Педіатрична тромботична мікроангіопатія (ТМА) та антифосфоліпідний синдром (АФЛС): клінічний висновок щодо стаціонарного лікування

Вступ

Тромботична мікроангіопатія (ТМА) та антифосфоліпідний синдром (АФЛС, також відомий як антифосфоліпідний синдром або АПС) — це окремі тромботичні розлади, які можуть вражати дітей і мати тяжкі, небезпечні для життя наслідки. ТМА характеризується мікроангіопатичною гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та ішемією органів, спричиненою мікротромбами в капілярах та артеріолах. АФЛА — це аутоімунне захворювання, яке підвищує ризик утворення тромбів, причому тромботичні події (артеріальні або венозні) відбуваються за наявності стійких антифосфоліпідних антитіл. Обидва захворювання рідко зустрічаються у дітей, але потребують швидкого розпізнавання та лікування. У цьому резюме висвітлюються специфічні для педіатрії епідеміологічні дані, клінічні ознаки, методи діагностики, стратегії лікування, а також випадки, коли необхідно залучати дитячих ревматологів та інших фахівців для надання рекомендацій лікарям, які надають первинну стаціонарну допомогу.

Тромботична мікроангіопатія у дітей

Епідеміологія та клінічна картина

ТМА у дітей найчастіше спричинена гемолітико-уремічним синдромом (ГУС). Типовий ГУС (ГУС, асоційований з E. coli, що продукує токсин Шига, STEC-HUS) становить переважну більшість педіатричних випадків (приблизно 90%). Він переважно вражає маленьких дітей, з піком захворюваності у дітей віком до 5 років і середнім віком близько 3 років, часто після продромального періоду з кривавою діареєю. Гемолітико-уремічний синдром, асоційований зі Streptococcus pneumoniae (Sp-ГУС), є провідною причиною атипового, недіарейного гемолітико-уремічного синдрому (ГУС) у дітей, що становить приблизно 5% випадків, і зазвичай виникає у поєднанні з інвазивними пневмококовими інфекціями (наприклад, пневмонією або менінгітом). Комплемент-опосередкований ГУС (атиповий ГУС) та інші рідкісні генетичні причини (наприклад, порушення метаболізму кобаламіну, мутації DGKE) становлять решту приблизно 5% випадків ГУС у дітей. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), спричинена дефіцитом ADAMTS13, надзвичайно рідко зустрічається у дітей, з річною частотою близько 0,2 на мільйон. Коли ТТП виникає у дітей, вона зазвичай проявляється в підлітковому віці, а випадки, що починаються в дитинстві, становлять менше 10% від усіх випадків ТТП.

Клінічно дитяча ТМА зазвичай проявляється тріадою мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА), тромбоцитопенією та ураженням органів (зазвичай гострим ураженням нирок). Діти з STEC-ГУС часто виявляють втому, блідість та петехії/синці через кілька днів після діарейного захворювання, що прогресує до олігурії або набряків через гостру ниркову недостатність. Неврологічні симптоми (судоми, змінений психічний стан) рідше зустрічаються при ГУС, але можуть бути тривожним сигналом для ТТП. ТТП класично характеризується більш вираженим неврологічним ураженням (головний біль, сплутаність свідомості, інсульт, судоми) і менш тяжкою нирковою недостатністю. При ТТП може спостерігатися лихоманка, але повна «пентада» (МАГА, тромбоцитопенія, ГНН, лихоманка, неврологічні ознаки) часто є неповною. Sp-HUS слід враховувати у маленьких дітей з пневмококовим сепсисом або пневмонією, у яких розвивається гемоліз і ниркова недостатність. ТМА, пов’язана з трансплантацією, є іншим контекстом — у дітей, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або твердих органів, може розвинутися ТМА як ускладнення, зазвичай під час перебування в стаціонарі.

Діагностичне обстеження та диференціальна діагностика

При первинній оцінці дитини з підозрою на тромботичну мікроангіопатію (ТМА) слід надати пріоритет підтвердженню мікроангіопатичного процесу та терміновому розрізненню різних етіологій ТМА. Ключові тести включають повний аналіз крові (очікується анемія та тромбоцитопенія), мазок периферичної крові (шистоцити та фрагментація еритроцитів підтверджують МАГА), лабораторні тести на гемоліз (підвищений рівень лактатдегідрогенази, низький рівень гаптоглобіну, підвищений рівень непрямого білірубіну та негативний прямий тест Кумбса) та тести на функцію нирок (БУН та креатинін). Важливе значення має оперативна оцінка ГУС, асоційованого з токсином Шига — при наявності діареї в анамнезі слід надіслати аналіз калу або ПЛР на токсин Шига. При наявності пневмонії або інвазивної пневмококової інфекції слід провести тест на ГУС, асоційований зі Streptococcus pneumoniae (наприклад, тест Кумбса часто дає позитивний результат через вплив Т-антигену при Sp-ГУС). Для оцінки ТТП необхідно терміново надіслати аналіз активності ADAMTS13; якщо активність дуже низька (<10%) з інгібітором, це підтверджує діагноз імунного ТТП. Якщо є підозра на атиповий ГУС, можуть бути показані дослідження комплементу (включаючи рівні С3 і С4 та скринінг на аутоантитіла до фактора H) та генетичне тестування на мутації в генах, що регулюють комплемент. Однак результати цих досліджень зазвичай отримують довше. У критично хворих випадках не слід відкладати терапію в очікуванні цих підтверджувальних тестів — натомість слід розпочати попереднє лікування на основі найбільш ймовірного діагнозу (див. «Лікування»).

Диференціальний діагноз дитячої ТМА включає інші стани, що спричиняють МАГА або тромбоцитопенію:

●  Диссеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ) та тромботична мікроангіопатія (ТМА) можуть призвести до мікроангіопатичного гемолізу та ішемії органів. ДВЗ (часто внаслідок сепсису, злоякісних новоутворень або травм) характеризується коагулопатією (подовження ПТ/ПТТ, низький рівень фібриногену, високий рівень D-димеру), яка зазвичай не є значущою при первинній ТМА. При ТМА результати досліджень коагуляції зазвичай є нормальними або мають лише незначні відхилення від норми.

●  Тяжка гіпертензія: злоякісна гіпертензія або склеродермічна ниркова криза у дітей можуть спричинити мікроангіопатичні зміни та ниркову недостатність. Контроль артеріального тиску є надзвичайно важливим; гіпертензивна ТМА поліпшується завдяки контролю артеріального тиску, а не заміні плазми або блокаді комплементу.

●  Аутоімунний гемоліз з тромбоцитопенією: синдром Еванса (аутоімунна гемолітична анемія плюс імунна тромбоцитопенія) може імітувати тромботичну мікроангіопатію (ТМА) з анемією та низьким рівнем тромбоцитів; однак периферичний мазок при синдромі Еванса показує сфероцити без шистоцитів, а тест Кумбса є позитивним (на відміну від масивної аутоімунної гемолітичної анемії, МАГА).

●  Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ) може спричиняти цитопенію та органну недостатність, але відрізняється екстремальною гіперферитинемією, лихоманкою та ознаками гемофагоцитозу — і, як правило, не спричиняє макроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА) зі шистоцитами.

●  Гострий гломерулонефрит/васкуліт: Такі захворювання, як гострий гломерулонефрит, гострий постінфекційний гломерулонефрит, ANCA-асоційований васкуліт або вовчаковий нефрит, можуть призвести до ниркової недостатності, що характеризується гематурією, протеїнурією та деяким гемолізом. Вони можуть навіть спровокувати вторинну ТМА, але первинні ознаки (наприклад, імунологічні маркери, результати біопсії нирок) допомагають їх ідентифікувати.

●  Інші: Реакції на переливання крові або порушення згортання крові (наприклад, гепариніндукована тромбоцитопенія) можуть призвести до тромбоцитопенії та гемолізу (ГІТ може спричинити тромбози з низьким рівнем тромбоцитів, але зазвичай не спричиняє МАГА). Метаболічні порушення (наприклад, спадковий дефект кобаламіну С) можуть призвести до рецидивуючої ТМА у немовлят — наявність в анамнезі затримки росту або неврологічних проблем може вимагати проведення метаболічного обстеження.

На практиці розрізнення ТТП від типового ГУС є критично важливим рішенням на ранній стадії: ТТП може швидко призвести до летального результату без плазмообміну, тоді як типовий STEC-ГУС лікується підтримуючою терапією. Ознаки, що вказують на ТТП, включають виражені неврологічні симптоми, мінімальний продромальний діарейний синдром та старший вік дитини або підлітка; ознаки ГУС включають недавнє діарейне захворювання або відому пневмококову інфекцію та переважне ураження нирок. У разі сумнівів слід емпірично лікувати ТТП (за допомогою плазмообміну), продовжуючи обстеження, оскільки пропущення ТТП може бути фатальним.

Лабораторні результати та результати візуалізаційних досліджень

Гематологічні лабораторні дослідження при ТМА зазвичай виявляють ознаки мікроангіопатичної гемолітичної анемії: шистоцити в мазку, підвищений рівень ЛДГ, низький рівень гаптоглобіну та негативний прямий антиглобуліновий тест (Кумбса). Тромбоцитопенія зазвичай є значною (з тромбоцитами часто <50–100×10^9/л). Коагуляційні тести зазвичай є стандартними при первинній ТМА, що допомагає відрізнити її від ДВЗ-синдрому. При пневмококовому ГУС прямий тест Кумбса може бути позитивним через поліаглютинацію (активацію антигену Томсена-Фріденрейха на еритроцитах). Тести функції нирок зазвичай виявляють гостре ураження нирок у більшості випадків ГУС (підвищений рівень сечовини/креатиніну, метаболічний ацидоз та гіперкаліємія у важких випадках). Гематурія та протеїнурія зазвичай виявляються при аналізі сечі при ГУС.

Спеціалізовані аналізи допомагають визначити етіологію: активність ADAMTS13 <10% підтверджує ТТП (з тестом на інгібітор, що вказує на набутий ТТП). Рівень комплементу (низький C3, низький CH50) може вказувати на аглютинін-опосередкований аГУС, хоча нормальний рівень не виключає його; генетичні панелі для генів, що регулюють комплемент (CFH, CFI, MCP тощо), або тести на антитіла до фактора H можуть допомогти визначити причину аГУС, але вони часто повертаються після гострого лікування. Рівень вітаміну B12 або метилмалонової кислоти можна перевірити у немовлят, щоб виключити метаболічні причини ТМА (наприклад, дефект кобаламіну С). Якщо є підозра на системне захворювання, слід паралельно провести відповідні лабораторні тести, такі як ANA, анти-dsDNA (для СЧВ) або ANCA (для васкуліту).

Візуалізація проводиться залежно від ураження органів. Ультразвукове дослідження нирок може виявити гостре ураження нирок, але воно, як правило, неспецифічне і часто показує збільшені та ехогенні нирки при гострому ураженні нирок (ГУН). При наявності неврологічних симптомів необхідно провести нейровізуалізацію (КТ/МРТ головного мозку) для оцінки інсульту або крововиливу. При ТТП або ГУС із тяжкою гіпертензією візуалізація мозку також може оцінити синдром задньої оборотної енцефалопатії (ПРЕС). При трансплантаційній тромботичній мікроангіопатії (ТМА) біопсія трансплантованого органу (наприклад, нирки) може виявити тромби в мікросудинах. Хоча результати візуалізації не є діагностичними, вони можуть допомогти в оцінці ускладнень (наприклад, ехокардіографія для виявлення серцевої недостатності при тяжкій гіпертензії або серцевих тромбів при ТТП). В кінцевому рахунку, діагноз ТМА базується на лабораторних дослідженнях; візуалізація служить допоміжним засобом для оцінки ускладнень.

Стратегії гострого лікування та терапії

Лікування дитячої ТМА необхідно розпочинати до підтвердження причини, на основі первинних клінічних підозр, оскільки раннє втручання є критично важливим. Основні методи гострого лікування включають:

●  Підтримуюча терапія для всіх випадків ТМА: включає агресивний контроль артеріального тиску, корекцію порушення водного та електролітного балансу та трансфузійну підтримку. При тяжкій анемії проводять переливання еритроцитів. При ТТП уникають переливання тромбоцитів, за винятком випадків, коли виникає загрозлива для життя кровотеча, оскільки це може сприяти тромбозу. При ГУС важливе значення має ретельне управління рідиною; багатьом дітям необхідний діаліз (перитонеальний або гемодіаліз) при ГНН. Слід уникати нефротоксичних препаратів і при необхідності розглянути можливість раннього застосування замісної ниркової терапії.

●  Плазмообмін (PLEX): Якщо є підозра на ТТП (або якщо у дитини в критичному стані неможливо відразу розрізнити атиповий ГУС і ТТП), негайно розпочніть щоденний плазмообмін. PLEX видаляє аутоантитіла проти ADAMTS13 і поповнює фермент ADAMTS13. При набутій ТТП слід одночасно додавати високі дози кортикостероїдів (наприклад, метилпреднізолон внутрішньовенно). Ритуксимаб часто застосовують при цитопенічній пурпурі (of) та тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі (en) для пригнічення антитіл у підлітків. Дані про підлітків у педіатрії відображають практику лікування дорослих. При спадковій ТТП (вроджений дефіцит ADAMTS13, також відомий як синдром Апшоу-Шульмана) замість плазмообміну можна використовувати інфузії плазми (FFP), оскільки автоантитіла відсутні; плазма забезпечує відсутній ADAMTS13.

●  Екулізумаб: Для атипового ГУС, опосередкованого комплементом, екулізумаб (моноклональне антитіло проти C5) є терапією першої лінії. Якщо клінічна картина вказує на аГУС (відсутність діареї, негативний тест на Шига, нормальний рівень ADAMTS13, ознаки дисрегуляції комплементу або сімейний анамнез), екулізумаб слід розпочати якомога швидше. Раннє застосування екулізумабу значно покращило результати лікування aHUS, зупинивши тромботичну мікроангіопатію (TMA) та покращивши відновлення нирок. Зазвичай екулізумаб продовжують застосовувати кожні 2–3 тижні протягом щонайменше декількох місяців; деяким пацієнтам може знадобитися довгострокове підтримуюче лікування для запобігання рецидивам. (Примітка: через ризик інфікування перед або одночасно з екулізумабом слід провести вакцинацію проти менінгококу).

●  Підтримуюча терапія при STEC-HUS: Специфічного антидоту для типового HUS не існує; лікування є підтримуючою терапією. Зазвичай антибіотики не застосовують при гострому діарейному гемолітико-уремічному синдромі (HUS) через побоювання щодо збільшення вивільнення токсинів, за винятком конкретних випадків, таких як сепсис. Основними методами лікування є ранній діаліз при уремії або перевантаженні рідиною, а також переливання крові за необхідності. У більшості дітей із STEC-HUS ниркова функція відновлюється за допомогою підтримуючої терапії, хоча у меншості може спостерігатися залишкове ураження нирок. При Sp-HUS лікування також є в основному підтримуючою терапією (відповідні антибіотики для лікування пневмококової інфекції плюс інтенсивна терапія); деякі центри успішно застосовують екулізумаб у важких випадках Sp-HUS для контролю активації комплементу, але докази щодо цього ще накопичуються.

●  Додаткові методи лікування: При ТТП у дорослих для швидкого зменшення утворення мікротромбів застосовується каплацизумаб (модулятор протеази, що розщеплює vWF). Досвід застосування у дітей обмежений, але зростає; серія випадків свідчить про те, що каплацизумаб є безпечним і може прискорити відновлення кількості тромбоцитів у дітей з імунною ТТП. Його застосування при ТТП у дітей можна розглядати у рефрактерних або важких випадках після консультації з гематологом. У разі рефрактерної комплементарної ТМА, яка не реагує на екулізумаб, можна розглянути можливість застосування деяких експериментальних інгібіторів комплементу або імуносупресивних стратегій (наприклад, плазмообмін для видалення аутоантитіл проти фактора H комплементу).

Моніторинг: Діти з ТМА спочатку повинні перебувати у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) або в умовах ретельного спостереження. Слід щодня проводити лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, ЛДГ, біохімічні аналізи) для оцінки гемолізу та функції органів. Терапевтичний плазмообмін продовжують при ТТП до нормалізації кількості тромбоцитів і ЛДГ протягом щонайменше 2 днів та поліпшення ADAMTS13. При ГУС слід контролювати стан рідини та функцію нирок; діаліз припиняють у міру відновлення функції нирок.

Показання для консультації ревматолога та мультидисциплінарного лікування

Дитяча ТМА часто вимагає командного підходу. Раннє залучення нефрологів є необхідним, особливо при ГУС, для управління діалізом та довгостроковим спостереженням за нирками. Зазвичай консультуються гематологи при ТТП або нез’ясованій гемолітичній анемії; вони координують плазмообмін та спеціалізовані лабораторні дослідження. Педіатрична ревматологія повинна бути залучена, якщо підозрюється або підтверджено наявність аутоімунного процесу. Наприклад, ТМА може виникати при системному червоному вовчаку (СЧВ) або антифосфоліпідному синдромі, і ревматологія допоможе в лікуванні імуносупресії, якщо ТМА є частиною аутоімунного захворювання. При катастрофічному АПС, рідкісній і блискавичній формі АПС, що викликає мікротромби в багатьох органах, може спостерігатися тромботична мікроангіопатія (ТМА); в цьому контексті внесок ревматології є вирішальним для імуномодулюючої терапії.

Крім того, ревматологія може допомогти розібратися в складних випадках, таких як ТМА з позитивним ANA або іншими аутоімунними маркерами. За необхідності залучаються різні фахівці: інтенсивна терапія для підтримки в реанімації, неврологія для ураження ЦНС (наприклад, інсульт або судоми) та команда трансплантологів для ТМА, пов’язаної з трансплантацією. Мультидисциплінарні обходи є корисними, враховуючи перекривання областей; наприклад, дитина з атиповим ГУС може потребувати послуг нефрологів для плазмообміну та діалізу, гематологів для авторизації екулізумабу та ревматологів, якщо обстеження виявляє аутоімунну етіологію, таку як дисрегуляція комплементу, що вимагає генетичного консультування.

Прогноз та спостереження

●  Результати лікування дитячої ТМА значно покращилися завдяки сучасним методам терапії; проте прогноз залежить від етіології.

●  STEC-HUS: Більшість дітей виживають після гострого епізоду, а рівень смертності в досвідчених центрах є низьким. Результати лікування нирок загалом є хорошими, хоча приблизно у 30 % пацієнтів можуть спостерігатися довгострокові наслідки для нирок (гіпертонія, зниження ШКФ). Термінальна стадія ниркової недостатності є відносно рідкісною (1–3 % у сучасних серіях). Усі пацієнти з STEC-HUS потребують спостереження нефролога для контролю артеріального тиску, функції нирок та білка в сечі, оскільки пізніше може проявитися хронічна ниркова недостатність.

●  Стрептококовий пневмо-ГУС: Історично він мав гірші результати, ніж типовий ГУС. У старих звітах відзначалася гостра смертність близько 12% і довгострокове порушення функції нирок приблизно у 30% тих, хто вижив. Однак останні дані свідчать, що за відсутності менінгіту смертність може становити лише кілька відсотків. Тим не менш, Sp-HUS все ще вважається важким захворюванням. Ці пацієнти потребують ретельного спостереження за відновленням функції нирок; деяким може знадобитися тривалий діаліз або оцінка можливості трансплантації, якщо ниркова недостатність зберігається. Рецидиви Sp-HUS рідкісні (пов’язані з новою інвазивною пневмококовою інфекцією), і відповідна вакцинація проти пневмококу є важливим профілактичним заходом.

●  Комплемент-опосередкований aHUS: До появи інгібіторів комплементу aHUS мав несприятливий прогноз — більшість пацієнтів прогресували до термінальної стадії ниркової недостатності або помирали протягом року після постановки діагнозу. З появою екулізумабу результати лікування значно покращилися: у більшості випадків досягається ремісія ТМА, і у багатьох дітей спостерігається значне відновлення функції нирок. Під час терапії частота рецидивів є низькою. Однак припинення прийому екулізумабу може спричинити ризик рецидиву, особливо у пацієнтів із специфічними генетичними мутаціями. Довгостроковий прогноз залежить від відновлення нирок; у деяких дітей все ж розвивається хронічна ниркова недостатність. Необхідне довічне спостереження нефролога, і багато хто продовжує приймати екулізумаб (або препарат з більш тривалою дією равулізумаб) безстроково для запобігання рецидивам. Сім’ям корисно пройти генетичне консультування, оскільки мутації aHUS можуть бути спадковими.

●  ТТП: Нелікований ТТП часто є летальним (>90% смертності), але при своєчасному проведенні плазмообмінної терапії виживаність зараз перевищує 80–90%. Результати лікування дітей при агресивному лікуванні подібні до результатів лікування дорослих. Набутий імунний ТТП може рецидивувати (особливо в перший-другий рік); деякі центри превентивно застосовують ритуксимаб або підтримуючу імуносупресію для запобігання рецидивам. Діти з спадковою ТТП потребують профілактичних інфузій плазми протягом усього життя (або нових методів лікування, таких як рекомбінантний ADAMTS13, якщо він доступний) для запобігання епізодам. Неврологічні порушення внаслідок ТТП (інсульт тощо) можуть спричинити тривалу захворюваність, тому для пацієнтів із ураженням ЦНС необхідні послуги з моніторингу нервово-психічного розвитку та реабілітації. Усі пацієнти, які пережили ТТП, повинні перебувати під наглядом на предмет ознак рецидиву та мати план періодичної перевірки активності ADAMTS13.

●  Інші ТМА: У разі ТМА, пов’язаної із злоякісними новоутвореннями або трансплантацією, прогноз залежить від лікування основної причини (наприклад, припинення прийому препарату, що спричинив захворювання, лікування відторгнення). Ці випадки можуть мати високу захворюваність через загальний критичний стан пацієнта. Прогноз є обережним, і довгострокове спостереження зазвичай проводиться відповідними фахівцями (онкологами або командою трансплантологів).

У всіх випадках ТМА у дітей перехід до дорослої медичної допомоги в міру дорослішання пацієнтів має вирішальне значення. Діти з хронічними формами ТМА (наприклад, агуСН, спадкова ТТП) повинні перейти до дорослих лікарів, які добре знаються на цих рідкісних захворюваннях. Раннє залучення координаторів медичної допомоги, навчання пацієнтів та групи підтримки (за наявності) можуть поліпшити довгострокові результати.

Синдром антифосфоліпідних антитіл у дітей

Епідеміологія та клінічна картина

Синдром антифосфоліпідних антитіл (APLA/APS) у дітей є рідкісним захворюванням. Хоча частота APS у дорослих становить приблизно 2 випадки на 100 000 на рік, кількість випадків APS у дітей набагато менша (точна частота невідома). Одна велика дитяча лікарня за майже 20 років виявила лише 21 випадок APS у дітей, що підкреслює його рідкість. Дитячий APS може бути первинним (виникає самостійно) або вторинним щодо іншого захворювання. Вторинний APS частіше зустрічається у дітей, зазвичай у контексті системного червоного вовчака (СЧВ), що розвинувся в дитинстві. В одній серії випадків майже половина дітей з APS раніше мали діагноз вовчака. Середній вік діагностики — підлітковий (середина-кінець підліткового віку) — APS надзвичайно рідко зустрічається до статевого дозрівання. Однак антифосфоліпідні антитіла можуть тимчасово виявлятися у молодших дітей (часто після інфекцій) без розвитку тромбозу.

Діти з APS клінічно проявляють тромбоемболічні події. Венозна тромбоемболія (ВТЕ) є поширеним станом; може виникнути тромбоз глибоких вен (ТГВ) кінцівок та тромбоемболія легеневої артерії, іноді спричинена такими факторами, як використання центральних венозних катетерів або нерухомість. Артеріальні тромбози також трапляються у дітей з APS, особливо інсульти. Ішемічний інсульт є поширеним проявом APS у підлітків і навіть дітей шкільного віку, що часто викликає підозру на прихований синдром aPL, особливо якщо немає традиційних факторів ризику інсульту. Інші артеріальні події, такі як інфаркт міокарда, рідко трапляються у дітей (крім складних випадків або випадків із тривалим перебігом захворювання). Маленькі діти (<10 років) з APS зустрічаються рідко, але зафіксовані випадки включають тромбози ниркових вен або церебральні синовенозні тромбози, часто пов’язані з катастрофічним APS або супутніми інфекціями.

Окрім явних тромбів, діти з APS часто виявляють некритеріальні прояви, які можуть насторожити лікарів. До двох третин дітей виявляють такі ознаки, як хронічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія з позитивним результатом тесту Кумбса або ретикулярна ліведо шкіри. Ретикулярна ліведо (плямисте фіолетове судинне візерункування на шкірі) є класичним, але неспецифічним проявом, який за наявності тромбозу повинен викликати підозру на APS. Інші потенційні ознаки можуть включати мігрень, судоми або хорею (пов’язані з аPL-обумовленим нейросудинним ураженням), а також, в деяких випадках, потовщення серцевого клапана або регургітацію (ендокардит Лібмана-Сакса), що спостерігається на ехокардіограмах пацієнтів з вовчаком та аPL. Важливо зазначити, що оскільки вагітна захворюваність є одним із критеріїв APS у дорослих, підлітки з APS можуть мати в анамнезі нез’ясовані викидні або ускладнення вагітності. Хоча це рідко зустрічається в педіатрії, це може траплятися у старших підлітків.

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (CAPS) — це гостра, небезпечна для життя форма, при якій у багатьох органах протягом короткого часу розвивається тромбоз дрібних судин. Він рідко зустрічається у дітей, але були зафіксовані випадки його виникнення. Діти з CAPS мають поліорганну недостатність — наприклад, одночасну дихальну недостатність (легеневу емболію), ниркову недостатність, порушення функції печінки, інфаркти ЦНС та некроз шкіри — часто спричинену супутньою патологією, такою як інфекція. CAPS має високий рівень смертності і вимагає невідкладної терапії (розглянуто нижче).

Діагностична оцінка та диференціальна діагностика

Діагностика APS у дитини вимагає високого рівня підозри. Будь-яка дитина або підліток з невиправданим тромбозом або інсультом, особливо якщо присутні аутоімунні ознаки, такі як висип або артрит, повинні бути обстежені на антифосфоліпідний синдром. Переглянуті критерії класифікації Саппоро/Сіднея (використовувані у дорослих) також застосовуються до дітей і вимагають принаймні одного клінічного випадку (судинний тромбоз або ускладнення вагітності) плюс стійкі лабораторні докази антифосфоліпідних антитіл у двох окремих випадках з інтервалом принаймні 12 тижнів. Критерії, пов’язані з вагітністю, рідко застосовуються до педіатричних пацієнтів, тому основна увага приділяється тромбозу. Тестування на антифосфоліпідні антитіла включає аналіз на вовчаковий антикоагулянт (LA), антикардіоліпінові антитіла (aCL, IgG та IgM) та анти-β2-глікопротеїн I (анти-β2GPI, IgG та IgM). Принаймні один з цих показників повинен бути позитивним при помірному або високому титрі або виявляти сильну позитивність для діагностики; низькі титри або тимчасові позитивні результати є недостатніми. У дітей ці антитіла можуть тимчасово підвищуватися після інфекцій, особливо вірусних захворювань, а потім зникати. Тому повторне позитивне тестування через 12 тижнів є необхідним для підтвердження «справжнього» APS, а не тимчасової позитивності aPL.

Обстеження госпіталізованої дитини з підозрою на APS зосереджується на підтвердженні тромбозу та оцінці вторинних причин. Основні етапи включають:

●  Візуалізація для підтвердження тромбозу: використовуйте відповідні дослідження (наприклад, доплерівське ультразвукове дослідження для виявлення тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок, КТ-ангіографію для виявлення тромбоемболії легеневої артерії, МРТ/МРА для виявлення церебрального тромбозу або інсульту). У випадках інсульту також оцініть внутрішньосерцеві джерела (наприклад, ехокардіограму для виявлення серцевих тромбів або уражень клапанів) як частину обстеження, оскільки APS може призвести до клапанної хвороби або внутрішньосерцевого тромбу.

●  Панель антифосфоліпідних антитіл: Надішліть тести на LA, aCL та анти-β2GPI. Зверніть увагу, що реакція гострої фази або тривале антикоагулянтне лікування можуть вплинути на деякі тести (наприклад, тестування на вовчаковий антикоагулянт може бути спотворене гепарином або підвищеним рівнем С-реактивного білка). Якщо є сильні підозри на діагноз APS, але початкові тести є негативними, їх слід повторити без антикоагуляції та коли стан дитини стабілізується. Крім того, якщо початкові тести є позитивними, не забудьте повторити їх через 12 тижнів, щоб відповідати критеріям. Однак не відкладайте лікування, чекаючи на повторні тести — якщо клінічні підозри є високими, можна поставити попередній діагноз APS.

●  Оцінка основного захворювання: Оскільки багато випадків APS у дітей пов’язані з вовчаком, проведіть тестування на ANA, dsDNA та інші маркери вовчака (наприклад, рівні комплементу). Аналогічно, дізнайтеся та обстежте будь-які інші аутоімунні симптоми (наприклад, артрит, висип, виразки в ротовій порожнині), які можуть вказувати на СЧВ. Якщо вовчак підтверджено, APS вважається вторинним, і лікування також повинно бути спрямованим на системний червоний вовчак (СЧВ).

●  Обстеження на тромбофілію: слід розглянути можливість скринінгу на інші протромботичні стани, які можуть супроводжувати або імітувати APS, особливо у випадках ідіопатичних тромбів. Це може включати оцінку рівнів протеїну C/S та антитромбіну, тестування на мутації фактора V Лейдена або гена протромбіну, а також оцінку гіпергомоцистеїнемії, серед іншого. На практиці комплексне обстеження на тромбофілію може не проводитися в усіх випадках; однак у випадках невиправданої тромбозу доцільно перевірити наявність поширених спадкових факторів. При роботі з підлітками слід дізнатися про використання оральних контрацептивів, оскільки протизаплідні засоби, що містять естроген, є фактором ризику утворення тромбів і протипоказані при APS.

●  Диференціальні діагнози: При оцінці дитини з тромбозом і позитивним aPL слід враховувати:

○  Провокований тромбоз: Багато тромбів у дітей є наслідком центральних венозних катетерів, травм, хірургічних втручань або тривалої нерухомості. Хоча наявність таких провокуючих факторів не виключає APS, ідіопатичні тромби є більш показовими. Якщо є відомий сильний провокуючий фактор (наприклад, постійний катетер), слід бути обережним у діагностуванні APS, якщо антитіла не залишаються позитивними пізніше.

○  Спадкові тромбофілії, такі як фактор V Лейдена або мутації гена протромбіну, можуть призвести до тромбозу у підлітків; однак, як правило, вони не викликають позитивність антитіл. Проте вони можуть співіснувати.

○  Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ): у госпіталізованих підлітків, які отримують гепарин, ГІТ може призвести до тромбозів, що супроводжуються тромбоцитопенією; антитіла до ГІТ слід перевіряти, якщо терміни та експозиція збігаються. Однак ГІТ не може бути причиною позитивних результатів aCL або β2GPI.

○  Тромботичні мікроангіопатії: ТМА (як обговорювалося вище) може призвести до тромбозу декількох органів і навіть викликати позитивний результат на вовчаковий антикоагулянт (пролонгований ПТТ) в деяких ситуаціях. При наявності мікроангіопатичного гемолізу слід розглянути TTP/HUS проти катастрофічного антифосфоліпідного синдрому (APS) як диференційний діагноз. Відрізнити CAPS від TTP може бути складно – CAPS часто має відомий фон APS або SLE і, як правило, вимагає як антикоагуляції, так і імуносупресії, тоді як TTP зосереджується на плазмообміні.

○  Інші васкулопатії: Діти з васкулітом (таким як хвороба Кавасакі або вузликовий поліартеріїт) можуть розвинути тромбози або аневризми, але їх лабораторний профіль відрізняється. Мультисистемний запальний синдром, пов’язаний з COVID-19 (MIS-C), в деяких випадках пов’язують з тромбозами та тимчасовою позитивністю аПЛ, але повна картина АПС (персистуючі антитіла, хронічний ризик) зазвичай відсутня.

Підсумовуючи, діагностика дитячого АФС вимагає підтвердження постійної присутності антифосфоліпідних антитіл та встановлення їх зв’язку з клінічними тромботичними подіями. Через рідкісність цього захворювання діагноз часто встановлюється методом виключення, після виключення інших причин гіперкоагуляції та, як правило, після консультації з дитячим ревматологом або гематологом, який добре знайомий з антифосфоліпідним синдромом (АФС).

Лабораторні дослідження та візуалізація

Тестування на антифосфоліпідні антитіла: Лабораторною ознакою антифосфоліпідного антитіла (APLAS) є наявність одного або декількох антифосфоліпідних антитіл принаймні у двох випадках. Тести включають:

Вовчаковий антикоагулянт (ВА): це функціональний тест на згортання крові (зазвичай розведений тест на отруту гадюки Рассела або тест на основі ПТТ з фосфоліпідною залежністю). Парадоксально, але ВА подовжує час згортання крові, залежний від фосфоліпідів, in vitro, але викликає тромбоз in vivo. У дітей з АПС ВА часто є позитивним, однак можуть траплятися помилкові позитивні результати (наприклад, при гострих інфекціях).

Антитіла до кардіоліпіну (aCL): вимірюються методом ELISA (ізотипи IgG та IgM). Середні та високі титри (>40 GPL або MPL, або вище 99-го процентиля) вважаються позитивними відповідно до критеріїв. Низькі титри можуть бути тимчасовими або клінічно не значущими.

Антитіла до β2-глікопротеїну I також вимірюються методом ELISA (ізотипи IgG та IgM). Вони часто корелюють з позитивним результатом aCL, особливо при аутоімунному APS. Високі титри (знову ж таки >99-го процентиля) є значущими.

Важливо зазначити, що багато «позитивних aPL» результатів у дітей не означають точний APS. Транзиторні aCL або LA можуть виникати після вірусних інфекцій або навіть у до 10% здорових дітей транзиторно. Тому ключове значення мають стійка позитивність та відповідний клінічний контекст. На практиці, якщо у госпіталізованої дитини після тромботичного епізоду виявлено позитивний результат на aPL, рекомендується повторити тест через 12 тижнів (в амбулаторних умовах) для підтвердження стійкості, одночасно лікуючи тромбоз.

Загальне лабораторне обстеження: У педіатричному APS інші лабораторні тести відображають наслідки тромбозу або основного захворювання. Наприклад, дитина з APS, вторинним до вовчака, може мати анемію хронічного захворювання або гемолітичну анемію, лейкопенію або тромбоцитопенію (часто легку). Тромбоцитопенія є поширеною при дитячому АПС (хоча зазвичай помірною, з кількістю тромбоцитів 100-150×10^9/л). Маркери запалення (ШОЕ, С-реактивний білок) можуть бути підвищеними, якщо основне запальне захворювання є активним або якщо тромбоз спричинив пошкодження тканин. Якщо є підозра на CAPS, лабораторні показники ДВЗ (фібриноген, D-димер, МНВ) можуть бути дуже високими, оскільки CAPS може нагадувати ДВЗ.

Візуалізація тромбозів має вирішальне значення для діагностики та моніторингу. Залежно від місця розташування, це може включати: доплерографію для виявлення тромбозу глибоких вен (ТГВ) або тромбозу ниркових вен у кінцівках, ехокардіографію для виявлення внутрішньосерцевих тромбів або уражень клапанів, КТ або МР-ангіографію для виявлення уражень легеневих або церебральних судин, а також МРТ для виявлення ішемії головного мозку. У дітей з інсультами МРТ головного мозку часто виявляє ішемічні інфаркти в артеріальних ділянках; якщо це пов’язано з APS, можуть бути ознаки попередніх безсимптомних інфарктів або змін у білій речовині. Деякі діти з рецидивуючим APS можуть проходити контрольне візуалізаційне обстеження (наприклад, періодичні ехокардіограми для моніторингу прогресування клапанних захворювань або скринінгові ультразвукові дослідження, якщо є високий ризик утворення певних тромбів). Однак це оцінюється в кожному конкретному випадку.

Інші дослідження: При вторинному АПС тести на первинне захворювання (наприклад, серологічні тести на вовчак) будуть позитивними і визначатимуть тактику лікування. Антинуклеарні антитіла (ANA) є позитивними у більшості пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом (АПС), асоційованим з вовчаком. Крім того, прямий тест Кумбса може бути позитивним у пацієнтів з аутоімунним гемолізом (одним з некритеріальних проявів АПС). Біопсія рідко потрібна для діагностики; однак у разі катастрофічного АФС біопсія ураженої тканини (наприклад, шкіри або нирок) може виявити тромбоз дрібних судин, що може підтвердити діагноз у неоднозначних випадках.

Гостре лікування та терапія

Лікування дитячого АПС в основному базується на рекомендаціях щодо лікування АПС у дорослих, з адаптацією до дитячого контексту. Ключові принципи включають антикоагуляцію при тромбозі, уникнення факторів, що можуть призвести до рецидиву, та лікування будь-яких супутніх аутоімунних захворювань.

Лікування гострого тромбозу: у дитини з APS і гострим тромботичним епізодом необхідна негайна антикоагуляція. Зазвичай для лікування венозного або артеріального тромбозу призначають нефракціонований гепарин або підшкірний низькомолекулярний гепарин (НМГ, наприклад, еноксапарин). Гепарин має перевагу швидкої оборотної дії та простоти моніторингу, що є корисним при високому ризику кровотечі (наприклад, великий інсульт з ризиком геморагічної трансформації). НМГ часто вважається кращим вибором для дітей через його практичність та надійність дозування. Тромболізис (тПА) застосовується у випадках масивних, небезпечних для життя тромбозів, таких як масивна тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) з гемодинамічним колапсом або гострий ішемічний інсульт у критично важливій судині, на дуже ранній стадії. Однак антикоагуляція, як правило, є достатньою для більшості тромбів, пов’язаних з АПС.

Після початкового лікування гепарином стандартна довгострокова терапія передбачає перехід на

антагоніста вітаміну К (варфарину) для підтримки МНВ на рівні 2,0–3,0. Варфарин ефективно запобігає рецидивам як венозних, так і артеріальних подій при АПС і залишається стандартом лікування дорослих з АПС. У педіатричних пацієнтів лікування варфарином є складним через різноманітність раціонів харчування та труднощі з частим забором крові; проте це є можливим для старших дітей та підлітків. У молодших дітей або коли застосування варфарину є недоцільним, як альтернатива використовуються продовження ін’єкцій НМГВ або навіть аспірин (у деяких ситуаціях з низьким ризиком). Однак вони можуть бути менш ефективними при APS високого ризику. В рамках поточних досліджень вивчаються прямі пероральні антикоагулянти (ППА) при APS; згідно з чинними рекомендаціями для дорослих, ППА (такі як ривароксабан) не рекомендуються при APS високого ризику (особливо у «потрійних позитивних» пацієнтів) через гірші результати. У дітей застосування DOAC при APS недостатньо вивчене і, як правило, уникається при відомому APS. Однак його можна розглядати в індивідуальному порядку для поодиноких венозних подій з профілями антитіл низького ризику, коли варфарин є недоцільним.

Лікування вторинного APS: Якщо у дитини APS є вторинним до СЧВ або іншого аутоімунного захворювання, лікування цього захворювання є життєво важливим. У випадку вовчака це передбачає імуносупресію для контролю активності захворювання (наприклад, кортикостероїди, гідроксихлорохін, імуносупресанти). Особливої уваги заслуговує гідроксихлорохін (ГХК) — у дорослих з APS (особливо з вовчаком) ГХК, як було доведено, забезпечує захисні антикоагулянтні та ендотеліальні ефекти, тим самим знижуючи ризик тромбозу. Дитячі ревматологи також призначають ГХК дітям з вовчаком або позитивним результатом на aPL, оскільки він має низький ризик і, ймовірно, є корисним. Кожна дитина з СЧВ та антифосфоліпідними антитілами повинна приймати ГХК, якщо це не протипоказано.

Лікування катастрофічного APS (CAPS): CAPS вимагає агресивного комбінованого підходу, який часто називають «потрійною терапією»: 1) Антикоагуляція (зазвичай безперервна внутрішньовенна інфузія гепарину); 2) Високі дози кортикостероїдів (для пригнічення цитокінового шторму та аутоімунної реакції, наприклад, 1 г метилпреднізолону щодня внутрішньовенно); та 3) Плазмообмін та/або внутрішньовенне введення імуноглобуліну (IVIG) для видалення або нейтралізації антифосфоліпідних антитіл. Крім того, циклофосфамід додають, якщо CAPS виникає у пацієнта з вовчаком або якщо є основний тригер, такий як загострення. Новіші допоміжні засоби при рефрактерному CAPS включають ритуксимаб (для виснаження В-клітин, що виробляють антитіла) та екулізумаб (для зупинки комплемент-опосередкованої мікротромбозу, що спостерігається при CAPS). У педіатричних випадках CAPS клінічні випадки показали певний успіх цих підходів, але смертність залишається високою. Лікування повинно проводитися в реанімаційному відділенні з залученням фахівців різних спеціальностей (ревматологія, гематологія, інтенсивна терапія). Інші допоміжні заходи: низькі дози аспірину іноді застосовуються разом з антикоагулянтами, особливо при артеріальних подіях або при повторюваних викиднях (у старших підлітків). У дітей, які мають лише лабораторну позитивність aPL, але без тромбозу («носії aPL»), можна розглянути профілактичне застосування аспірину, якщо вони мають інші фактори ризику; проте, як правило, ми не застосовуємо антикоагулянти до виникнення тромботичного епізоду. Якщо дитина з aPL перебуває в ситуації високого ризику (хірургічне втручання, тривала іммобілізація), для профілактики тромбоутворення можна застосовувати короткострокову профілактику гепарином або аспірином. Зміни способу життя та профілактичні заходи є надзвичайно важливими для підлітків з APS. Вони повинні уникати куріння та контрацептивів, що містять естроген (через підвищений ризик тромбозу). Якщо необхідна контрацепція, рекомендуються методи, що містять тільки прогестин, або внутрішньоматкові спіралі. Підліткам також слід надавати консультації щодо підтримання здорової ваги та активного способу життя (уникаючи зневоднення під час тривалих перельотів тощо), оскільки ці загальні заходи допомагають зменшити ризик тромбозу.

Коли звертатися до ревматолога та мультидисциплінарної допомоги

У випадках підтвердженого або підозрюваного APS слід якомога раніше звернутися до дитячого ревматолога. Через перекривання симптомів з вовчаком та іншими ревматичними захворюваннями ревматологи можуть допомогти в інтерпретації результатів тестів на антитіла та призначенні імуномодулюючого лікування, якщо це необхідно. Вони також відіграють важливу роль у довгостроковому лікуванні та моніторингу APS, особливо якщо розглядається можливість імуносупресивної терапії або припинення антикоагулянтної терапії. У стаціонарних умовах слід консультуватися з ревматологом щодо будь-якої дитини з підтвердженими антифосфоліпідними антитілами та тромбозом або щодо будь-якої дитини з тромбозом та ознаками аутоімунного захворювання (навіть якщо APS ще не підтверджено). Ревматолог може допомогти визначити, чи відповідають критерії, та координувати необхідні подальші тести на наявність aPL.

Гематологія є ще одним важливим консультантом. Дитячі гематологи є експертами в лікуванні антикоагулянтами у дітей і часто беруть участь у лікуванні пацієнтів з APS, оскільки деякі центри розглядають APS в першу чергу як гематологічне захворювання. Консультація гематолога є необхідною для отримання рекомендацій щодо застосування варфарину або низькомолекулярного гепарину (НМГ), моніторингу антикоагуляції та вирішення спеціальних ситуацій, таких як супутня тромбоцитопенія або порушення згортання крові. У випадках катастрофічного АПС гематологія буде залучена до управління плазмообміном та надання підтримки з використанням препаратів крові.

Мультидисциплінарний підхід є критично важливим для APS, який може вражати практично будь-який орган. Залежно від проявів, залучайте неврологів для лікування інсульту та нейрореабілітації, нефрологів для лікування нефропатії APS або тромбозу ниркової вени (або необхідності діалізу при CAPS), кардіологів для лікування уражень серцевих клапанів або легеневої гіпертензії, а також акушерів-гінекологів для вагітних підлітків або консультування з питань контрацепції та статевого дозрівання. Навіть у рамках ревматології APS може отримати користь від комбінованого підходу дорослої та дитячої ревматології, оскільки пацієнт переходить до лікування в дорослому віці.

Тісна координація також необхідна для планування виписки, включаючи організацію амбулаторного моніторингу антикоагулянтної терапії (багато педіатричних центрів мають медсестер або фармацевтів, які спеціалізуються на антикоагулянтній терапії), отримання схвалення страхової компанії на такі ліки, як еноксапарин або варфарин, та інформування родини. Підтримка соціальних служб та аптек є цінною для забезпечення доступу до терапії та дотримання її вимог.

Прогноз та довгострокове спостереження

Хоча дитячий APS є хронічним захворюванням і може значно впливати на життя, багато дітей можуть нормально розвиватися за умови належного лікування. Повторна тромбоз є серйозною проблемою; в одній серії майже 43% педіатричних пацієнтів з APS мали повторні тромби протягом ~6-річного спостереження, що часто було пов’язано з недостатнім антикоагуляційним лікуванням або недотриманням режиму. Це підкреслює необхідність суворого дотримання протоколів антикоагуляції та регулярного моніторингу. За умови належного антикоагуляційного лікування частоту рецидивів можна мінімізувати.

Зазвичай рекомендується тривала антикоагуляція протягом декількох років, а часто і безстроково, особливо якщо дитина має APS «високого ризику» (артеріальний тромбоз, множинні випадки або потрійні позитивні антитіла). Якщо прийнято рішення припинити прийом варфарину після провокованого поодинокого випадку, це слід робити у співпраці з фахівцями та під дуже пильним наглядом; як правило, антифосфоліпідні антитіла слід перевірити повторно. Якщо вони залишаються сильно позитивними, більшість продовжуватиме антикоагуляцію на невизначений термін.

Діти з APS потребують регулярного спостереження у ревматолога (або гематолога) для моніторингу нових симптомів та управління їх лікуванням. У випадку вторинного APS контроль первинного захворювання (наприклад, підтримка ремісії СЧВ) є вирішальним для зменшення подальшого ушкодження — активний вовчак може збільшити ризик тромбозу. З часом хронічні ушкодження можуть накопичуватися; наприклад, у деяких пацієнтів може розвинутися хронічна недостатність глибоких вен внаслідок ТГВ або когнітивні порушення внаслідок інсультів. Індекс ушкодження при тромботичному антифосфоліпідному синдромі (DIAPS) використовується в дослідженнях для кількісної оцінки ушкодження органів у пацієнтів з APS; навіть у педіатричних пацієнтів з часом можуть накопичуватися ушкодження, що підкреслює важливість профілактики та раннього втручання.

Перехід до дорослої медичної допомоги є ключовим аспектом лікування дитячого АПС. Коли ці пацієнти досягають повноліття, вони повинні перейти до дорослих ревматологів або гематологів, які продовжать їх лікування. Цей перехід повинен бути ретельно спланований, щоб нові лікарі були добре поінформовані про історію хвороби пацієнта. Підлітків слід поступово навчати брати на себе відповідальність за лікування своєї хвороби (наприклад, навчитися контролювати антикоагуляцію, розуміти взаємодію варфарину з дієтою/ліками тощо).

Прогноз при дитячому АПС варіюється: пацієнти з вторинним АПС (вовчак) можуть мати більш тривалу активність захворювання та ураження органів (що потенційно може призвести до більшої кількості ускладнень), тоді як діти з первинним АПС, тромбози яких добре контролюються, можуть мати тривалі безсимптомні періоди. Рівень смертності при дитячому АПС не є чітко визначеним через його рідкісність. Проте він, безсумнівно, нижчий, ніж у історичних когортах дорослих з APS, за винятком випадків катастрофічного APS. Катастрофічний APS пов’язаний з високим рівнем смертності (~30–50 % навіть при лікуванні дорослих); дані щодо дітей обмежені, але це важке захворювання, яке вимагає агресивного лікування.

Підсумовуючи, дитячий APS є хронічним станом, що вимагає довгострокового спостереження для контролю антикоагулянтної терапії, моніторингу стану антитіл (хоча aPL часто залишаються позитивними невизначений час) та скринінгу на нові прояви (наприклад, дитина з APS повинна періодично проходити перевірки на гіпертонію, протеїнурію тощо, оскільки aPL можуть спричиняти мікросудинне ураження нирок навіть без очевидних клінічних проявів). За умови пильного догляду діти з APS можуть вести активний спосіб життя, але їм будуть потрібні постійні запобіжні заходи та співпраця між дитячими та дорослими фахівцями протягом тривалого часу.

Висновок

ТМА та APLA у дітей є складними діагнозами з високим ризиком, які вимагають своєчасного розпізнавання та скоординованого, науково обґрунтованого підходу. Педіатричні ТМА найчастіше асоціюються з синдромами ГУС, що вимагає підтримуючої терапії, а іноді й спеціалізованих методів лікування (плазмообмін або інгібування комплементу). На відміну від цього, педіатричний APS є рідкісною аутоімунною коагулопатією, яка вимагає антикоагулянтної терапії та часто імуномодуляції. Лікарі первинної ланки, які надають стаціонарну допомогу, повинні зберігати високий рівень підозри на ці захворювання у критично хворих дітей з тромбоцитопенією, гемолізом або тромбозом і негайно розпочинати відповідне обстеження та лікування. Раннє залучення дитячих вузьких спеціалістів, зокрема нефрологів, гематологів та ревматологів, є ключовим для оптимізації результатів лікування. Завдяки таким досягненням, як екулізумаб для лікування аГУС та вдосконалені протоколи лікування ТТП і АПС, прогноз для хворих дітей продовжує поліпшуватися, але довгострокове спостереження та мультидисциплінарна допомога залишаються необхідними для лікування цих складних синдромів та їх наслідків.

Посилання та додаткова література:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Міжнародний консенсус щодо лікування атипового ГУС у дітей.

●  Резюме: Глобальна група дитячих нефрологів розробила клінічні настанови щодо діагностики та лікування атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) у дітей. У настановах наголошується на важливості своєчасного виключення інших тромботичних мікроангіопатій (таких як ТТП за допомогою тестування ADAMTS13 та STEC-ГУС) та раннього початку терапії інгібіторами комплементу. Консенсус відображає значне поліпшення результатів лікування за допомогою екулізумабу, першого ефективного препарату, що блокує комплемент, який «кардинально змінив прогноз» цього колись часто смертельного захворювання.

●  Ключовий клінічний висновок: Негайне обстеження та лікування мають вирішальне значення — необхідно негайно провести тестування на активність ADAMTS13 та токсин Шига, щоб відрізнити aHUS від ТТП або типового ГУС, а потім без затримки розпочати лікування екулізумабом, якщо є підозра на aHUS. Плазмообмін, який раніше вважався лікуванням першої лінії, зараз розглядається як підхід другої лінії до цільової терапії. Клінічні настанови також ставлять питання, на які немає відповіді (наприклад, оптимальна тривалість лікування), і закликають до продовження досліджень.

●  Актуальність: Педіатри та ревматологи, які працюють у стаціонарах, стикаються з випадками ТМА, коли швидка диференціація має вирішальне значення для порятунку життя. Цей консенсус надає діагностичний алгоритм та план лікування дитячого аГУС, підкреслюючи, що раннє блокування комплементу може врятувати органи та життя. Він допомагає лікарям-госпіталістам координувати термінову діагностику (аналізи ADAMTS13, дослідження інфекцій) та розпочинати лікування екулізумабом, консультуючись із фахівцями, щоб поліпшити результати лікування дітей з аГУС.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016) – Kidney International.

Ключове дослідження екулізумабу при дитячому аГУС.

●  Резюме: Це відкрите дослідження фази II оцінювало екулізумаб, призначений залежно від ваги, у двадцяти двох дітей (віком від 5 місяців до 17 років) з атиповим ГУС. Після 26 тижнів більшість пацієнтів продемонстрували повну відповідь на тромботичну мікроангіопатію, з нормалізацією показників крові та поліпшенням функції нирок. Примітно, що 9 з 11 дітей, які на початку дослідження перебували на діалізі, змогли припинити діаліз після терапії екулізумабом. Нових проблем з безпекою не виявлено (не було випадків менінгококової інфекції або смерті).

●  Ключовий клінічний висновок: Екулізумаб виявився високоефективним і безпечним у дітей з аГУС, викликаючи гематологічну ремісію та покращуючи або зберігаючи функцію нирок у більшості випадків. Дослідження підтверджує доцільність раннього, попереднього застосування екулізумабу у дітей з аГУС замість плазмообміну. Автори роблять висновок, що з огляду на істотні переваги, у дітей доцільно негайно розпочинати лікування екулізумабом після постановки діагнозу.

●  Актуальність: Це знакове дослідження підкріплює сучасну практику стаціонарного лікування педіатричного аГУС. Воно надає медичним працівникам впевненість у тому, що екулізумаб може зворотньо вплинути на ТМА та запобігти термінальній стадії ниркової недостатності у дітей. Дитячі ревматологи та нефрологи використовують ці дані для обґрунтування своєчасного доступу до інгібіторів комплементу у госпіталізованих дітей з аГУС, а також для моніторингу (вакцинація проти менінгококу та ознаки поліпшення) під час терапії.

3. Walsh P.R. & Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

Огляд ГУС у дітей (STEC-ГУС, аГУС та інші).

●  Резюме: Цей високопродуктивний огляд описує три основні форми гемолітичного уремічного синдрому в педіатрії: типовий HUS, опосередкований токсином Шига, атиповий HUS, опосередкований комплементом, та HUS, асоційований зі Streptococcus pneumoniae. У ньому обговорюються найновіші стратегії лікування кожного з них та простежується, як ця галузь змінилася з відкриттям ролі комплементу в aHUS та «світанку» терапії інгібування комплементу. Автори надають практичні рекомендації від продромального періоду (кривава діарея) до фульмінантного ГУС, включаючи рекомендації щодо того, коли слід розпочинати плазмообмін, діаліз або лікування екулізумабом.

●  Ключовий клінічний висновок: Підтримуюча терапія (контроль об’єму, контроль артеріального тиску, діаліз за необхідності) залишається основою лікування типового STEC-HUS, оскільки жодна специфічна антитоксична терапія не виявилася ефективною. Антибіотики, як правило, не застосовують під час фази діареї через можливість погіршення вивільнення токсинів. На відміну від цього, для атипового ГУС стаття підкреслює, що екулізумаб є стандартом лікування, який значно поліпшив результати при аГУС. Вона також виділяє пневмококовий ГУС, рекомендуючи антибіотикотерапію інвазивної інфекції та відзначаючи необхідність терапії, спрямованої на комплемент, у важких випадках.

●  Актуальність: Педіатри, які працюють у стаціонарах, часто лікують дітей з ГУС після діарейних захворювань; цей огляд надає точні алгоритми лікування та вказує на попереджувальні ознаки атипового ГУС. Педіатри-ревматологи можуть скористатися обговоренням комплемент-опосередкованого ГУС, оскільки вони можуть брати участь у лікуванні цих пацієнтів. Загалом, ця стаття надає клініцистам практичні, сучасні підходи до лікування ГУС у відділеннях, від інтенсивної терапії до прийняття рішення про залучення вузьких спеціалістів для плазмообміну або застосування екулізумабу.

4. Tanaka K. et al. (2021) – Pediatric Nephrology.

Равулізумаб (інгібітор С5 тривалої дії) у педіатричному аГУС.

●  Резюме: У цьому дослідженні було обстежено 10 дітей з аГУС, які перейшли з хронічного лікування екулізумабом на равулізумаб, інгібітор комплементу С5 з більш тривалою дією. Прийом препарату кожні 4–8 тижнів (замість кожних 2 тижнів у випадку екулізумабу) дозволив зберегти ремісію захворювання. Протягом 52 тижнів функція нирок залишалася стабільною або поліпшувалася, а гематологічні показники залишалися в нормі. Жоден пацієнт не потребував нового діалізу, і не виникло нових проблем з безпекою (наприклад, менінгококових інфекцій).

●  Ключовий клінічний висновок: Равулізумаб є ефективним і безпечним для дітей з aHUS, забезпечуючи стійкий контроль ТМА з набагато зручнішим інтервалом дозування. Це означає менше інфузій (раз на 1–2 місяці проти раз на два тижні), що може зменшити навантаження на сім’ї, пов’язане з лікуванням, при збереженні того самого рівня контролю захворювання. Усі пацієнти в дослідженні протягом усього дослідження залишалися на рівні або нижче базового рівня хронічної ниркової недостатності.

●  Актуальність: Для стаціонарних бригад та фахівців з ревматології/нефрології цей розвиток означає, що діти, які отримують інгібітори комплементу, можуть перейти на більш зручний для пацієнтів режим лікування без шкоди для безпеки або ефективності. Лікарні можуть спостерігати зменшення кількості візитів для інфузій та кращу прихильність до лікування. При початку блокади комплементу в новому випадку aHUS або підтримці довгострокового плану терапії равулізумаб пропонує привабливий варіант, який може поліпшити якість життя педіатричних пацієнтів, забезпечуючи при цьому постійне пригнічення ТМА.

5. Taylor A. et al. (2024) – Blood Advances.

Каплацизумаб у педіатричній ТТП (дослідження реєстру Великобританії).

●  Резюме: Це багатоцентрове британське дослідження охоплювало 16 дітей та підлітків з імунною ТТП, які отримували каплацизумаб (антифактор фон Віллебранда) разом зі стандартною плазмообміною та імуносупресією. Чотири пацієнти були віком до 12 років, включаючи одного малюка. Каплацизумаб вводили щодня, з меншою дозою для наймолодших дітей, і в усіх випадках було досягнуто швидкого відновлення кількості тромбоцитів (медіана 5,5 дня). Контроль захворювання був відмінним: жоден пацієнт не мав рефрактерного ТТП, і під час спостереження відбувся лише один рецидив. Одна дитина мала сильну кровотечу з носа, яку лікували тимчасовим припиненням введення каплацизумабу, але кровотеч, що загрожували життю, не було.

●  Ключовий клінічний висновок: Каплацизумаб є революційним препаратом для лікування ТТП, і це дослідження демонструє його ефективність та очевидну безпеку також у педіатричних пацієнтів. Діти, які лікувалися за допомогою цього підходу, мали швидше вирішення епізодів ТТП і потребували менше сеансів плазмообміну в порівнянні з історичним досвідом, що відображає результати досліджень на дорослих. Основний побічний ефект препарату — кровотеча — був контрольованим. Це підтверджує доцільність застосування каплацизумабу у дітей вагою ≥40 кг (затверджено для підлітків) і навіть поза показаннями у менших дітей з тяжким ТТП у поєднанні з плазмообміном і стероїдами для поліпшення результатів.

●  Актуальність: Педіатрична ТТП є рідкісним, але небезпечним для життя станом; це дослідження дає впевненість медичним працівникам лікарень, що каплацизумаб можна застосовувати у дітей для контролю ТТП та скорочення терміну перебування в реанімаційному відділенні. Для дитячих ревматологів, які лікують ТТП, вторинний до вовчака або інших аутоімунних захворювань, каплацизумаб пропонує цільову терапію для зупинки мікротромботичного процесу. На практиці це означає, що стаціонарні бригади можуть досягти швидшої нормалізації тромбоцитів і, можливо, скоротити кількість днів плазмообміну, що «особливо актуально в педіатричній допомозі», де тривалі процедури в реанімації мають значний вплив.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

Відмінності між APS у дітей та дорослих.

●  Резюме: У цьому огляді порівнюються дитячий антифосфоліпідний синдром (АФС) та АФС у дорослих з точки зору епідеміології, клінічних особливостей та лікування. На відміну від АФС у дорослих, який переважно зустрічається у жінок, дитячий АФС має більш збалансований розподіл за статтю. Діти частіше страждають на АФС, вторинний до вовчака, і часто мають тромбози в ЦНС (інсульти) або гематологічні прояви (тромбоцитопенія, гемолітична анемія), а не акушерські ускладнення, які спостерігаються у дорослих. Примітно, що діти з АФС мають вищий ризик рецидивуючої тромбоемболії, ніж дорослі. Автори підкреслюють відсутність досліджень, специфічних для педіатрії, вказуючи, що лікування дітей в основному базується на протоколах для дорослих. Зазвичай після першого тромбозу рекомендується тривале антикоагулянтне лікування, але це необхідно збалансувати з урахуванням способу життя (наприклад, обмеженнями щодо контактних видів спорту).

●  Ключовий клінічний висновок: Педіатричний APS — це не просто «APS у дорослих у маленьких пацієнтів». Він має характерні особливості — наприклад, дитина з APS частіше має супутній вовчак і виявляє нетипові прояви, такі як мігрень, хорея або ліведо. Лікування повинно бути проактивним у запобіганні рецидивам тромбів (часто це безстрокова антикоагуляція після будь-якого серйозного тромбозу). Проте лікарі повинні індивідуалізувати терапію відповідно до потреб дитини, яка росте (контроль варфарину у підлітків може бути складним, і в кожному конкретному випадку можна розглянути можливість застосування низькомолекулярного гепарину або нових антикоагулянтів). Додаткові методи лікування, такі як низькі дози аспірину або гідроксихлорохін, які є стандартними для дорослих з APS та СЧВ, демонструють потенційні переваги у дітей, але не мають підтвердження в педіатричних дослідженнях.

●  Актуальність: Ця стаття є цінним посібником для дитячих ревматологів та лікарів-госпіталістів, в якому підкреслюється, що критерії та методи лікування, розроблені для дорослих, можуть не повністю застосовуватися до дітей. Вона сприяє підвищенню обізнаності про APS у педіатрії (наприклад, підліток, який переніс інсульт, може мати APS, незважаючи на те, що це захворювання рідше зустрічається у чоловіків) та підкреслює важливість мультидисциплінарного лікування. Щодо стаціонарного лікування, вона підкреслює важливість ретельного контролю антикоагулянтної терапії у дітей та пильності щодо рецидивів тромбозу у педіатричних пацієнтів з APS.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

Серія Mayo Clinic про результати лікування APS у дітей.

●  Резюме: У цьому 20-річному ретроспективному огляді, проведеному в третинному центрі, описано 17 дітей з діагнозом APS (середній вік ~15 років на момент першого тромбозу). Трохи більше половини мали первинний APS (без системного захворювання), а решта були пов’язані з вовчаком або іншими захворюваннями. Протягом середнього періоду спостереження ~4 роки 59% пацієнтів мали рецидивні або прогресуючі тромбози, що значно перевищує типові показники, які зазвичай реєструються у дорослих. Більшість рецидивів були венозними тромбами, і, що важливо, 80% цих дітей не отримували терапевтичної антикоагулянтної терапії на момент рецидиву. Деякі випадки сталися більше ніж через рік після первинного тромбу, що вказує на довгостроковий ризик.

●  Ключовий клінічний висновок: Рецидивні тромбози є поширеним явищем у педіатричному APS, що часто пов’язують з недостатньою антикоагуляцією. Результати цього дослідження, які свідчать про те, що майже три з п’яти дітей мали повторний тромб, вказують на те, що після першого тромботичного випадку APS у дітей, ймовірно, показана безстрокова, добре контрольована антикоагуляція. Багато рецидивів сталися, коли рівні варфарину не були терапевтичними або терапія була припинена, що підкреслює необхідність кращої підтримки дотримання режиму лікування та більш ретельного моніторингу педіатричних пацієнтів. Автори закликають до проведення більш масштабних досліджень, але схиляються до рекомендації довгострокової (навіть довічної) антикоагулянтної терапії при педіатричному APS, враховуючи високий рівень рецидивів при скороченні антикоагулянтної терапії.

●  Актуальність: Педіатри, які працюють у стаціонарі, можуть бути першими, хто діагностує APS у дитини з новою тромбозом. Ці висновки впливають на планування виписки, підкреслюючи, що короткий курс антикоагулянтної терапії (3–6 місяців) зазвичай є недостатнім при APS. Дитячі ревматологи використовуватимуть ці дані, щоб обґрунтувати необхідність тривалого антикоагулянтного лікування перед родиною, незважаючи на незручності, оскільки ризик повторного тромбоутворення (інсульт, ТЕ та ін.) при дитячому АПС є дуже високим. Це дослідження в кінцевому підсумку змінює практику в бік підходу «АПС = довгострокове антикоагулянтне лікування у дітей», подібного до лікування АПС у дорослих, але з ще більшою пильністю.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

Аналіз 58 педіатричних пацієнтів з APS (багатоцентрове дослідження).

●  Резюме: Це велике когортне дослідження (n = 58 дітей) надає комплексний огляд дитячого АПС. Середній вік становив приблизно 14 років; 76 % випадків були вторинними до системного червоного вовчака, тоді як лише 24 % були первинними, що вказує на те, що дитячий АПС часто супроводжує СЧВ. Найпоширенішими ускладненнями були венозні тромби, особливо тромбози глибоких вен ніг (приблизно 37 % пацієнтів), за ними йшли інсульти та інші артеріальні тромби. Більше половини дітей мали повний «потрійний позитивний» профіль антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпін та анти-β2GPI), і майже всі (95 %) мали позитивний результат на вовчаковий антикоагулянт. Протягом середнього терміну спостереження, що становив приблизно 3 роки, 13 % пацієнтів мали рецидивні тромбози; причому всі рецидиви траплялися серед тих, хто мав подвійний або потрійний позитивний результат на антитіла. Автори не виявили значної різниці в початкових показниках тромбозу між пацієнтами з одинарним і потрійним позитивним профілем антитіл; проте пацієнти з мультипозитивним профілем мали явно підвищений ризик подальших подій. Вони рекомендують тривалу антикоагулянтну (або антитромбоцитарну) терапію для дітей з профілем антитіл високого ризику для запобігання рецидивам.

●  Ключовий клінічний висновок: у педіатричному APS наявність множинних антитіл aPL (особливо вовчакового антикоагулянту) вказує на вищий ризик і повинна враховуватися при лікуванні. Дітям з потрійним позитивним APS слід розглянути можливість тривалої антикоагулянтної терапії для запобігання рецидивам, навіть після першого випадку, з огляду на спостереження цього дослідження, що всі повторні тромби були виявлені в групі з потрійним позитивним результатом. Крім того, поширеність APS, асоційованого з вовчаком, у цій когорті нагадує клініцистам про необхідність регулярної перевірки антитіл aPL у всіх дітей з вовчаком — приблизно у 1 з 5 таких дітей можуть розвинутися тромби, пов’язані з APS. І навпаки, дитина з «первинним» (не пов’язаним з вовчаком) APS потребує ретельного спостереження на предмет розвитку аутоімунних захворювань у майбутньому.

●  Актуальність: Це дослідження надає дитячим ревматологам дані для стратифікації ризику. Підліток із СЧВ, нефротичною протеїнурією та потрійною позитивною aPL потребує агресивної профілактики та спостереження. Натомість дитина з одинарною позитивною антитілою може лікуватися за допомогою стандартної антикоагулянтної терапії та контролю факторів ризику. Для лікарів стаціонару це підкреслює, що коли дитина госпіталізується з тромбозом і у неї виявляють aPL, необхідно провести скринінг на наявність СЧВ (оскільки дві третини педіатричних пацієнтів з АФС мають вовчак). Це також підтримує спільне прийняття рішень щодо продовження антикоагулянтної терапії у випадках педіатричного антифосфоліпідного синдрому (АФС) з високим ризиком.

9. Madison J. et al. (2022) – Pediatric Rheumatology.

Сучасний досвід одного центру з лікування дитячого АФС.

●  Резюме: Це ретроспективне дослідження 21 пацієнта з APS у великій дитячій лікарні дає уявлення про спектр захворювання та накопичення ушкоджень. Середній вік на момент діагностики APS становив 16 років, і дещо більше пацієнтів мали вторинний APS (переважно вовчак), ніж первинний. Примітно, що дві третини дітей виявляли «некритеріальні» прояви АПС – такі ознаки, як тромбоцитопенія, гемолітична анемія з позитивним результатом тесту Кумбса або лівідо рацемоза, які не включені до офіційних критеріїв класифікації. Вони супроводжували класичні тромбози. Майже половина когорти перенесла принаймні один рецидив тромбозу (часто через недостатню терапію або переривання антикоагулянтної терапії, що підтверджує результати інших досліджень). Автори також оцінили ураження органів за допомогою індексу ураження APS і виявили значну хронічну захворюваність як у первинних, так і у вторинних випадках APS. Вони наголошують на необхідності розробки критеріїв APS, специфічних для дітей, враховуючи, що діти часто виявляють ознаки, які не враховуються критеріями для дорослих.

●  Ключовий клінічний висновок: розпізнавати більш широкий фенотип АПС у дітей. Дитина з персистуючим аПЛ може мати мультисистемні ознаки, такі як цитопенія, ліведо шкіри або мігрень, навіть до виникнення розширеної тромбозу судин. Ці «червоні прапорці» повинні спонукати до розгляду АПС та вжиття профілактичних заходів. Це дослідження підтверджує, що дотримання антикоагулянтної терапії є критично важливим: багато рецидивів відбувалося, коли підлітки не дотримувалися режиму прийому варфарину або приймали його в недостатній дозі. Воно також свідчить про те, що дитячі ревматологи повинні використовувати такі інструменти, як DIAPS (індекс ураження при тромботичному APS), для моніторингу кумулятивного ураження органів у цих пацієнтів.

●  Актуальність: Для лікарів-госпіталістів це означає, що дитина, госпіталізована, наприклад, з гемолітичною анемією та низьким рівнем тромбоцитів на тлі вовчака, може не просто переживати загострення вовчака — це може бути мікроангіопатія, пов’язана з APS, навіть якщо великих тромбів не видно. У таких випадках необхідне раннє втручання ревматолога. Дитячі ревматологи повинні усвідомлювати, що для ефективної діагностики та лікування дітей часто необхідно виходити за межі критеріїв APS для дорослих. Наприклад, профілактичне лікування дитини з високим ризиком, яка має позитивний результат на aPL, навіть без тромбозу, що відповідає критеріям, може бути обґрунтованим. Загалом, це дослідження закликає клініцистів комплексно підходити до APS у дітей і прагнути до стратегій (освіта, можливо, нові антикоагулянти або засоби для дотримання режиму лікування), щоб запобігти відхиленням підлітків з APS від режиму лікування, що безпосередньо пов’язано з рецидивами у стаціонарних пацієнтів.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (CAPS) у дітей.

●  Резюме: Цей огляд зосереджується на найтяжчій та найгострішій формі АФС — катастрофічному АФС — що характеризується швидкими та дифузними мікросудинними тромбозами, які можуть призвести до поліорганної недостатності. Хоча CAPS рідко зустрічається в педіатрії, він має рівень смертності 33–50 % і часто вражає дітей з активним вовчаком або інфекціями. Автори зазначають, що інфекції є поширеним тригером педіатричного CAPS і що активація комплементу відіграє значну роль у патогенезі блискавичних тромбозів. Лікування має бути агресивним і мультимодальним, включаючи антикоагуляцію, високі дози стероїдів, плазмаферез та/або IVIG, а також імуносупресію (наприклад, циклофосфамід або ритуксимаб) для зупинки вироблення аутоантитіл. Важливо, що нові дані свідчать про те, що інгібітори комплементу, такі як екулізумаб, можуть поліпшити результати лікування CAPS шляхом пом’якшення тромботичної бурі. В огляді підкреслюється важливість своєчасного розпізнавання та необхідність усунення будь-якої інфекції, яка викликає каскад.

●  Ключовий клінічний висновок: CAPS є педіатричною ревматологічною невідкладної ситуацією. Вона вимагає одночасного застосування терапії: при перших підозрах слід розпочати лікування гепарином, антимікробними препаратами широкого спектра дії та високими дозами стероїдів, а також залучити фахівців для проведення плазмаферезу та внутрішньовенного імуноглобуліну. З огляду на дані про комплемент, багато експертів зараз включають екулізумаб у лікування рефрактерного або тяжкого педіатричного CAPS, особливо якщо ADAMTS13 є нормальним (виключаючи ТТП) і є докази, що вказують на APS. Раннє застосування екулізумабу в поєднанні з такими терапіями, як ритуксимаб для пригнічення утворення антифосфоліпідних антитіл, може схилити шальки терезів на користь виживання в стані, який в іншому випадку часто є летальним.


●  Актуальність: Медичний персонал відділень інтенсивної терапії повинен розпізнавати CAPS у дітей з дисемінованим тромбозом, що часто вимагає підозри у дитини з СЧВ або APS, у якої раптово розвивається поліорганна недостатність з ознаками ТМА. Ця стаття надає клініцистам знання про новітні методи лікування (наприклад, блокаду комплементу) для порятунку таких пацієнтів. Для дитячих ревматологів огляд узагальнює сучасну практику, рекомендуючи підхід «потрійної терапії» (антикоагуляція, кортикостероїди та плазмаферез/IVIG) плюс цільові доповнення (контроль інфекції, екулізумаб та імуносупресанти) як переважне лікування. Знання про CAPS є надзвичайно важливим для лікарів, які лікують стаціонарних пацієнтів, оскільки швидке та агресивне лікування є ключовим для зниження високої смертності, пов’язаної з цим синдромом.