Публікація Для медичних працівників

Захворювання, пов’язане з гіпер IgG4

2025-11-06 - 11:14

Що це таке?

У людини антитіла класифікуються на п’ять основних груп на основі їх Fc-області (фрагмент, що кристалізується): IgM, IgD, IgE, IgA та IgG.

Сам IgG має чотири підкласи (IgG1, IgG2, IgG3 та IgG4), які класифікуються за відносною поширеністю. IgG1 є найбільш поширеним, за ним слідують IgG2, IgG3 і, нарешті, IgG4, який є найменш поширеним. Однак у певних випадках – особливо при хронічному або повторному впливі антигену – IgG4 може домінувати в імунній відповіді.

На відміну від інших підкласів IgG, IgG4 має особливі властивості, які дозволили класифікувати його як протизапальне, “доброякісне” антитіло з потенційними перевагами при алергічних станах. Однак нові дані свідчать про те, що IgG4 може також сприяти розвитку патології при різних захворюваннях, включаючи аутоімунні захворювання (IgG4-AIDs), імунологію пухлин та пов’язані з IgG4 захворювання (IgG4-RD).

IgG4-залежне захворювання (IgG4-RD) – це поліорганне фіброзно-запальне захворювання, що характеризується пухлиноподібними ураженнями невідомого походження та специфічними гістопатологічними ознаками.

Які симптоми?

Найчастіше уражаються підшлункова залоза, нирки, орбітальні придатки, слинні залози та заочеревинна клітковина.

Симптоми варіюються залежно від залучених органів і тяжкості захворювання. У 60-90% випадків спостерігається ураження кількох органів. Захворювання зазвичай протікає підгостро, часто зі збільшенням органів, і іноді може бути виявлене випадково за допомогою візуалізації або лабораторних тестів (наприклад, біохімії та імунопатології).

Тубулоінтерстиціальний нефрит, пов’язаний з IgG4-RD, може проявлятися у вигляді масоподібних уражень при візуалізації, що супроводжується гострою або хронічною нирковою недостатністю. В анамнезі часто повідомляється про алергію, причому близько 40% пацієнтів страждають від таких станів, як атопія, бронхіальна астма або синусит. Захворювання може спочатку вражати один або кілька органів, але згодом може залучати додаткові органи, що вимагає ретельного спостереження.

Оскільки IgG4-RD може вражати майже будь-який орган, симптоми дуже варіабельні. Захворювання переважно вражає чоловіків похилого віку, хоча були задокументовані випадки захворювання у дітей, хоча і рідкісні. Нерозпізнавання дитячих випадків може затримати лікування, що потенційно може призвести до погіршення результатів.

Як це діагностується?

Діагноз ґрунтується на поєднанні клінічної картини та гістопатологічного дослідження. Існує три основні діагностичні критерії:

Критерії HISORt клініки Майо для діагностики автоімунного панкреатиту (АІП) (Таблиця 1)
Японські критерії комплексної клінічної діагностики (CCD) для IgG4-RD (Таблиця 2)
2019 Американський коледж ревматології/Європейська ліга проти ревматизму класифікаційні критерії для IgG4-RD (Таблиця 3)

Приблизно 20% зареєстрованих дитячих випадків відповідають класифікації IgG4-RD або комплексним діагностичним критеріям. Лікарі повинні ретельно диференціювати IgG4-RD від інших захворювань зі схожими проявами.

Таблиця 1 – Критерії HISORt клініки Майо для діагностики АІП
Гістопатологія (необхідний один або обидва критерії)	Характерні прояви в біопсійному або резекційному матеріалі.*.
	Щонайменше десять lgG4-позитивних плазматичних клітин на одне потужне поле в зоні лімфоплазмоцитарного інфільтрату.
Візуалізація та серологія (необхідні 3 критерії)	Дифузно збільшена підшлункова залоза зі сповільненим та “обідковим” збільшенням.
	Неправильна протока підшлункової залози.
	Підвищена концентрація IgG4 в сироватці крові.
Відповідь на стероїдну терапію (потрібно 3 критерії)	Незрозуміле захворювання підшлункової залози після повного клінічного обстеження, включаючи виключення раку.
	Підвищена концентрація IgG4 у сироватці крові та/або ураження позапідшлункових органів зі збільшенням кількості тканинних lgG4-позитивних плазматичних клітин.
	Вирішення або помітне покращення захворювання при застосуванні стероїдної терапії.
*Сюди входить лімфоплазмоцитарний інфільтрат, “сториформний” фіброз та облітеруючий флебіт; одного лише запального клітинного інфільтрату недостатньо, щоб відповідати цьому критерію.(Відтворено з Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Таблиця 2 – Японські критерії комплексної клінічної діагностики (ККД) IgG-4RD

1. Клінічне обстеження показує характерний дифузний/локалізований набряк або утворення в одному або декількох органах

2. Гематологічне обстеження показує підвищену концентрацію lgG4 в сироватці крові (більше 135 мг/дл)

3. Гістопатологічне дослідження показує:

Виражена лімфоцитарна і плазмоцитарна інфільтрація та фіброз.

Інфільтрація IgG4+ плазматичними клітинами: співвідношення IgG4+/ IgG+ клітин більше 40% і більше 10 IgG4+ плазматичних клітин/ЛПВЩ

Точно: 1 + 2 + 3 Ймовірно: 1 + 3 Можливі: 1 + 2

(Відтворено з Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Таблиця 3 – Критерії класифікації Американського коледжу ревматології/Європейської ліги проти ревматизму 2019 року для захворювань, пов’язаних з IgG4
Крок	Категоріальна оцінка або числова вага
Крок 1. Критерії участі в конкурсі	Так^bабо Ні
Ознака^и: клінічне або рентгенологічне ураження типового органу (наприклад, підшлункової залози, слинних залоз, жовчних проток, орбіт, нирок, легень, аорти, заочеревинного простору, пахіменінгесу або щитоподібної залози [тиреоїдит Ріделя]) АБО патологічні докази запального процесу, що супроводжується лімфоплазмоцитарним інфільтратом неясної етіології в одному з цих же органів.
Крок 2. Критерії виключення: домени та об’єкти ^c	Так чи ні^d
Клінічно: Лихоманка.Відсутність об’єктивної відповіді на глюкокортикоїди
Серологічно:Лейкопенія та тромбоцитопенія без пояснення причинПериферична еозинофіліяПозитивні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (специфічно проти протеїнази 3 або мієлопероксидази)Позитивні антитіла SSA/Ro або SSB/LaПозитивні дволанцюгові ДНК, РНК або Sm антитілаІнші специфічні для захворювання аутоантитілаКріоглобулінемія
Радіологічне:Відомі рентгенологічні знахідки, підозрілі на злоякісну пухлину або інфекцію, які не були достатньо дослідженіШвидке радіологічне прогресуванняАномалії довгих кісток, що відповідають хворобі Ердгейма-ЧестераСпленомегалія
Патологія:Клітинні інфільтрати, що вказують на злоякісність, які не були достатньо оціненіМаркери, що відповідають запальній міофібробластичній пухлиніВиражене нейтрофільне запаленняНекротичний васкулітВиражений некрозПереважно гранулематозне запаленняПатологічні особливості макрофагально-гістіоцитарних порушень
Відомий наступний діагноз:Мультицентрична хвороба КаслманаХвороба Крона або неспецифічний виразковий коліт (за наявності тільки панкреатобіліарної патології)Тиреоїдит Хашимото (якщо уражена тільки щитовидна залоза)
*Якщо кейс відповідає критеріям вступу і не відповідає жодному з критеріїв виключення, переходьте до кроку 3.*
Крок 3. Критерії включення: домени та об’^єкти
Гістопатологія:Неінформативна біопсіяЩільний лімфоцитарний інфільтратЩільний лімфоцитарний інфільтрат та облітеруючий флебітЩільний лімфоцитарний інфільтрат і сториформний фіброз з облітеруючим флебітом або без нього	0+4+6+13
Імуноферментне забарвлення ^f	0-16, як показано нижче:Вага дорівнює 0, якщо співвідношення IgG4+:IgG+ становить 0-40% або не визначено, а кількість IgG4+ становить 0-9.^gПрисвоєна вага дорівнює 7, якщо співвідношення IgG4+:IgG+ становить ≥41%, а кількість IgG4+ клітин/хромоцитів становить 0-9 або невизначено; або 2) співвідношення IgG4+:IgG+ становить 0-40% або невизначено, а кількість IgG4+ клітин/хромоцитів ≥10 або невизначено.Присвоєна вага дорівнює 14, якщо 1) співвідношення IgG4+:IgG+ становить 41-70%, а кількість IgG4+ клітин/хромоцитів ≥10; або 2) співвідношення IgG4+:IgG+ становить ≥71%, а кількість IgG4+ клітин/хромоцитів – 10-50.Присвоюється вага 16, якщо співвідношення IgG4+:IgG+ становить ≥71%, а кількість IgG4+ клітин/хромоцитів ≥51.
Концентрація IgG4 в сироватці крові:Нормально або не перевірено> Нормально, але <2× верхня межа норми2-5× верхня межа норми>5× верхня межа норми	0+4+6+11
Двосторонні слізні, привушні, під’язикові та підщелепні залози:Не задіяно жодного набору залозЗадіяний один набір залозЗадіяні два або більше наборів залоз	0+6+14
Груди:Не відмічено або жоден з перелічених пунктів не присутнійПотовщення перибронхіальних судин і перегородки носаПаравертебральна стрічкоподібна м’яка тканина грудної клітки	0+4+10
Підшлункова залоза та жовчовивідні шляхи:Не відмічено або жоден з перелічених пунктів не присутнійДифузне збільшення підшлункової залози (втрата часточок)Дифузне збільшення підшлункової залози та капсулоподібний обідок зі зниженим підсиленнямУраження підшлункової залози (будь-якої з вищезазначених) та жовчовивідних шляхів	0+8+11+19
Нирка:Не відмічено або жоден з перелічених пунктів не присутнійГіпокомплементеміяПотовщення ниркової миски/м’яких тканинДвосторонні ділянки низької щільності кори нирок	0+6+8+10
Очеревина:Не відмічено або жоден з перелічених пунктів не присутнійДифузне потовщення стінки черевного відділу аортиЦиркулярні або передньолатеральні м’які тканини навколо інфраренальної аорти або клубових артерій	0+4+8
Крок 4: Загальна кількість балів за включення
Випадок відповідає класифікаційним критеріям для IgG4-RD, якщо виконані критерії входу, відсутні критерії виключення, а загальна кількість балів ≥20.
^{(a) Означає}збільшення або пухлиноподібне утворення в ураженому органі, за винятком 1) жовчних протоків, де спостерігається тенденція до звуження, 2) аорти, для якої характерне потовщення стінки або аневризматичне розширення, і 3) легень, де поширеним є потовщення бронхосудинних пучків.^bЯкщо вхідні критерії не виконуються, пацієнт не може далі розглядатися як такий, що має захворювання, пов’язане з IgG4 (IgG4-RD).^cОцінка наявності критеріїв виключення повинна бути індивідуалізована залежно від клінічного сценарію пацієнта.^dЯкщо критерії виключення виконані, пацієнт не може далі розглядатися для класифікації як такий, що має IgG4-RD.^eУ кожній області оцінюється лише найвагоміша позиція.^fБіоптати з лімфатичних вузлів, слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та шкіри не є прийнятними для використання при зважуванні домену імунофарбування.^g“Невизначено” означає ситуацію, коли патологоанатом не може чітко визначити кількість позитивно забарвлених клітин в інфільтраті, але може встановити, що кількість клітин становить щонайменше 10/потужне поле (hpf). Через низку причин, найчастіше пов’язаних з якістю імунофарбника, патологоанатоми іноді не можуть точно підрахувати кількість IgG4+ плазматичних клітин, але навіть у цьому випадку вони можуть бути впевнені, групуючи випадки у відповідну категорію результатів імунофарбування.
(Відтворено за: Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Лабораторна діагностика

Підвищений рівень IgG4 у сироватці крові (>1,4 г/л) спостерігається у 70-80% випадків.
Рівень IgG4, що вдвічі перевищує верхню межу норми (>280 мг/дл), має 99% специфічність для IgG4-RD.
Однак підвищений рівень IgG4 не є специфічним для IgG4-RD; приблизно 5% здорових людей і 10% пацієнтів зі злоякісними пухлинами підшлункової залози та жовчовивідних шляхів, інфекціями або запальними захворюваннями також можуть мати підвищений рівень IgG4.
Пацієнти з множинним ураженням органів, як правило, мають вищі концентрації IgG4, хоча нормальний рівень не виключає захворювання.

Радіологічна діагностика

Самі лише візуалізаційні дослідження не можуть достовірно відрізнити злоякісне захворювання від доброякісного в уражених органах.

Ендоскопічні процедури

Ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) та ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕУЗД) можуть бути корисними для отримання зразків тканин для гістопатологічної оцінки.

Гістопатологія

До характерних гістологічних ознак IgG4-RD відносяться

Лімфоплазмоцитарна інфільтрація
Сториформний фіброз (характеризується закрученою структурою фіброзу)
Облітеруючий флебіт (запалення та облітерація дрібних вен)

Диференціальна діагностика

Дуже важливо диференціювати IgG4-RD від:

Злоякісні пухлини (наприклад, рак, лімфома)
Інші запальні або аутоімунні захворювання, в тому числі:
- Синдром Шегрена
- Первинний склерозуючий холангіт
- Хвороба Каслмана
- Вторинний ретроперитонеальний фіброз
- Гранулематоз Вегенера (гранулематоз з поліангіїтом)
- Саркоїдоз
- Синдром Чарга-Стросса (еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом)

Як це лікується?

Лікування залежить від ураження органів та тяжкості захворювання. Основні терапевтичні стратегії включають

Стероїди
Імунодепресанти
Хірургія
Біологічні агенти

Стероїдна терапія

Глюкокортикоїди є препаратами першої лінії для лікування IgG4-RD. Преднізолон або преднізон зазвичай призначають у дозах від 0,5 до 2 мг/кг/добу, з протоколами поступового зниження дози тривалістю від 4 тижнів до 6 місяців.Стероїди є високоефективними для контролю симптомів і прогресування хвороби, але часто трапляються рецидиви, особливо під час зменшення дози або після відміни.

У разі рецидиву розглядається можливість повторного введення стероїдів або додавання імунодепресантів.
Високі дози стероїдів (наприклад, внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном) призначаються у важких або рефрактерних випадках.

Імунодепресанти

Застосовуються як стероїдозберігаючі засоби або у пацієнтів, які не реагують адекватно на стероїди.

Азатіоприн (0,5-2,5 мг/кг/добу) – найчастіше призначуваний імунодепресант, часто в поєднанні зі стероїдами.
Мікофенолату мофетил (ММФ) є другим за частотою застосування препаратом, особливо при орбітальних захворюваннях. Комбінація ММФ і стероїдів ефективна при орбітальних псевдопухлинах, проптозі та ураженні слізних залоз з мінімальним ризиком рецидиву.
Інші рідше використовувані препарати включають метотрексат, сиролімус і циклоспорин.

Хірургічне втручання

Хірургічне втручання застосовується переважно при локальних захворюваннях (наприклад, орбітальних псевдопухлинах, ураженнях залоз або м’яких тканин) або з діагностичною метою. У деяких випадках хірургічне втручання може призвести до повної ремісії без подальшого фармакологічного лікування.

Біологічні агенти

Моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб, адалімумаб, інфліксимаб та внутрішньовенні імуноглобуліни застосовуються у рефрактерних випадках.

Хіміотерапевтичні препарати

У важких випадках можна розглянути можливість застосування циклофосфаміду.

Посилання:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.