Перекваліфікація системного ЮІА на “хворобу Стілла” – автозапальний синдром

Передумови та обґрунтування перекласифікації

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (сЮІА), який раніше називали хворобою Стілла у дітей, традиційно класифікували як підтип ЮІА. Однак накопичені дані свідчать про те, що ЮІА та хвороба Стілла у дорослих (ХСД) – це, по суті, одне і те ж захворювання, що виникає в різному віці. Довільна вікова межа в 16 років (яка відокремлювала “ювенільну” форму від “дорослої”) зараз розглядається як штучне розмежування. Робоча група EULAR/PreS 2023 року під керівництвом De Benedetti, Fautrel та колег проаналізувала клінічні та лабораторні дані і не виявила суттєвих відмінностей між дитячим ЮІА та хворобою Стілла у дорослих, окрім вікових упереджень (наприклад, дорослі частіше скаржаться на біль у горлі або міалгії) . Обидва вікові періоди мають однакові характерні ознаки – незначні лихоманки, швидкоплинний висип, артрит/артралгії та гіперзапалення – з разюче схожими профілями експресії генів та цитокіновими патернами у дітей та дорослих. Враховуючи цей переконливий збіг, експерти дійшли висновку, що ці утворення представляють одне захворювання (“хвороба Стілла”), а не два окремі стани. На відміну від інших підтипів ЮІА, які є переважно аутоімунними, хвороба Стілла визнана окремим аутозапальним синдромом, зумовленим вродженою імунною системою. У ній відсутні типові аутоантитіла аутоімунного артриту, натомість спостерігається порушення регуляції цитокінів, пов’язаних із запаленням (зокрема, ІЛ-1β та ІЛ-18), а також активація нейтрофілів/макрофагів. Цей аутозапальний патогенез більш тісно пов’язує хворобу Стілла із синдромами періодичної лихоманки, аніж із класичною поліартикулярною ЮІА. На основі патофізіологічних та клінічних даних робоча група схвалила перекласифікацію sJIA як хвороби Стілла – виведення її з категорії ЮІА – та об’єднання дитячих та дорослих випадків під єдиною назвою та діагностичними рамками. Мета – покращити розпізнавання та лікування, визнавши хворобу Стілла унікальним системним запальним захворюванням, а не підтипом артриту.

Зміни в термінології та класифікації

Згідно з новим консенсусом, “хвороба Стілла” є рекомендованим загальним терміном для позначення цього стану в будь-якому віці. Цей термін вшановує сера Джорджа Стілла (який вперше описав дитяче захворювання в 1897 році) і підкреслює континуум між ЮІА та СПКЯ. Міжнародні експерти погодилися з тим, щоб прийняти єдину назву (понад 90%). Отже, ЮІА більше не розглядається просто як підгрупа ЮІА, а як дитяча форма хвороби Стілла, системного аутозапального захворювання. Ця номенклатурна зміна підтримується Міжнародною організацією дитячих ревматологічних досліджень (PRINTO) та іншими групами, які пропонують нові класифікаційні критерії. Зокрема, у класифікаційній пропозиції PRINTO від 2019 року пропонується вилучити системний ЮІА з категорії ЮІА та перекваліфікувати його в аутозапальне захворювання, виходячи з його унікальної патобіології. EULAR/PreS також підкреслюють, що майбутні критерії повинні бути уніфіковані для різних вікових груп – потенційно з використанням або адаптацією існуючих критеріїв для дорослих (наприклад, критеріїв Ямагучі) для всіх пацієнтів. Насправді, широко використовувані критерії Ямагучі для ЮІА (які вимагають наявності лихоманки, висипу і т.д. і виключають інфекції / аутоімунні причини) були підтверджені у дітей з високою чутливістю. Важливо, що на відміну від старих критеріїв ILAR JIA, критерії Ямагучі не вимагають наявності артриту для постановки діагнозу, що відповідає сучасному розумінню початку хвороби Стілла. Робоча група чітко рекомендує, що персистуючий артрит більше не повинен бути обов’язковим для класифікації хвороби Стілла. У багатьох дітей спочатку спостерігається лихоманка та системне запалення з лише артралгією; артрит може розвинутися через тижні або місяці. Таким чином, наполягання на артриті для постановки діагнозу може призвести до шкідливих затримок. Підсумовуючи, міжнародний консенсус тепер класифікує хворобу Стілла як окрему сутність (що охоплює ЮІА/АОСД) в спектрі аутозапальних синдромів, а не як підгрупу аутоімунного артриту. Ця зміна в термінології та класифікації покликана сприяти більш ранньому розпізнаванню, відповідній терапії та комплексним дослідженням у дітей та дорослих.

Патофізіологія: аутозапальний розлад

Хвороба Стілла характеризується порушенням вродженої імунної відповіді з масивним вивільненням цитокінів. На відміну від типового ревматоїдного артриту, адаптивний імунітет (Т/В-лімфоцити, аутоантитіла) не є основною рушійною силою. Натомість макрофаги та нейтрофіли відіграють центральну роль, виробляючи надзвичайні рівні інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), ІЛ-6, ІЛ-18 та кальгранулінів сімейства S100, серед інших медіаторів. Це цитокінове середовище призводить до клінічної картини щоденних стрибків температури, висипу та системного запалення – по суті, до синдрому хронічної аутозапальної лихоманки. ІЛ-1β та ІЛ-18 є наступними за активацією інфламасоми, залучаючи вроджені імунні комплекси до патогенезу захворювання. Примітно, що IL-18 різко підвищений при активній хворобі Стілла (часто в 10-100 разів вище норми), що є унікальною особливістю, яка не спостерігається при більшості інших ревматичних захворювань. ІЛ-18, разом з S100A8/A9 (кальпротектин) і S100A12, служить біомаркером вродженої імунної активації і корелює з активністю захворювання. Аналогічно, феритин зазвичай дуже високий (часто тисячі нг/мл), що відображає активацію макрофагів; глікозильована фракція феритину <20% характерна для хвороби Стілла у дорослих. Ці біомаркери – феритин (особливо гіперферитинемія), білки S100 та ІЛ-18 – показали порівнянну діагностичну корисність у педіатричних та дорослих когортах. Фактично, систематичний огляд визначив ці три біомаркери як найбільш надійні біомаркери хвороби Стілла у всіх вікових групах. Генетичні дослідження також підтверджують спільний патогенез: певні асоціації HLA та поліморфізми генів цитокінів (наприклад, варіанти, що впливають на шляхи ІЛ-1 або ІЛ-6) є спільними для sJIA та AOSD. На відміну від інших форм ЮІА, хвороба Стілла не має асоціації з аутоантитілами (ревматоїдний фактор та АНА зазвичай негативні), що підтверджує, що вона не є класичним аутоімунним захворюванням. Натомість вона поводиться як складний полігенний аутозапальний синдром, зумовлений вродженим імунітетом. З часом у деяких пацієнтів з хронічним артритом можуть розвиватися адаптивні імунні особливості (наприклад, ерозії суглобів або навіть АНА у меншості), але ініціюючою і центральною патологією є вроджений імунний “шторм”. Прикладом цього є найтяжче ускладнення хвороби – синдром активації макрофагів (САС), який по суті є формою вторинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ), спричиненого надмірною вродженою імунною активацією. При хворобі Стілла САС зустрічається у 10-15% пацієнтів, що відображає схильність до неконтрольованих цитокінових каскадів (ІЛ-1, ІЛ-18, ІФН-γ), якщо хвороба не контролюється належним чином. В цілому, патофізіологія хвороби Стілла, як тепер зрозуміло, більше нагадує системні автозапальні захворювання, ніж автоімунний артрит, що пояснює її драматичну відповідь на цитокін-таргетну терапію.

Клінічні особливості та оновлені діагностичні критерії

Клінічно хвороба Стілла проявляється характерною сукупністю системних запальних ознак. Робоча група EULAR/PreS запропонувала оперативні діагностичні критерії для розпізнавання хвороби Стілла у всіх вікових групах (дитячих та дорослих). Ключові ознаки включають в себе наступні:

1. гарячка Квідича: щоденні стрибкоподібні підвищення температури до ≥39°C, які зберігаються щонайменше 7 днів. Лихоманка часто підвищується один або два рази на день (зазвичай ближче до вечора або в другій половині дня) зі швидким зниженням температури в проміжках між цими підйомами.

2. Скороминущий висип: транзиторний лососево-рожевий висип, який часто супроводжує стрибки температури. Зазвичай висип охоплює тулуб і проксимальні частини кінцівок і може бути швидкоплинним (евентуальним), з’являючись при високій температурі і зникаючи при нормалізації температури. Зазвичай висип не свербить і є макулярним; в деяких випадках може з’явитися уртикарний або поліморфний висип, який все одно відповідає синдрому Стілла.

3. Артралгія/артрит: ураження опорно-рухового апарату є поширеним явищем, яке зазвичай проявляється у вигляді артралгій або міалгій на ранній стадії захворювання. Відкритий артрит може розвинутися пізніше (часто через кілька тижнів після початку хвороби), і хоча він підтверджує діагноз, артрит не є обов’язковим на початку захворювання. Особливо у дітей, артрит може з’явитися лише після періоду системних симптомів (медіана затримки ~ 1 місяць). Таким чином, пацієнту можна поставити діагноз хвороби Стілла на основі системних ознак ще до появи артриту, щоб уникнути затримки в лікуванні. (Інші підтипи ЮІА, навпаки, вимагають наявності хронічного артриту для постановки діагнозу; це є ключовою зміною в критеріях хвороби Стілла).

4. Виражене запалення: наявні ознаки гіперзапалення з переважанням нейтрофільного лейкоцитозу та високим рівнем гострофазових реакцій. Загальні лабораторні дані включають дуже високий рівень С-реактивного білка (СРБ) і швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), підвищений рівень феритину і часто тромбоцитоз. Рівень феритину часто помітно підвищений (наприклад, >1000 нг/мл), і підвищення рівня феритину на тлі персистуючої лихоманки та цитопенії повинно спонукати до обстеження на наявність МАС, що наближається. Помірне підвищення рівня печінкових ферментів також є поширеним явищем. За визначенням, інші причини, такі як інфекції та злоякісні новоутворення, повинні бути виключені, оскільки хвороба Стілла є діагнозом виключення.

Ці критерії перегукуються з класичними описами хвороби Стілла і добре узгоджуються з існуючими класифікаційними рамками (наприклад, критерії Ямагучі для AOSD та критерії ILAR/PRINTO для sJIA). Примітно, що класифікація PRINTO 2019 року для sJIA (Martini et al.) вже дозволяла ставити діагноз на основі лихоманки та системних ознак без негайного артриту, подібно до критеріїв для дорослих. Новий консенсус підтверджує цей підхід: наявність артриту протягом 6 тижнів (згідно зі старими критеріями ILAR) більше не є необхідною для класифікації хвороби Стілла. На практиці клініцист повинен серйозно запідозрити хворобу Стілла у будь-якої дитини або дорослого з незрозумілою щоденною лихоманкою тривалістю не менше тижня, типовим висипом і підвищеними маркерами запалення (особливо якщо феритин або IL-18 дуже високі), після виключення інфекцій, злоякісних новоутворень та інших запальних захворювань. Традиційні критерії хвороби Стілла для дорослих (Ямагучі або Фотреля) можуть бути застосовані до дітей, і навпаки, для полегшення діагностики. Супутні ознаки, які часто спостерігаються при хворобі Стілла, включають лімфаденопатію, гепатоспленомегалію і серозит (наприклад, перикардит), які були частиною більш ранніх критеріїв і залишаються поширеними у важких випадках. Ще однією ознакою є відсутність аутоантитіл: пацієнти з хворобою Стілла, як правило, є RF-негативними і ANA-негативними, що допомагає відрізнити її від аутоімунних форм ювенільного або дорослого артриту. Крім того, надзвичайно високий рівень сироваткового феритину або ІЛ-18 можуть слугувати корисними допоміжними маркерами, що вказують на хворобу Стілла.  Загалом, оновлений діагностичний підхід наголошує на ранньому розпізнаванні основного клінічного синдрому хвороби Стілла (лихоманка, висип, системне запалення) ще до того, як хронічний артрит стане очевидним, що дозволяє проводити своєчасну терапію для запобігання ускладнень.

Ключові біомаркери при хворобі Стілла

Як аутозапальний стан, хвороба Стілла пов’язана з особливими профілями біомаркерів, які відображають вроджену імунну активацію:

Феритин у сироватці крові: Підвищений рівень феритину є характерною ознакою; рівень часто перевищує 1000 нг/мл і може досягати дуже високих значень. Феритин >684 нг/мл є одним із критеріїв у класифікації MAS, а за Стіллом він корелює з активністю захворювання. Слід зазначити, що низька фракція глікозильованого феритину (<20%) часто спостерігається при хворобі Стілла у дорослих (критерій Fautrel), а також може спостерігатися при ЮІА. Гіперферритинемія (непропорційна до рівня СРБ) у пацієнта з лихоманкою викликає підозру на хворобу Стілла або СМА.

Білки S100: S100A8/A9 та S100A12 (кальгрануліни) помітно підвищені при активній формі хвороби Стілла. Ці нейтрофільні молекулярні патерни, пов’язані з пошкодженням (DAMPs), є чутливими маркерами вродженої імунної активації. Рівень S100A8/A9 (також відомий як кальпротектин) корелює з активністю ЮІА і часто підвищується перед клінічними спалахами, що робить його потенційним прогностичним біомаркером. Дослідження показують, що білки S100 мають діагностичну цінність для диференціації хвороби Стілла від лихоманки невідомого походження або інших причин.

Інтерлейкін-18: ІЛ-18 є одним з найбільш підвищених цитокінів при хворобі Стілла, з рівнями, що значно перевищують такі при інших запальних станах. Він відображає активацію макрофагальних запальних клітин. Надзвичайно високий рівень ІЛ-18 (іноді >10 000 пг/мл в сироватці крові) є досить специфічним для ЮІА/АОСД і був запропонований в якості діагностичного маркера . Високий рівень ІЛ-18 також корелює з ризиком МАС, оскільки ІЛ-18 додатково стимулює активацію NK- і Т-клітин. Протеїн, що зв’язує ІЛ-18 (ендогенний інгібітор), часто є недостатнім при хворобі Стілла, що призводить до надлишку вільного ІЛ-18.

 IL-6: IL-6 підвищений при активній формі хвороби Стілла і сприяє підвищенню температури, висипу та гострій фазі реакції (IL-6 стимулює вироблення С-реактивного білка). Рівень IL-6 має тенденцію до нормалізації при ефективній терапії (наприклад, тоцилізумаб).

Інші цитокіни: IL-1β підвищений локально (наприклад, у тканинах або активність IL-1 можна визначити за експресією генів), навіть якщо він не завжди високий у сироватці через короткий період напіввиведення. Інтерферон-γ може бути підвищеним, особливо під час МАС. CXCL9 (хемокін, що індукує ІФН-γ) часто є високим при ССД і може допомогти вказати на наближення ССД у пацієнтів з хворобою Стілла.

Рутинні аналізи: Кількість нейтрофілів у більшості випадків висока (часто >10-15 тис. при % нейтрофілів >80). Тромбоцити зазвичай підвищені під час активної фази захворювання (гострофазовий реактивний). Печінкові ферменти можуть бути помірно підвищеними. ШОЕ/КФК зазвичай дуже високі. Якщо ці маркери в нормі, хвороба Стілла малоймовірна. Під час МАС парадоксальним чином С-реактивний білок може знижуватися (оскільки печінка переключається на вироблення фібриногену і перевантажується), в той час як феритин стрімко зростає – ця невідповідність є важливою ознакою початку МАС.

Відсутність аутоімунних маркерів: Як уже згадувалося, РФ і ANA зазвичай негативні. Їх наявність повинна спонукати до розгляду альтернативного або супутнього діагнозу.

Ці біомаркери самі по собі не є специфічними для хвороби, але в комбінації та контексті вони підтримують діагностику хвороби Стілла. Систематичний огляд підтвердив, що феритин, S100A8/A9 та ІЛ-18 незмінно є основними біомаркерами, що відрізняють хворобу Стілла, з однаковою діагностичною ефективністю у дітей та дорослих. Надалі інтеграція біомаркерів у класифікаційні/діагностичні критерії є сферою активних досліджень (наприклад, включення відсікання феритину або ІЛ-18 для підвищення специфічності). Наразі вони слугують цінними інструментами для клініцистів: наприклад, дуже високий рівень IL-18 або кальпротектину у дитини з лихоманкою свідчить на користь ЮІА, а не інфекції, а падіння феритину може вказувати на терапевтичну відповідь.

Наслідки автозапальної парадигми для лікування

Визнання хвороби Стілла як аутозапального захворювання, спричиненого ІЛ-1/ІЛ-6, докорінно змінило підхід до її лікування. Традиційні методи лікування, такі як метотрексат або інгібітори ФНП (ефективні при інших типах ЮІА), тут менш ефективні. Натомість цілеспрямоване пригнічення ІЛ-1 та ІЛ-6 показало значну ефективність. Сучасні рекомендації щодо лікування першої лінії при хворобі Стілла наголошують на ранньому застосуванні блокади ІЛ-1 або ІЛ-6:

Інгібітори інтерлейкіну-1: блокада ІЛ-1 може викликати швидку ремісію системних симптомів. Анакінра (рекомбінантний антагоніст рецепторів ІЛ-1) часто призводить до дефібриляції та покращення стану висипу/артриту протягом декількох днів або тижнів при ЮІА/АОСД. Високі добові дози анакінри зазвичай застосовуються у дітей. Також можуть використовуватися інгібітори IL-1 більш тривалої дії, такі як канакінумаб (анти-IL-1β моноклональне антитіло) або рилонацепт. Дослідження та клінічний досвід показують, що інгібування IL-1 може досягти клінічно неактивної хвороби у значної частини пацієнтів, особливо якщо лікування розпочато на ранніх стадіях.

Інгібітори інтерлейкіну-6: ІЛ-6 зумовлює інтенсивні запальні прояви (лихоманка, гостра фаза реактивності, анемія) при хворобі Стілла. Тоцилізумаб (антитіла до рецептора ІЛ-6) є високоефективним при системних та артритних проявах ЮІА та АОСД. Він схвалений для лікування ЮІА в багатьох країнах і продемонстрував швидку нормалізацію температури та рівня СРБ, а також покращення стану при артриті. Блокада ІЛ-6 є не менш ефективним біологічним засобом першої лінії, особливо у пацієнтів, які не переносять інгібітори ІЛ-1 або мають часткову відповідь.

Прямі порівняння відсутні, але інгібітори ІЛ-1 та ІЛ-6 демонструють найвищі рівні ефективності при хворобі Стілла, значно перевершуючи інші імуномодулятори. Систематичний огляд терапії показав, що шанси на досягнення значного поліпшення (ACR50) у 6-8 разів вищі при застосуванні інгібіторів ІЛ-1 або ІЛ-6, ніж при застосуванні плацебо. На противагу цьому, звичайні DMARD, такі як метотрексат, або навіть інгібітори ФНП, мають лише незначні переваги при чистій хворобі Стілла. Тому сучасні рекомендації наполегливо рекомендують починати прийом інгібіторів ІЛ-1 або ІЛ-6 відразу після підтвердження діагнозу, а не циклічно застосовувати стероїди та метотрексат, як це робилося історично. Таке раннє введення біопрепаратів спрямоване на швидкий контроль цитокінового шторму та запобігання ускладнень (таких як МАС або хронічний артрит).

Глюкокортикоїди (кортикостероїди) – це палиця з двома кінцями в лікуванні хвороби Стілла. З одного боку, високі дози кортикостероїдів (наприклад, внутрішньовенні імпульси метилпреднізолону або щоденний прийом преднізолону) дуже ефективно знімають гіперзапалення і можуть врятувати життя при гострому перебігу СМА. Більшість пацієнтів з тяжким перебігом ЮІА/САС на початковому етапі отримують стероїди. З іншого боку, тривале застосування стероїдів викликає значну токсичність (пригнічення росту, остеопороз, синдром Кушинга тощо), і з появою інгібіторів ІЛ-1/ІЛ-6 метою є мінімізація впливу стероїдів. Рекомендації EULAR/PreS закликають до швидкої відміни стероїдів після того, як біологічні препарати почнуть діяти. В ідеалі, пацієнти повинні досягти клінічно неактивної стадії захворювання на інгібіторі ІЛ-1/ІЛ-6 та відміни стероїдів протягом 3-6 місяців. Такий стероїдозберігаючий підхід зараз є стандартним, і багато дітей успішно уникають тривалого прийому преднізону завдяки ранньому застосуванню анакінри або тоцилізумабу.

Для хвороби Стілла, як і для інших ревматичних захворювань, підкреслюється стратегія “від лікування до мети” (T2T). Кінцевою метою є повна ремісія без медикаментозного лікування. Для досягнення цієї мети визначаються проміжні цілі: наприклад, робоча група припускає, що приблизно через 1 місяць терапії лихоманка повинна зменшитися, а СРБ нормалізуватися, а через 3 місяці пацієнт повинен мати клінічно неактивну хворобу на мінімальній кількості стероїдів або взагалі без них. Якщо ці цілі не досягнуті, рекомендується ескалація або зміна терапії (наприклад, перехід від інгібітору ІЛ-1 до інгібітору ІЛ-6 і назад, або ж додавання інших препаратів). Після того, як пацієнт досягне стійкої ремісії (неактивної хвороби) протягом щонайменше 3-6 місяців на біологічній терапії, настанова пропонує розглянути можливість відміни біологічних препаратів. На практиці багато дитячих ревматологів намагаються відмінити анакінру або тоцилізумаб після ~1 року ремісії, ретельно спостерігаючи за загостреннями. Значна частина пацієнтів може з часом підтримувати ремісію без медикаментозної терапії, особливо ті, які отримують лікування на ранніх стадіях захворювання. Це значна зміна порівняно з минулими епохами, коли тривала залежність від стероїдів і хронічний артрит були поширеними явищами.

Метотрексат може допомогти при хронічному артриті при хворобі Стілла, але він погано контролює системні прояви (і має повільний початок дії), тому не є самостійним препаратом першої лінії. Циклоспорин ефективний при ЮРА і застосовувався при ЮІА з рецидивуючим перебігом або як стероїдозберігаючий засіб у рефрактерних випадках. Інгібітори ФНП (наприклад, етанерцепт) історично застосовувалися при ЮІА, але частота відповіді була низькою порівняно з блокаторами ІЛ-1/6. Інгібітори JAK (наприклад, барицитиніб) з’являються як потенційні варіанти; вони можуть пригнічувати сигналізацію багатьох цитокінів (в тому числі ІФН-γ, ІЛ-6). Невеликі дослідження показали, що інгібітори JAK можуть допомогти при хворобі Стілла, особливо при рефрактерному артриті, але потрібні додаткові докази. ІВІГ застосовують епізодично, особливо при ЮРА або при диференціальному діагнозі хвороби Кавасакі, але це не рутинне лікування. Талідомід і циклофосфамід застосовують у рефрактерних випадках або при легеневих ускладненнях, але їх роль недостатньо визначена. Нарешті, вивчаються експериментальні підходи, спрямовані на ІЛ-18 (наприклад, тадекініг альфа, білок, що зв’язує ІЛ-18) або подвійне інгібування ІЛ-1β/ІЛ-18 (наприклад, подвійна цитокінова пастка), щоб вирішити проблему постійного підвищення цих цитокінів.

Таким чином, терапія хвороби Стілла тепер зосереджена на блокуванні IL-1 та IL-6, швидкому контролі запалення та запобіганні довготривалим ушкодженням. Така зміна парадигми, що стала можливою завдяки визнанню хвороби Стілла як автозапального захворювання, зумовленого цитокінами, значно покращила результати лікування. Багато пацієнтів досягають ремісії та уникають виснажливого хронічного перебігу, який спостерігався в минулому.

Настанови з управління та консенсусні рекомендації

Міжнародні настанови розвивалися, щоб відобразити ці досягнення. Консенсусні настанови EULAR/PreS 2023 року (опубліковані у 2024 році) є першими уніфікованими рекомендаціями щодо хвороби Стілла для дітей та дорослих. У них викладено 4 основні принципи та 14 конкретних рекомендацій, що стосуються діагностики, лікування та моніторингу. Ключові моменти цих настанов включають

– Уніфікована номенклатура: підкреслює, що ЮІА/АОСД є одним захворюванням, отже, всі пацієнти повинні бути позначені як “хвороба Стілла”, із зазначенням віку початку захворювання, якщо це необхідно. Це заохочує стандартизований підхід у дитячій та дорослій ревматології.

– Швидка діагностика: Клініцисти повинні розпізнати основні ознаки (лихоманка, висип, артралгія, лабораторні маркери) і виключити мімікрію, щоб швидко діагностувати хворобу Стілла. Чекати на хронічний артрит або пошкодження не рекомендується. Робоча група представила оперативні критерії, описані вище, для полегшення ранньої діагностики. Вони також рекомендують використовувати встановлені класифікаційні критерії (наприклад, Ямагучі) у гнучкій формі для обох вікових груп.

– Лікування до мети: Лікування повинно базуватися на спільному прийнятті рішень з пацієнтами/сім’ями, з метою досягнення клінічно неактивного захворювання (КЗ) і, в кінцевому підсумку, ремісії без медикаментозного лікування. Регулярні оцінки активності захворювання повинні керувати коригуванням терапії. Робоча група визначає КЗ як відсутність активних суглобів, відсутність лихоманки або висипу, нормалізацію лабораторних показників і т.д., а ремісію – як підтримання КЗ протягом ≥6 місяців. Пропонуються часові рамки (наприклад, покращення на 1 місяць, неактивність на 3-6 місяців), щоб переконатися, що пацієнт знаходиться на правильному шляху. Якщо цілі не досягнуті, розгляньте можливість заміни біопрепаратів або додавання терапії, а не продовження неадекватної схеми.

– Терапія першої лінії: інгібітори ІЛ-1 або ІЛ-6 слід розпочинати якомога раніше після встановлення діагнозу хвороби Стілла. Це настійна рекомендація (рівень доказовості 2b, рівень узгодженості ~96% серед експертів). Раннє біологічне втручання асоціюється з вищими показниками ремісії. Традиційні препарати (метотрексат та ін.) відіграють допоміжну роль або застосовуються у більш легких випадках.

– Використання глюкокортикоїдів: стероїди визнані ефективними, але мають значну токсичність. Настанова рекомендує використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого часу. Короткий початковий курс високих доз преднізону може бути використаний для контролю важких симптомів, але метою є швидке зменшення дози (протягом 3-6 місяців) після того, як інгібітори ІЛ-1/ІЛ-6 почнуть діяти. Слід уникати тривалої стероїдної залежності.

– Моніторинг та відміна: Після досягнення ремісії на фоні терапії слід підтримувати її протягом щонайменше 3-6 місяців, перш ніж намагатися відмінити біологічний препарат. Відміна препаратів повинна бути поступовою і здійснюватися під ретельним моніторингом, оскільки у деяких пацієнтів може виникнути загострення після відміни біопрепаратів. Робоча група припускає, що якщо ремісія є стійкою, відміна препаратів є реалістичною метою для багатьох пацієнтів, що відповідає філософії “від лікування до мети”, яка передбачає можливу ремісію без застосування ліків.

– Синдром активації макрофагів: Враховуючи загрозливий для життя характер МАС, настанова приділяє особливу увагу його швидкому розпізнаванню та лікуванню. Лікарі повинні підтримувати високий індекс підозри на МАС у будь-якого пацієнта з хворобою Стілла, стан якого гостро погіршується з персистуючою лихоманкою, прогресуючою гіперферритинемією, цитопенією, підвищенням рівня печінкових ферментів, коагулопатією або органомегалією. Критерії класифікації MAS 2016 року (які включають феритин >684 нг/мл, кількість тромбоцитів <181 тис., АСТ >48, тригліцериди >156 мг/дл, фібриноген <250 мг/дл і т.д. у пацієнта з лихоманкою при ЮІА) можуть допомогти в діагностиці. При підозрі на МАС лікування повинно бути агресивним і швидким. Крім того, слід розпочати або посилити терапію анакінрою (інгібування ІЛ-1), оскільки блокада ІЛ-1 показала свою ефективність при ЮІА. Багато схем лікування ЮІА також включають циклоспорин А, який пригнічує активацію Т-лімфоцитів/макрофагів і рекомендується, особливо у випадку неадекватної відповіді на стероїди. У рефрактерних випадках або при тяжкому перебігу ГКС у дітей застосовують внутрішньовенний імуноглобулін (IVIG) та етопозид (згідно з протоколами HLH). Новішим варіантом є нейтралізація інтерферону-γ: моноклональне антитіло емапалумаб (схвалене для первинної HLH) показало користь при рефрактерному перебігу ГКС і пропонується в настановах як частина початкової терапії при тяжкому перебігу ГКС поряд зі стероїдами та інгібуванням ІЛ-1. Раннє розпізнавання та комбіноване застосування терапії суттєво покращили наслідки перебігу ГКС.

– Ураження легень: Робоча група визнає “нову проблему”, пов’язану з хворобою Стілла, у певної частини пацієнтів. Рідко у дітей з тривалим або тяжким перебігом ЮІА розвивається хронічне інтерстиціальне захворювання легень або легеневий альвеолярний протеїноз, особливо в контексті тривалого високого системного запалення. Оскільки це ускладнення може бути підступним, але потенційно смертельним, рекомендується активний скринінг на захворювання легень. Клініцисти повинні спостерігати за такими ознаками, як цифрові клубки, хронічний кашель, тахіпное або гіпоксія у пацієнтів з хворобою Стілла. Базові та періодичні тести легеневої функції (наприклад, DLCO) можуть розглядатися у дітей старшого віку та дорослих, хоча у дітей молодшого віку вони часто є нездійсненними. Настанова рекомендує мати низький поріг для проведення КТ грудної клітки з високою роздільною здатністю, якщо є будь-які клінічні підозри на захворювання легень. Ранні рентгенологічні зміни (наприклад, помутніння на склі) можуть спонукати до коригування терапії. Цікаво, що консенсус не знайшов доказів того, що інгібітори ІЛ-1 або ІЛ-6 викликають проблеми з легенями; таким чином, наявність “легень Стілла” не є протипоказанням для продовження прийому блокаторів ІЛ-1/ІЛ-6. Деякі випадки захворювання легень були пов’язані з високими дозами кортикостероїдів та неконтрольованим перебігом хвороби, тому контроль хвороби Стілла за допомогою біологічних препаратів може зменшити ризик. Якщо у пацієнта є захворювання легень, робоча група рекомендує звернутися до консультативних центрів, які мають досвід лікування легеневих ускладнень хвороби Стілла. Терапії, такі як агенти, спрямовані на Т-клітини (наприклад, абатацепт або інші імунодепресанти), емпірично застосовуються при тяжкому ураженні легень, хоча остаточного методу лікування ще не розроблено. Поточні дослідження вивчають зв’язок між шляхом IL-18 та патологією легень при хворобі Стілла.

– Направлення до спеціалістів: Рефрактерні або тяжкі випадки – особливо з рецидивуючим перебігом або ураженням легень – слід координувати зі спеціалізованими центрами, які мають досвід лікування хвороби Стілла. Може знадобитися мультидисциплінарна допомога (ревматологія, гематологія, пульмонологія тощо).

Ці рекомендації EULAR/PreS значною мірою узгоджуються з іншими світовими настановами. У настановах ACR (Американської колегії ревматологів) 2021 року щодо ЮРА також надається пріоритет інгібіторам ІЛ-1 та ІЛ-6 як терапії першої лінії (порівняно з метотрексатом або інгібіторами ФНП) і наголошується на ранньому відміні стероїдів. Рекомендації ACR були розроблені до офіційної зміни номенклатури, тому в них йдеться про “sJIA”, але на практиці їхній алгоритм лікування відображає підхід до хвороби Стілла. Одним з важливих доповнень EULAR/PreS є чіткі часові рамки від початку лікування до досягнення мети, які не були визначені в ACR. В іншому, існує широкий міжнародний консенсус щодо лікування. Обидві настанови наголошують на пильному спостереженні за МАС, швидкому коригуванні лікування та важливості залучення сім’ї/пацієнта до прийняття рішень.

У клінічній практиці перекласифікація ЮІА як хвороби Стілла має практичні наслідки: дитячі та дорослі ревматологи тепер підходять до таких пацієнтів з єдиної точки зору, що сприяє більш плавному переходу від дитячого до дорослого віку. Дослідницькі протоколи та клінічні випробування також можуть бути розроблені таким чином, щоб включати як дітей, так і дорослих з “хворобою Стілла”, що збільшує кількість доступних доказів. Схвалення ліків може розширитися (наприклад, препарати, призначені для лікування AOSD, можуть використовуватися при sJIA і навпаки) тепер, коли регуляторні органи визнають, що вони є одним і тим же захворюванням.

Висновок

Погляд на системну ЮІА як на хворобу Стілла – прототиповий автозапальний стан – являє собою зміну парадигми в ревматології. Ця рекласифікація підкріплена вагомими доказами: ЮІА та хвороба Стілла у дорослих мають спільні клінічні ознаки, профілі біомаркерів та патогенетичні механізми, які неможливо розрізнити. Позбувшись обмежень старого визначення підтипу ЮІА, клініцисти можуть діагностувати хворобу Стілла на основі її унікального клінічного синдрому лихоманки, висипу та запалення, не чекаючи, поки хронічний артрит заявить про себе. Схвалення назви “хвороба Стілла” міжнародними організаціями (EULAR/PreS) символізує цю зміну. Вплив на результати був вражаючим – багато пацієнтів досягають ремісії, а смертність від ускладнень, таких як МАС, знизилася з більш раннім втручанням. Поточні дослідження продовжують уточнювати імунологічні фактори (такі як ІЛ-18 та гени вродженого імунітету) та вивчати нові методи лікування (наприклад, інгібітори ІЛ-18, інгібітори JAK) хвороби Стілла. У міру того, як наше розуміння поглиблюється, з’являється надія вилікувати цю хворобу в її корені шляхом точної модуляції аутозапальних шляхів. Наразі консенсус є чітким: системна ЮІА/АОСД – це хвороба Стілла, єдине захворювання, що характеризується автозапаленням, і до нього слід підходити з єдиними діагностичними критеріями та сучасною терапією, спрямованою на лікування цитокінами. Ця уточнена концепція покращує лікування пацієнтів різного віку та ілюструє, як перегляд класифікації захворювань може безпосередньо вплинути на покращення клінічних результатів.

Посилання: 

У цьому огляді були використані останні рецензовані джерела та міжнародні настанови, включаючи консенсусну EULAR/PreS 2023 заяву щодо хвороби Стілла від року, систематичні огляди клінічних даних та біомаркерів, сучасні докази ефективності лікування, а також настанови ACR від 2021 року та іншу ключову літературу про ЮІА/АОСД. Вони відображають найсучасніше розуміння класифікації, патофізіології та лікування хвороби Стілла.