci choroby – na specjalistycznych badaniach laboratoryjnych, które obejmują: immunofenotypowanie do analizy linii limfocytarnych oraz ocenę stosunku CD4/CD8 w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego; charakterystyczne cechy histopatologiczne w biopsjach różnych tkanek (skóra, wątroba, węzły chłonne, ślinianka, szpik kostny); uzupełniające badania obrazowe zajętego narządu (TK/MRI/EBUS/TBNA), uzupełnione o konsultacje okulistyczne, kardiologiczne, neurologiczne, nefrologiczne i pulmonologiczne – w zależności od potrzeb. (3,7) Mając to na uwadze, należy wykluczyć choroby przebiegające z ziarniniakowym zapaleniem, takie jak gruźlica, chłoniaki, histoplazmoza, kokcydioidomykoza, aspergiloza, eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń, pierwotne niedobory odporności, choroba Leśniowskiego-Crohna oraz infekcje bakteryjne i grzybicze. (8)

Pacjenci z rozpoznanym pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID), który również może współwystępować z układową sarkoidozą, stanowią szczególną kategorię chorych. Wykazano, że są oni bardziej podatni na hepatosplenomegalię, nawracające infekcje oraz choroby autoimmunologiczne w porównaniu z osobami bez niedoboru odporności. (8) Z drugiej strony, stosunek CD4/CD8 w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego jest u nich niższy niż u pacjentów bez niedoboru odporności. Co więcej, również wzorce obrazowe w tomografii komputerowej płuc były odmienne: guzki i mikroguzki okołonaczyniowo-oskrzelowe były częstsze w sarkoidozie bez niedoboru odporności. U tych pacjentów kluczowe znaczenie ma monitorowanie poziomu immunoglobulin w surowicy oraz indywidualizacja immunosupresyjnej terapii, często z towarzyszącym podawaniem immunoglobulin dożylnie.

Podstawą leczenia sarkoidozy jest immunosupresja, zapoczątkowana ogólnoustrojową terapią kortykosteroidami, najlepiej w postaci pulsoterapii, co jest szczególnie zalecane w rozległych i szybko postępujących postaciach choroby, a zwłaszcza przy ciężkim zajęciu płuc i pogarszającej się funkcji oddechowej. W przypadku braku odpowiedzi nawet na wysokie dawki kortyzonu / oporności na kortykosteroidy lub wystąpienia działań niepożądanych, a także przy uzależnieniu od steroidów, można zastosować immunosupresję metotreksatem lub azatiopryną, natomiast w sytuacjach terapeutycznie opornych stosuje się leki biologiczne skierowane przeciwko cytokinom – anty-TNF-alfa, anty-IL1, anty-IL6. (8) Badania wykazały, że w chwili rozpoznania 94,2% pacjentów otrzymuje terapię kortykosteroidową, a u 48,1% chorych wdraża się alternatywną immunosupresję. (11) Chociaż obecnie brak predykcyjnych markerów prognostycznych dla przebiegu sarkoidozy u dzieci, to jednak badania pokazują, że pacjenci poniżej 10. roku życia w chwili diagnozy, którzy dobrze zareagowali na leczenie steroidami z poprawą funkcji płuc, w 70% przypadków osiągają remisję i stabilizację, w przeciwieństwie do dzieci rozpoznanych w starszym wieku. (1) Niektóre powikłania, takie jak oporna na leczenie sarkoidoza płucna, sarkoidoza serca, neuro-sarkoidoza i/lub zajęcie wielu narządów, wiążą się ze stosunkowo wysokim ryzykiem zgonu. U dorosłych z dziecięcym początkiem sarkoidozy wykazano, że w 50% przypadków choroba jest dobrze kontrolowana i nie wymaga przewlekłego leczenia. Jednak u pozostałych pacjentów nadal występuje głównie zajęcie płuc (47%), oczu (36,6%) oraz wątroby (23,3%), choroba przebiega z nawrotami i charakterem falującym, a 4,8% z nich pozostaje z niekontrolowaną chorobą, z czego 1,2% wymaga przeszczepienia płuca. (11) Podsumowując, należy podejrzewać sarkoidozę wieku dziecięcego w przypadku obecności izolowanych objawów zajęcia narządów lub obrazu klinicznego wskazującego na zajęcie wielu układów w połączeniu z histopatologicznymi cechami zapalenia ziarniniakowego. Wczesne wprowadzenie indywidualnie dobranej terapii immunosupresyjnej może znacząco poprawić rokowanie.

Bibliografia

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097