Wstępna ocena przedłużającej się gorączki

1. Wprowadzenie

Gorączka jest jednym z najczęstszych objawów w pediatrii i szacuje się, że odpowiada za około jedną trzecią wszystkich wizyt pediatrycznych w podstawowej opiece zdrowotnej. U dzieci podwyższoną temperaturę ciała definiuje się w następujący sposób: temperatura w odbycie powyżej 37,9°C, temperatura pod pachami powyżej 37°C, temperatura w jamie ustnej powyżej 37,5°C i temperatura w uchu powyżej 37,9°C u dzieci w wieku poniżej 11 lat i powyżej 37,5°C u dzieci w wieku powyżej 11 lat. W praktyce pediatrycznej gorączkę można podzielić na kilka rodzajów.

Gdy gorączka trwa do siedmiu dni, uznaje się ją za krótkotrwały stan gorączkowy. Grupa ta obejmuje dzieci, które oprócz podwyższonej temperatury mogą wykazywać inne objawy lub oznaki wskazujące na źródło infekcji, określane jako gorączka z objawami miejscowymi. I odwrotnie, jeśli dziecko ma gorączkę trwającą do siedmiu dni bez wyraźnych dodatkowych objawów, jest klasyfikowane jako krótkotrwały, niejasny stan gorączkowy, znany również jako gorączka bez objawów lokalizujących (FWLS), gorączka bez źródła (FWS) lub gorączka bez ogniska (FWF). W większości tych przypadków przyczyną jest „samoograniczająca się infekcja”, która nie wymaga specjalnego leczenia, chyba że zostanie potwierdzona infekcja bakteryjna, w którym to przypadku konieczne jest leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku noworodków i niemowląt w wieku poniżej trzech miesięcy, ponieważ są one znacznie bardziej narażone na poważne infekcje bakteryjne, takie jak posocznica, zapalenie opon mózgowych, bakteriemia, infekcje dróg moczowych lub zapalenie kości i szpiku. Ze względu na złożoność oceny klinicznej, gorączka w tej grupie wiekowej często wymaga hospitalizacji w celu przeprowadzenia kompleksowej diagnostyki, monitorowania i leczenia.

Dzieci z gorączką trwającą osiem lub więcej dni, u których wywiad, badanie kliniczne i podstawowe wyniki badań laboratoryjnych nie identyfikują przyczyny, są uważane za gorączkę nieznanego pochodzenia lub niewyjaśniony stan gorączkowy. Klasyfikacja ta została dostosowana do praktyki pediatrycznej, ponieważ pierwotna definicja tego stanu, ustalona w 1961 roku, była przeznaczona głównie dla dorosłych. Zgodnie z tą definicją – opartą na prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Petersdorfa i Beesona na Uniwersytecie Yale – gorączka nieznanego pochodzenia została zdefiniowana jako temperatura ciała powyżej 38,3°C utrzymująca się przez ponad trzy tygodnie bez możliwej do zidentyfikowania przyczyny po tygodniu intensywnych badań szpitalnych. Z biegiem czasu zaproponowano różne adaptacje tej definicji, w tym rozróżnienie oparte na obserwacji ambulatoryjnej (gdzie gorączka musi utrzymywać się przez co najmniej trzy tygodnie) w porównaniu z opieką szpitalną (gdzie okres ten jest skrócony do siedmiu dni) lub wprowadzenie znormalizowanego dwutygodniowego czasu trwania niezależnie od metody obserwacji pacjenta.

2. Etiologia

Niektóre mediatory zapalne, takie jak interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), odgrywają kluczową rolę w podnoszeniu punktu nastawy termostatycznej w przednim podwzgórzu. Te tak zwane endogenne pirogeny są wytwarzane w wyniku procesu zapalnego, który może być wywołany przez infekcje, ogólnoustrojowe niezakaźne choroby zapalne lub nowotwory złośliwe. Działanie IL-1 i IL-6 polega na aktywacji szlaków metabolicznych, w tym cyklooksygenazy-2 (Cox-2) i STAT-3, co prowadzi do syntezy prostaglandyny E2 (PGE2). PGE2 z kolei podnosi ustawienia termostatu podwzgórza, powodując gorączkę.

Przyczyny gorączki nieznanego pochodzenia (FUO) można podzielić na cztery główne kategorie: infekcje, niezakaźne stany zapalne, nowotwory i inne przyczyny. Pomimo dokładnych badań, zmienny odsetek pacjentów pozostaje niezdiagnozowany. Na przestrzeni lat ogólne kategorie FUO pozostały takie same, choć zmieniły się ich proporcje. Wczesne amerykańskie badania pacjentów pediatrycznych z FUO wykazały, że przyczyna została zidentyfikowana w około 80% przypadków: infekcje stanowiły 40%, stany zapalne o etiologii niezakaźnej 15%, a przyczyny onkologiczne 10%. W ciągu ostatniej dekady postępy w metodach diagnostycznych zmniejszyły odsetek niezdiagnozowanych przypadków, a przyczyna jest obecnie identyfikowana w około 85% przypadków. Największy jak dotąd przegląd systematyczny w populacji pediatrycznej wykazał, że infekcje stanowiły 51% przypadków, przy czym przyczyny bakteryjne stanowiły 56-71%, a wirusowe 3-15% (przy czym infekcje wirusowe są częstsze w krajach rozwiniętych). Drugą najczęstszą kategorią (23%) była nieustalona etiologia, która występowała częściej w krajach rozwiniętych niż rozwijających się (31% vs. 18%). Inne zidentyfikowane przyczyny obejmowały różne choroby (11%), stany autoimmunologiczne lub autozapalne (9%) oraz choroby nowotworowe (6%).

Rozkład przyczyn FUO różni się w krajach rozwijających się i rozwiniętych. Jednak nawet w najnowszych badaniach przeprowadzonych w krajach rozwiniętych, infekcje pozostają najczęstszą przyczyną, wynoszącą od 37,2% do 50,9%, a następnie choroby zapalne (od 4,9% do 27,5%) i choroby nowotworowe (od 4,5% do 17%). W krajach rozwijających się bruceloza jest główną przyczyną FUO, a następnie tyfus, riketsjoza i gruźlica, podczas gdy w krajach rozwiniętych infekcje bakteryjne, takie jak zapalenie kości i szpiku, bartonelloza i infekcje wirusowe – w szczególności wirus Epsteina-Barra (EBV) – są bardziej rozpowszechnione. Ponadto przyczyny FUO różnią się w zależności od grupy wiekowej. Infekcje są najczęstszą przyczyną w pierwszym roku życia, a ich odsetek maleje wraz z wiekiem dzieci, choć pozostają one ogólnie główną przyczyną. Niedawne chińskie badanie wykazało, że odsetek infekcji zmniejszył się z 73% u niemowląt do 44% u starszych dzieci, przy czym infekcje bakteryjne dominowały u dzieci poniżej pierwszego roku życia, a infekcje wirusowe u dzieci w wieku od jednego do sześciu lat. Choroby onkologiczne i autoimmunologiczne stają się bardziej powszechne w późniejszym dzieciństwie. Co więcej, im dłużej utrzymuje się gorączka, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo, że jest ona pochodzenia zakaźnego – zwłaszcza jeśli trwa dłużej niż cztery tygodnie.

Badanie przeprowadzone w 1998 roku przez Jacobsa i współpracowników zidentyfikowało zakażenie EBV jako najczęstszą zakaźną przyczynę FUO, a następnie zapalenie kości i szpiku, zakażenie Bartonella i infekcje dróg moczowych. Choroby zakaźne objawiające się przedłużającą się gorączką można podzielić na infekcje ogólnoustrojowe i miejscowe. Infekcje ogólnoustrojowe są najczęściej wywoływane przez wirusy z grupy herpeswirusów, w tym EBV i wirus cytomegalii (CMV). Inne ogólnoustrojowe infekcje wirusowe obejmują HIV i wirusowe zapalenie wątroby. Wśród patogenów bakteryjnych, gruźlica, salmonelloza, riketsjoza, bruceloza, tularemia i zakażenia krętkami (np. borelioza i leptospiroza) mogą objawiać się długotrwałą gorączką. Jednak nierozpoznane lub nieodpowiednio leczone miejscowe infekcje – takie jak zapalenie ucha środkowego, infekcje dolnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych, zapalenie kości i szpiku lub ukryte ropnie (np. w jamie brzusznej) – mogą również występować jako FUO.

Wśród zapalnych chorób reumatycznych najczęstszym stanem gorączkowym jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), zwłaszcza jego postać układowa (sJIA). Inne znaczące choroby autoimmunologiczne obejmują toczeń rumieniowaty układowy o początku w dzieciństwie (cSLE) i różne rodzaje zapalenia naczyń, w szczególności guzkowe zapalenie tętnic (PAN) i chorobę Kawasaki.

Odrębna kategoria stanów gorączkowych obejmuje okresowe lub nawracające zespoły gorączkowe, klasyfikowane jako choroby autozapalne. Zaburzenia te charakteryzują się nadmiernym stanem zapalnym, w którym pośredniczy wrodzony układ odpornościowy, często z predyspozycją genetyczną. Aby spełnić kryteria diagnostyczne, co najmniej trzy epizody niewyjaśnionej gorączki muszą wystąpić w odstępach dłuższych niż siedem dni w okresie sześciu miesięcy. Epizody gorączki są często wysokie (≥39°C), a ich odstępy mogą być regularne lub nieregularne. Pomiędzy epizodami dziecko zazwyczaj czuje się dobrze i wykazuje prawidłowy wzrost. Podczas epizodów gorączki wyniki badań laboratoryjnych wykazują leukocytozę i podwyższone markery stanu zapalnego ostrej fazy, które normalizują się po ustąpieniu gorączki. Zespoły te zwykle rozpoczynają się w ciągu pierwszych 10 lat życia, z pozytywnym wywiadem rodzinnym w wielu przypadkach. Pochodzenie etniczne może również odgrywać rolę w predyspozycjach. W oparciu o czas trwania epizodu, zespoły okresowej gorączki można podzielić na następujące kategorie:

• Krótkie epizody (24-48 godzin): Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF)
• Epizody o średniej długości (4-7 dni): Niedobór kinazy mewalonianowej (MKD)
• Przedłużające się epizody: Zespół okresowy związany z receptorem TNF (TRAPS)

Najczęstszym zespołem okresowej gorączki jest zespół PFAPA (okresowa gorączka, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła i zapalenie migdałków). Zwykle rozpoczyna się przed ukończeniem piątego roku życia, z epizodami gorączki trwającymi od trzech do pięciu dni i występującymi co około 28 dni. Epizodom może towarzyszyć aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie migdałków i gardła oraz zapalenie węzłów chłonnych szyjnych.

Wśród chorób nowotworowych, które mogą przebiegać pod postacią FUO, na szczególną uwagę zasługują chłoniaki i ostre białaczki. Chłoniak Hodgkina ma zwykle wolniejszy początek niż inne nowotwory złośliwe u dzieci i charakteryzuje się powiększeniem węzłów chłonnych szyi i śródpiersia, zmęczeniem, utratą masy ciała i stanem podgorączkowym lub wysoką gorączką (>38°C), która rzadko przebiega z dreszczami i zwykle ustępuje samoistnie w ciągu kilku godzin. Ostre białaczki, najczęstsze nowotwory złośliwe u dzieci, często objawiają się epizodami gorączki, zwykle spowodowanymi infekcją. Inne nowotwory złośliwe, które mogą objawiać się FUO, obejmują nerwiaka niedojrzałego, prymitywne guzy neuroektodermalne, mięsaka Ewinga i guzy ośrodkowego układu nerwowego.

3. PODEJŚCIE KLINICZNE DO DZIECKA Z GORĄCZKĄ NIEZNANEGO POCHODZENIA

Ocena gorączki nieznanego pochodzenia (FUO) powinna być systematyczna i oparta na dokładnym wywiadzie lekarskim i badaniu klinicznym (tabele 1 i 2). Najważniejszy jest szczegółowy wywiad wraz z obiektywnym badaniem fizykalnym i interpretacją wstępnych wyników badań laboratoryjnych.

Tabela 1. Specyfika wywiadu lekarskiego u dzieci z gorączką o nieznanej przyczynie

Tabela 2. Charakterystyka badania fizykalnego u dzieci z gorączką o nieznanej przyczynie

3.1. HISTORIA DOCELOWA

Pierwszym krokiem w uzyskaniu właściwego wywiadu jest zdefiniowanie gorączki pod względem czasu jej trwania, temperatury szczytowej i wzorca. Niezbędne jest potwierdzenie obecności gorączki, ponieważ percepcja rodziców często różni się od definicji medycznej. Rodzice mogą zgłaszać gorączkę dotykową lub subiektywną bez faktycznego pomiaru temperatury. Dlatego ważne jest, aby określić, co uważają za gorączkę i czy jest to zgodne ze standardową definicją medyczną ≥38,0°C. Rodziców należy zapytać, czy temperatura została zmierzona termometrem i jakie czynniki wpływają na jej obniżenie (np. paracetamol jest często nieskuteczny w obniżaniu gorączki związanej z chorobą Kawasaki).

Szczegółowy opis wzorców gorączki może pomóc zawęzić diagnostykę różnicową:

• Przerywana gorączka: Występuje w takich stanach, jak gruźlica i układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (sJIA).
• Nawracająca gorączka: Charakterystyczna dla zespołów gorączki okresowej i zakażeń krętkami.
• Gorączka nawracająca: Związana ze stanami takimi jak zapalenie wsierdzia
• Ciągła gorączka: Sugeruje ropnie ropotwórcze

FUO należy odróżnić od pseudogorączki nieznanego pochodzenia, która odnosi się do kolejnych epizodów łagodnych, samoograniczających się infekcji, które rodzice postrzegają jako pojedynczą przedłużającą się chorobę gorączkową. Rozróżnienie to ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia niepotrzebnych i kosztownych badań. Gorączka rzekoma nieznanego pochodzenia często zaczyna się od dobrze zdefiniowanej infekcji wirusowej, która ustępuje, ale po niej następują dodatkowe gorączkowe choroby wirusowe, które mogą być mniej dobrze zdefiniowane. Dokładny wywiad skupiający się na identyfikacji okresów bezgorączkowych między epizodami gorączki jest niezbędny, chociaż odróżnienie go od prawdziwej FUO może być trudne.

Historia medyczna powinna również zawierać informacje na temat pochodzenia etnicznego i geograficznego. Należy uzyskać historię podróży, nie tylko z ostatnich podróży, ale także z poprzednich podróży, ponieważ niektóre infekcje mogą mieć przedłużone okresy inkubacji. Ponadto należy zbadać narażenie na zwierzęta domowe lub dzikie oraz ukąszenia owadów, ponieważ choroby odzwierzęce są coraz częściej zgłaszane nawet w krajach rozwiniętych.

Dalszy wywiad powinien ocenić potencjalne ryzyko narażenia, w tym:

• Kontakt z chorymi osobami lub środowiskami wysokiego ryzyka (np. niedawne podróże zagraniczne, wizyty w więzieniach lub bezdomność)
• Nawyki żywieniowe (np. spożywanie niepasteryzowanych produktów mlecznych, wody ze studni lub niedogotowanego mięsa)
• Możliwe infekcje pasożytnicze, takie jak toksokaroza, które mogą być związane z narażeniem na skażoną glebę lub zwierzęta domowe.
• Czynniki ryzyka wśród nastolatków, w tym aktywność seksualna, kolczyki, tatuaże i zażywanie narkotyków.
• Historia szczepień, w tym ostatnie szczepienia

Ważne jest również ustalenie, czy u dziecka występują choroby współistniejące, nawracające infekcje (co może sugerować niedobór odporności), wszczepione urządzenia medyczne (np. centralne cewniki żylne, przezskórna endoskopowa gastrostomia) lub niedawne zabiegi chirurgiczne.

Wreszcie, należy zbadać obecność objawów ogólnoustrojowych, w tym anoreksji, utraty masy ciała, świądu, bólu stawów, bólu brzucha i zmian w stolcu (np. biegunka lub melena), ponieważ mogą one dostarczyć wskazówek co do podstawowej przyczyny gorączki.

3.2. BADANIE FIZYKALNE

Niezbędne jest dokładne badanie fizykalne, w tym ocena parametrów życiowych i masy ciała. Niektóre objawy kliniczne mogą w dużym stopniu sugerować określone choroby, co sprawia, że powtarzane badania fizykalne mają kluczowe znaczenie. W niektórych przypadkach korzystna może być obserwacja szpitalna w kontrolowanych warunkach, ponieważ do 25% istotnych objawów fizycznych może być nieobecnych podczas wstępnej oceny.

I odwrotnie, całkowicie normalne badanie fizykalne w czasie wstępnej oceny u dziecka z niewyjaśnioną gorączką jest wysoce sugerujące łagodną przyczynę.

3.3. PROCEDURA DIAGNOSTYCZNA

Chociaż dzieci z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO) często przechodzą szeroko zakrojone badania diagnostyczne, badania wykazały, że najważniejszym krokiem w ustaleniu dokładnej diagnozy jest uzyskanie szczegółowego wywiadu i przeprowadzenie skrupulatnego badania fizykalnego. Według niektórych badań, zaniedbania w zbieraniu wywiadu i badaniu doprowadziły do błędów w ostatecznej diagnozie w 10% do 15% przypadków.

Ponadto, podczas gdy rzadkie i nietypowe choroby są często brane pod uwagę przy ocenie dziecka z niejasnym stanem gorączkowym, badania wskazują, że powszechne choroby objawiające się w nietypowy sposób są znacznie częstsze. W rezultacie złożone i kosztowne testy diagnostyczne są na ogół potrzebne rzadziej u dzieci niż u dorosłych. Aby zapewnić racjonalne i skuteczne leczenie, badania diagnostyczne powinny być przeprowadzane stopniowo i systematycznie.

Decyzja o leczeniu dziecka z niewyjaśnioną chorobą gorączkową jako pacjenta ambulatoryjnego lub szpitalnego powinna opierać się na ogólnym stanie dziecka, obecności lub braku nieprawidłowych wyników badań fizycznych oraz historii chorób współistniejących lub czynników ryzyka.

• Dzieci bez objawów zagrożenia i z prawidłowym badaniem fizykalnym (tj. stabilnymi parametrami życiowymi) mogą zostać poddane badaniu ambulatoryjnemu, które obejmuje podstawowe badania laboratoryjne i podstawowe badania obrazowe.
• Dzieci z nieprawidłowymi wynikami klinicznymi lub czynnikami historycznymi powinny zostać poddane ocenie w szpitalu.

3.3.1. Dochodzenia pierwszej linii

Wstępna diagnostyka dzieci z FUO powinna obejmować następujące badania laboratoryjne:

• Pełna morfologia krwi (CBC) z rozmazem krwi obwodowej
• Wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR)
• Białko C-reaktywne (CRP)
• Testy czynności wątroby (hepatogram), w tym dehydrogenazy mleczanowej (LDH)
• Elektrolity
• Elektroforeza białek surowicy
• Posiewy krwi
• Analiza moczu i posiew moczu

W zależności od podejrzeń klinicznych mogą być wymagane dodatkowe badania:

• Prokalcytonina (PCT)
• Moczan i kinaza kreatynowa
• Poziomy ferrytyny
• Poziomy immunoglobulin (IgA, IgM, IgG)
• Badanie kału na obecność krwi utajonej
• Analiza cytologiczna, bakteriologiczna i parazytologiczna kału
• Posiew wymazu z gardła
• Skórny test tuberkulinowy (TST) lub test uwalniania interferonu-gamma (np. test Quantiferon)

Na podstawie wywiadu i wyników badań klinicznych uzasadniona może być również analiza płynu maziowego lub nakłucie lędźwiowe. Niektórzy eksperci zalecają włączenie testów serologicznych na CMV, EBV, Bartonella i HIV do badań pierwszego rzutu.

Obrazowanie pierwszego rzutu powinno obejmować:

• RTG klatki piersiowej, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu oddechowego
• USG jamy brzusznej
• USG serca (echokardiografia)
• Elektrokardiogram (EKG)

Dzieci z objawami mięśniowo-szkieletowymi powinny najpierw przejść badanie rentgenowskie kości, a następnie, jeśli jest to wskazane, badanie ultrasonograficzne układu mięśniowo-szkieletowego.

Wyniki badań laboratoryjnych i ich znaczenie kliniczne

1. Nieprawidłowości w pełnej morfologii krwi (CBC)

Typowe nieprawidłowości w morfologii krwi i ich potencjalne przyczyny obejmują:

• Niedokrwistość: Choroby reumatyczne (np. JIA, cSLE, choroba Kawasaki), infekcje (np. malaria, gruźlica, zapalenie wsierdzia), nieswoiste zapalenia jelit, nowotwory złośliwe.
• Cytopenia w wielu liniach komórkowych / niedojrzałych formach komórek: Leiszmanioza, białaczka, limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), cSLE
• Nietypowe limfocyty: EBV, CMV, choroba Kikuchi-Fujimoto, zaburzenia limfoproliferacyjne
• Limfocytoza: Choroba kociego pazura, zakażenie EBV, toksoplazmoza
• Eozynofilia: Infekcje pasożytnicze lub grzybicze, alergie, nowotwory, niedobory odporności, gorączka polekowa.
• Trombocytoza: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), choroba Kawasaki
• Małopłytkowość: Infekcje wirusowe, leptospiroza, tularemia, malaria, choroby autoimmunologiczne (np. cSLE).

2. Markery stanu zapalnego (WBC, OB, CRP, PCT)

Markery zapalne są niezbędnymi narzędziami w ocenie FUO, choć brakuje im swoistości choroby:

• Podwyższone leukocyty, OB, CRP lub PCT sugerują procesy zapalne lub zakaźne.
• Trendy CRP w czasie są bardziej przydatne niż pojedyncza wartość do diagnozowania, monitorowania odpowiedzi na leczenie i kierowania terapią.
• Na OB ma wpływ kilka czynników i może być fałszywie podwyższony w przypadku niedokrwistości, hipergammaglobulinemii i hiperfibrynogenemii lub fałszywie obniżony w przypadku koagulopatii wewnątrznaczyniowej i HLH.
• CRP i PCT są bardziej czułe niż OB w wykrywaniu wczesnego stanu zapalnego, ale PCT jest najbardziej przydatne w przypadku ciężkich infekcji bakteryjnych i mniej wiarygodne w przypadku zaawansowanej gorączki.
• Ferrytyna w surowicy może służyć jako użyteczny biomarker do różnicowania zakaźnych i niezakaźnych przyczyn FUO. Poziomy ferrytyny ≥5 razy powyżej górnej granicy normy zostały zaproponowane jako test przesiewowy dla niezakaźnych przyczyn zapalnych, takich jak układowe JIA (sJIA).

3.3.2. Dochodzenia drugiego stopnia

Jeśli wywiad i/lub badanie przedmiotowe dostarczą pewnych wskazówek lub ujawnią oznaki zagrożenia, należy przeprowadzić badania drugiego stopnia, wybrane na podstawie podejrzewanej diagnozy. Hospitalizacja nie zawsze jest wymagana do przeprowadzenia tych badań. Przyjęcie do szpitala należy jednak rozważyć w przypadku:

• Ogólne pogorszenie stanu zdrowia lub niestabilność kliniczna
• Szybki postęp objawów
• Kliniczne podejrzenie zespołu Münchhausena przez pełnomocnika
• Potrzeba ścisłego monitorowania
• Wymóg bardziej złożonych badań lub procedur

W tej drugiej fazie, jeśli jest to możliwe, zaleca się konsultację z pediatrycznymi specjalistami chorób zakaźnych, reumatologami i/lub hematoonkologami, w zależności od podejrzewanej choroby.

Analiza mikrobiologiczna

Badanie mikrobiologiczne, oparte na podejrzeniach klinicznych, obejmuje specyficzną serologię wirusową i bakteryjną oraz wykrywanie patogenów metodą PCR. Może to obejmować, oprócz serologii pierwszego rzutu dla CMV, EBV, Bartonella i HIV, dodatkowe testy na:

• Wirusowe zapalenie wątroby
• Toksoplazmoza
• Borelioza
• Kiła
• Tularemia
• Toksokaroza
• Bruceloza

Dodatkowo, niektórzy autorzy włączają test Quantiferon do badań pierwszego rzutu. Badanie w kierunku malarii należy wykonać u każdego gorączkującego dziecka z obszarów endemicznych.

Badania immunologiczne i autoimmunologiczne

W przypadku podejrzenia chorób o podłożu immunologicznym należy wykonać badania immunologiczne, w tym:

• ANA (przeciwciała przeciwjądrowe)
• Profil ENA (ekstrahowalny antygen jądrowy)
• Przeciwciała anty-dsDNA
• ANCA (przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów)
• Czynnik reumatoidalny (RF)
• Poziomy dopełniacza (C3, C4, CH50)
• Immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej

W przypadku podejrzenia gorączki reumatycznej należy wykluczyć wcześniejsze zakażenie paciorkowcami poprzez sprawdzenie miana antystreptolizyny w co najmniej dwóch badaniach.

W przypadku podejrzenia nieswoistego zapalenia jelit (IBD) badanie powinno obejmować ANCA i kalprotektynę w kale.

Badania onkologiczne i metaboliczne

W przypadku podejrzenia nerwiakowłókniakowatości (np. nadciśnienie ogólnoustrojowe, ból kręgosłupa/klatki piersiowej, zespół opsoklonie-mioklonie) badanie powinno obejmować kwas wanililomandelinowy (VMA) w moczu.

W przypadku podejrzenia guza chromochłonnego należy zmierzyć stężenie metanefryny w moczu.

Inwazyjne procedury diagnostyczne

Jeśli badania pierwszego rzutu nie doprowadzą do ustalenia diagnozy lub wyniki sugerują poważny stan, należy rozważyć zastosowanie metod inwazyjnych:

• Biopsja węzła chłonnego → w przypadku utrzymującej się limfadenopatii
• Biopsja wątroby → jeśli występują nieprawidłowości w badaniu ultrasonograficznym lub nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
• Aspiracja/biopsja szpiku kostnego → w przypadku:
  • Nieprawidłowości w rozmazie krwi obwodowej
  • Zły stan ogólny lub postępujące pogorszenie stanu klinicznego
  • Gorączka związana z powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby i śledziony, utratą masy ciała lub nocnymi potami (w celu wykluczenia zaburzeń limfoproliferacyjnych, HLH lub leiszmaniozy trzewnej).

Obrazowanie drugiego poziomu

Zaawansowane badania obrazowe, oparte na podejrzeniach klinicznych, mogą obejmować:

• Tomografia komputerowa (CT)
• Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI)
• Scyntygrafia
• Endoskopia
• Biopsje tkanek

Kluczowe kwestie związane z obrazowaniem:

• TK głowy jest złotym standardem w przypadku podejrzenia zapalenia zatok lub wyrostka sutkowatego, ponieważ utajone zapalenie zatok jest częstą przyczyną FUO u dzieci.
• W przypadku podejrzenia ropnia wewnątrzbrzusznego, tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym może być bardziej czuła niż USG.
• Jeśli podejrzewa się zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego, a wyniki badania rentgenowskiego/ultradźwiękowego nie są jednoznaczne, należy wykonać rezonans magnetyczny dotkniętego obszaru.

Rezonans magnetyczny całego ciała:

Kilka badań sugeruje, że MRI całego ciała może być użytecznym narzędziem przesiewowym dla dzieci z niewyjaśnioną gorączką, szczególnie gdy konwencjonalne obrazowanie nie pozwala na postawienie diagnozy. Ponieważ jednak rezonans magnetyczny całego ciała jest niespecyficzny, pozytywny wynik wymaga dalszego potwierdzenia (np. biopsji, celowanego rezonansu magnetycznego lub aspiracji szpiku kostnego).

Scyntygrafia i PET/TK:

Scyntygrafia jest szczególnie zalecana w przypadku podejrzenia nowotworu złośliwego, zwłaszcza jeśli wstępne badania są niejednoznaczne. Wśród procedur medycyny nuklearnej, pozytonowa tomografia emisyjna fluorodeoksyglukozy (18F-FDG PET/CT) jest metodą pierwszego wyboru, ponieważ łączy obrazowanie anatomiczne i funkcjonalne.

Ograniczenia 18F-FDG PET/CT obejmują jednak:

• Wyniki fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne
• Narażenie na promieniowanie, wymagające starannej oceny ryzyka i korzyści
• Standardowe zastosowanie tylko w stanach ze znaczną aktywacją immunologiczną, takich jak HLH

Badania genetyczne i molekularne

Badania genetyczne odgrywają kluczową rolę w diagnozowaniu monogenowych chorób autozapalnych. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) pozwala na analizę:

• Pojedynczy gen, jeśli fenotyp kliniczny jest dobrze zdefiniowany
• Panele genowe obejmujące wiele genów kandydujących
• Sekwencjonowanie całego eksomu lub całego genomu, jeśli wymagana jest szersza analiza

Warianty genetyczne zidentyfikowane poprzez sekwencjonowanie są klasyfikowane jako:

• Patogenny (wywołujący chorobę)
• Prawdopodobnie patogenny
• Warianty o niepewnym znaczeniu klinicznym
• Prawdopodobnie łagodne
• Łagodny

Tylko warianty patogenne i prawdopodobnie patogenne mają bezpośrednie znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne.

Pojawiające się biomarkery

Ze względu na wyzwanie diagnostyczne, jakim jest odróżnienie układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (sJIA) od infekcji, potrzebne są nowe biomarkery.

Obiecującym kandydatem jest kalprotektyna w surowicy/osoczu, która wykazała potencjał jako marker diagnostyczny i marker aktywności choroby w przypadku sJIA. Badania sugerują, że:

• Poziom kalprotektyny może pomóc w rozpoznaniu sJIA u gorączkujących dzieci.
• Może on pomóc w ocenie aktywności choroby, przewidywaniu progresji strukturalnej i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.

Odniesienia:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.