Хвороба Кавасакі, хвороба Кавасакі з синдромом активації макрофагів

Хвороба Кавасакі – це системний васкуліт, що вражає артерії середнього розміру, переважно у дітей молодшого віку до п’яти років. Вона є основною причиною набутих вад серця у дітей в розвинених країнах через її зв’язок з розширенням коронарних артерій та аневризмами. Останні досягнення в галузі знань призвели до оновлення рекомендацій щодо діагностики та лікування хвороби Кавасакі. У цьому тексті висвітлено найбільш значущі зміни.

Найбільш поширеними діагностичними критеріями хвороби Кавасакі є критерії, встановлені Американською асоціацією серця (AHA). Крім того, Комітет з досліджень Міністерства охорони здоров’я Японії має свій власний набір критеріїв.

Донедавна діагностичні критерії класичної форми захворювання передбачали наявність лихоманки, що триває щонайменше п’ять днів, а також щонайменше чотирьох з п’яти нижчезазначених симптомів:

– Двостороння кон’юнктивальна ін’єкція без виділень (Рисунок 1)

– Зміни слизової оболонки порожнини рота (наприклад, потріскані губи, малиновий язик або почервоніння глотки) (Рис. 2)

– Зміни в кінцівках (включаючи почервоніння долонь і підошов, набряк кистей і стоп у гострій фазі та лущення шкіри навколо нігтів після гострої фази)

– Поліморфний висип

-шийна лімфаденопатія (з лімфатичними вузлами розміром не менше 1,5 см в діаметрі)

У настановах з діагностики хвороби Кавасакі 2017 року AHA визнала, що тривають дебати щодо мінімальної тривалості лихоманки. Вона додала примітку, що хвороба Кавасакі може бути діагностована у пацієнтів з лихоманкою, що триває щонайменше чотири дні, якщо у них також спостерігаються принаймні чотири з п’яти основних симптомів. Це особливо підкреслювалося у випадках, коли були ознаки почервоніння або набряку долонь чи підошов, або набряку кистей і стоп.

У переглянутих настановах з діагностики та лікування від 2024 року лихоманка, що триває щонайменше чотири дні, тепер є обов’язковим критерієм, а не факультативним (Таблиця 1). Однак додаткове положення передбачає, що досвідчені лікарі можуть діагностувати хворобу раніше, вже після трьох днів лихоманки.

Таблиця 1. Переглянуті діагностичні критерії АГА для класичної хвороби Кавасакі.

Лихоманка.	Тривалість 4 або більше днів з 4 з 5 наступних пунктів:
1. Кон’юнктивіт	Двостороння, бульбарна кон’юнктивальна ін’єкція без ексудату
2. Лімфаденопатія	Шийний, >1,5 см, зазвичай односторонній
3. Висип.	Макулопапульозна, дифузна еритродермія або мультиформна еритема
4. Зміни на губах і слизовій оболонці порожнини рота	Почервонілі, потріскані губи, полуничний язик або дифузна еритема глотки
5. Зміни в кінцівках	Еритема або набряк долонь і підошов у гострій фазі та періунгвальне лущення шкіри у підгострій фазі

На відміну від критеріїв, встановлених AHA, наявність лихоманки протягом щонайменше чотирьох днів не вважається обов’язковим критерієм в японських настановах (Таблиця 2). Іншими словами, пацієнтам, які мають усі п’ять основних симптомів, але не мають гарячки або мають лихоманку, що триває менше чотирьох днів (1, 2 або 3 дні), все одно може бути поставлений діагноз хвороби Кавасакі на основі японських критеріїв. Крім того, згідно з цими настановами, у пацієнтів з чотирма основними симптомами можна діагностувати хворобу Кавасакі, якщо ехокардіографія або коронарна ангіографія виявляє аневризму або розширення коронарних судин.

Таблиця 2. Діагностичні критерії хвороби Кавасакі, встановлені Дослідницьким комітетом Міністерства охорони здоров’я Японії.

	Основні симптоми (щонайменше 5 з наведених нижче)
1. Лихоманка	Тривалість 5 і більше днів
2. Кон’юнктивіт	Двосторонній
3. Зміни слизової оболонки порожнини рота	Дифузна ін’єкція, полуничний язик або потріскані губи
4. Висип.
5. Зміни в кінцівках	Почервоніння та набряк долонь і підошов; фаза одужання: лущення шкіри на кінчиках пальців
6. Гостра лімфаденопатія шийки матки без набряку	Більше 1,5 см в діаметрі

Малюнок 1 Бульбарна кон’юнктивальна ін’єкція без ексудату, не пошкоджуючи лімб.

Малюнок 2 Червоні губи та полуничний язик.

Інші клінічні симптоми, які можуть бути присутніми, але не включені в основні діагностичні критерії, включають артрит, ураження шлунково-кишкового тракту, дратівливість, млявість, неврологічні прояви, кашель і ринорею. Хвороба Кавасакі також повинна розглядатися при диференціальній діагностиці немовлят і дітей з лихоманкою, що триває більше семи днів, і нез’ясованим асептичним менінгітом.

У країнах, де вакцину БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin) вводять регулярно, приблизно у 50% пацієнтів з хворобою Кавасакі може з’явитися ущільнення, еритема або скоринка навколо місця щеплення БЦЖ (Рис. 3). Ці дані можуть допомогти підтвердити діагноз, особливо у дітей молодше трьох років. Ущільнення навколо місця щеплення БЦЖ є характерною клінічною ознакою хвороби Кавасакі, хоча вона не входить до п’яти основних критеріїв ані АНА, ані японських рекомендацій. Навіть якщо у пацієнтів спостерігається чотири або менше з п’яти основних клінічних критеріїв, лікарі повинні знати, що реакція в місці щеплення БЦЖ може вказувати на хворобу Кавасакі.

Малюнок 3 Індурація та еритема навколо місця щеплення БЦЖ.

Від 10% до 15% пацієнтів з ехокардіографічно підтвердженою хворобою Кавасакі не відповідають стандартним діагностичним критеріям. Ця підгрупа пацієнтів часто класифікується як “неповна” або “атипова” хвороба Кавасакі, особливо у немовлят і дітей старше п’яти років. AHA розробила рекомендації, які допомагають діагностувати неповну хворобу Кавасакі, і ці критерії залишаються незмінними донині.

Пацієнти з неповною формою хвороби Кавасакі повинні відповідати всім чотирьом наведеним нижче критеріям:

1. Лихоманка, що триває п’ять днів або більше
2. Наявність принаймні двох основних клінічних симптомів хвороби Кавасакі
3. Рівень С-реактивного білка (СРБ) більше 30 мг/л або швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) більше 40 мм/год
4. Щонайменше три додаткові лабораторні критерії, які включають:
   • Вікова анемія
   • Кількість тромбоцитів ≥450 × 10⁹/л після сьомого дня лихоманки
   • Рівень альбуміну ≤30 г/л
   • Підвищена аланінова трансаміназа
   • Кількість лейкоцитів ≥15 × 10⁹/л
   • Лейкоцити сечі ≥10 на поле високої потужності
   • Позитивна ехокардіограма

Крім того, у пацієнтів з лихоманкою, що триває п’ять днів і більше, та двома або трьома основними симптомами хвороби Кавасакі, рекомендується клінічний та лабораторний моніторинг через день, якщо лихоманка не спадає. Крім того, якщо спостерігається навколонігтьове лущення пальців рук і ніг, рекомендується додаткове ультразвукове дослідження серця.

Шоковий синдром Кавасакі та синдром активації макрофагів

У 2009 році була ідентифікована окрема важка форма хвороби Кавасакі, відома як шоковий синдром Кавасакі (ШС). Цей недостатньо розпізнаний стан зустрічається приблизно у 5-7% дітей з хворобою Кавасакі і характеризується систолічною гіпотензією або клінічними ознаками поганої перфузії внаслідок кардіогенного та/або дистрибутивного шоку. Він проявляється зниженим капілярним наповненням, з дисфункцією лівого шлуночка або без неї, та/або відносним об’ємним перевантаженням, що вимагає підтримки вазоактивними препаратами.

Синдром шоку Кавасакі частіше розвивається у жінок, у пацієнтів з раннім початком або незавершеною хворобою Кавасакі, а також у пацієнтів з більш тяжкими лабораторними відхиленнями. До них належать тромбоцитопенія, підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ), гіпонатріємія, підвищений рівень трансаміназ, метаболічний ацидоз, ознаки коагулопатії споживання та гіпоальбумінемія. Ця група пацієнтів часто демонструє резистентність до терапії внутрішньовенним імуноглобуліном (IVIG), що часто вимагає введення другої дози або додаткових методів лікування, таких як глюкокортикоїди, інфліксимаб або анакінра. Вони також мають вищий ризик ураження коронарних артерій, мітральної регургітації та тривалої дисфункції міокарда. Раннє розпізнавання цього ускладнення та швидкий початок відповідного лікування мають вирішальне значення для забезпечення сприятливого результату.

Синдром активації макрофагів (СМА) – ще одне серйозне, потенційно небезпечне для життя ускладнення ревматичних захворювань. Він характеризується надмірною активацією та проліферацією Т-лімфоцитів і макрофагів, що призводить до гемофагоцитарної активності та гіперзапального стану. Цей стан асоціюється з цитопенією, дисфункцією печінки та коагулопатією, що нагадує дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові. Характерною ознакою є виражена гіперферитинемія.

Частота МАС при хворобі Кавасакі оцінюється в 1,1-1,9%. На сьогодні не існує стандартизованих критеріїв діагностики МАС при хворобі Кавасакі (табл. 3). Найбільш поширеними діагностичними критеріями МАС є критерії, встановлені Ravelli зі співавторами у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом (sJIA-MAS). Також іноді використовуються критерії HLH-2004. Хоча специфічні критерії для ЮІА при хворобі Кавасакі відсутні, деякі експерти припускають, що критерії sJIA-MAS 2016 року можуть бути більш застосовними через їхню вищу чутливість і специфічність порівняно з критеріями HLH-2004. Крім того, параметри, включені до критеріїв sJIA-MAS 2016 року, можна легко виміряти в аналізах крові при відносно низькій вартості і вони широко доступні, що робить їх корисними для скринінгу МАС. Слід зазначити, що спленомегалія не включена до критеріїв sJIA-MAS 2016 року, оскільки вона часто спостерігається при ЮІА.

Таблиця 3. Найчастіше використовувані критерії для діагностики МАС

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (5/8 критеріїв)
Гарячковий пацієнт з відомим або підозрюваним SJIA класифікується як МАС, якщо у пацієнта виявлено SJIA:феритин > 684 нг/млі щонайменше 2 з 4 перелічених критеріїв:	Лихоманка.
Відносне зниження кількості тромбоцитів < 180 x 109/л	Спленомегалія
Підвищений рівень АСТ > 50 Од/л	Цитопенія у >2 клітинних лініях
Гіпертригліцеридемія > 1,8 ммоль/л	Тригліцериди > 265 мг/дл або фібриноген < 150 мг/дл
Гіпофібриногенемія < 3,6 г/л	Феритин > 500 нг/мл
	Розчинний рецептор IL-2 > 2400 Од/мл
	Гемофагоцитоз у кістковому мозку, печінці або лімфатичних вузлах
	Знижена або відсутня активність NK-клітин

Недостатня діагностика МАС у пацієнтів з хворобою Кавасакі залишається значною проблемою. Відрізнити СМА від тяжких форм хвороби Кавасакі, таких як резистентність до ІВІГ, може бути складно, оскільки обидва стани мають спільні ознаки, такі як стійка лихоманка, підвищений рівень амінотрансфераз, тромбоцитопенія, анемія та гіперферритінемія. Деякі дослідники припускають, що резистентні форми хвороби Кавасакі можуть являти собою субклінічну форму MAS. Зокрема, МАС характеризується вищими рівнями феритину та тригліцеридів, більш глибокою цитопенією та геморагічними проявами порівняно з рефрактерною формою хвороби Кавасакі. Це дозволяє припустити, що резистентні форми хвороби Кавасакі можуть являти собою ранню стадію МАС.

Оскільки МАС і рефрактерна хвороба Кавасакі мають схожий тяжкий фенотип, а також оскільки численні дослідження вказують на те, що МАС слід розглядати у пацієнтів з хворобою Кавасакі з високим ризиком резистентності до ІВІГ, рутинний лабораторний скринінг на МАС рекомендується проводити у дітей молодшого віку, чоловіків та осіб з підвищеним рівнем маркерів запалення.

Нові біомаркери, які можуть допомогти в діагностиці хвороби Кавасакі

Кілька маркерів запалення, включаючи швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивний білок (СРБ), кількість лейкоцитів і тромбоцитів, можуть допомогти в діагностиці хвороби Кавасакі як у поєднанні з клінічними симптомами, так і незалежно від них. Однак ці маркери, як правило, неспецифічні і можуть бути підвищеними при інших станах, пов’язаних з інфекцією, запаленням або аутоімунними захворюваннями.

Попередні дослідження показали, що хвороба Кавасакі пов’язана з підвищеною експресією різних прозапальних цитокінів, включаючи IL-6, IL-12, TNF-альфа, CXCL10 та інтерферон-гамма. Однак рутинне вимірювання цих цитокінів ще не впроваджено в клінічну практику. Натрійуретичний пептид типу В (BNP) та його неактивний продукт розщеплення, N-термінальний прогормон мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), досліджуються як потенційні біомаркери хвороби Кавасакі. Кілька досліджень продемонстрували, що NT-proBNP має високу чутливість і специфічність у диференціації хвороби Кавасакі від інших гарячкових захворювань. Однак, варіації рівня NT-proBNP в залежності від віку ускладнюють встановлення остаточного граничного значення для розрізнення хвороби Кавасакі від інших станів.

МікроРНК (miRNA) – це короткі некодуючі молекули РНК, що беруть участь у регуляції експресії генів. Серед них miR-233 була ідентифікована як одна з найбільш високо експресованих у сироватці крові пацієнтів з хворобою Кавасакі. Хоча виявлення однієї міРНК може бути недостатньо, аналіз повного профілю експресії міРНК може покращити здатність диференціювати хворобу Кавасакі від інших гарячкових захворювань. У деяких країнах панелі міРНК вже використовуються для діагностики хвороби Кавасакі.

Підвищена експресія еозинофілів, яка може ще більше зростати після лікування ІВІГ, асоціюється зі сприятливою відповіддю на терапію ІВІГ при хворобі Кавасакі. Це свідчить про потенційну захисну роль еозинофілів. Деякі дослідження підкреслили важливість рівня еозинофілів для розрізнення хвороби Кавасакі від інших гарячкових захворювань, що вказує на те, що еозинофіли можуть розглядатися як незалежний фактор у майбутніх діагностичних критеріях хвороби Кавасакі.

Інновації в лікуванні хвороби Кавасакі

Лікування хвороби Кавасакі відбувається відповідно до рекомендацій Американської асоціації серця (AHA) та ініціативи SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe – Єдиний центр та точка доступу до дитячої ревматології в Європі). Настанови AHA були переглянуті у 2024 році, тоді як рекомендації SHARE були створені у 2019 році.

Зміни в рекомендаціях щодо початкового лікування

Ключовим оновленням у рекомендаціях АНА від 2024 року є відмова від рутинного початкового лікування ІВІГ та ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для всіх пацієнтів. Натомість перед початком лікування пацієнтів слід розподілити на дві групи залежно від ризику розвитку аневризми коронарних артерій:

1. Пацієнти зі стандартним ризиком
2. Пацієнти з групи високого ризику

Пацієнти з категорії високого ризику повинні отримувати більш інтенсивну початкову терапію із застосуванням додаткових препаратів. До пацієнтів високого ризику належать

• Немовлята до шести місяців
• Пацієнти з Z-score правої коронарної артерії або лівої передньої низхідної коронарної артерії ≥ 2,5 на початковій ехокардіограмі
• Пацієнти з оцінкою за шкалою Сона ≥ 3 балів (Таблиця 4)

Таблиця 4 Система оцінки за шкалою Son для диференціації пацієнтів з хворобою Кавасакі зі стандартним та високим ризиком розвитку аневризми коронарних артерій

Параметр	Кількість балів
Максимальний Z-рахунок на первинному ультразвуковому дослідженні серця≥ 2	2
Вік пацієнта на момент початку лихоманки <6 місяців	1
Азійське походження	1
Початковий СРБ≥ 13 мг/дл	1

Інтерпретація: 0-1 (низький ризик), 2 (помірний ризик), 3-5 (високий ризик). 

Для пацієнтів зі стандартним ризиком AHA зберігає свої попередні рекомендації щодо початкового лікування, тоді як настанови SHARE продовжують рекомендувати однакове лікування першої лінії для всіх пацієнтів, без стратифікації ризику.

Лікування першої лінії складається з:

• IVIG (2 г/кг, вводиться протягом 8-12 годин)
• Ацетилсаліцилова кислота (АСК)
  • Рекомендації SHARE рекомендують 30-50 мг/кг/добу в три-чотири прийоми.
  • Настанови АНА дозволяють призначати вищу початкову дозу (80-100 мг/кг/добу), поки у пацієнта не з’явиться лихоманка, після чого дозу знижують до 3-5 мг/кг/добу.

Пацієнтам з високим ризиком тепер рекомендується третій препарат на додаток до ІВІГ та АСК:

• Системні глюкокортикоїди (преднізолон або метилпреднізолон, 2 мг/кг)
• АБО блокатор ФНП-альфа (інфліксимаб [одноразова доза] або етанерцепт [три дози])

Це доповнення являє собою найбільш значну інновацію в лікуванні хвороби Кавасакі.

Лікування резистентної до IVIG хвороби Кавасакі

Для пацієнтів, які не реагують на початкову дозу IVIG (тобто у них зберігається лихоманка через 36 годин після завершення інфузії IVIG), рекомендації AHA 2024 року змінили пріоритети лікування.

Ключові оновлення:

• Друга доза IVIG більше не є бажаною. Натомість слід розглянути альтернативні варіанти, зокрема:
  • Системні глюкокортикоїди
  • Блокатори ФНП-альфа (інфліксимаб або етанерцепт)
  • Інгібітор інтерлейкіну-1 (анакінра)
  • Циклоспорин
  • Циклофосфамід (тільки при гігантських аневризмах)
• Рекомендації SHARE допускають введення другої дози IVIG на розсуд лікаря, але надають пріоритет іншим імуносупресивним методам лікування, якщо запалення зберігається, незважаючи на IVIG, глюкокортикоїди та АСК.

Лікування шокового синдрому Кавасакі

Переглянуті настанови АНА також включають рекомендації щодо шокового синдрому Кавасакі через високий ризик резистентності до ІВІГ та аномалій коронарних артерій.

• Пацієнти з шоковим синдромом Кавасакі повинні отримувати посилену терапію з самого початку, включаючи:
  • IVIG
  • ASA
  • Додатковий препарат (системний глюкокортикоїд або блокатор ФНП-альфа)

Лікування аневризм коронарних артерій

АНА надає конкретні рекомендації для пацієнтів з аневризмами коронарних артерій:

• Аневризми середнього розміру (Z-score >5, але <10): Розгляньте можливість додавання клопідогрелю до низьких доз АСК.
• Великі аневризми (Z-score ≥10 або внутрішній діаметр ≥8 мм):
  • Призначити антикоагулянтну терапію на додаток до АСК та клопідогрелю.
  • Новіші прямі пероральні антикоагулянти (НОАК) можуть бути безпечнішою альтернативою варфарину або низькомолекулярному гепарину.
• Всі пацієнти з аневризмами повинні отримувати додаткову протизапальну терапію.

Лікування МАС при хворобі Кавасакі

Метою лікування СМА є швидке пригнічення системного запалення та запобігання пошкодженню органів. СМА асоціюється з тромбоцитопенією, що може збільшити ризик аневризми коронарних артерій. Однак офіційних рекомендацій щодо лікування СМА при хворобі Кавасакі не існує.

Сучасні стратегії лікування включають

• Високі дози глюкокортикоїдів (30 мг/кг/добу протягом трьох днів, потім знижують до 2 мг/кг/добу)
• При неадекватній відповіді на глюкокортикоїди
  • Парентеральний циклоспорин А (зменшує симптоми протягом 12-24 годин)
  • Інгібітор ІЛ-1 (анакінра), який виявився ефективним у лікуванні СМА та системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА)

Існує занепокоєння щодо надмірного лікування потужними імуносупресивними препаратами, оскільки МАС при хворобі Кавасакі часто добре реагує на імуномодулюючу терапію, не потребуючи цитотоксичних засобів, які можуть викликати печінкові та ниркові ускладнення. Звіти свідчать, що блокада ІЛ-1 за допомогою анакінри була ефективною у лікуванні рефрактерної хвороби Кавасакі, ускладненої МАС, причому багато пацієнтів досягли позитивних результатів при застосуванні імуномодуляторів, а не інтенсивної хіміотерапії.

Короткий огляд ключових оновлень:

1. Стратифікація ризику перед початком лікування (пацієнти зі стандартним та високим ризиком).
2. Друга доза IVIG більше не є бажаною для пацієнтів з резистентністю до IVIG.
3. Для пацієнтів з високим ризиком початкова терапія повинна включати третій препарат (глюкокортикоїд або блокатор ФНП-альфа).
4. ХСС слід негайно лікувати посиленою терапією.
5. Нові рекомендації щодо лікування аневризм коронарних артерій (клопідогрель, антикоагулянти, ДОАК).
6. При лікуванні МАС пріоритетними є високі дози глюкокортикоїдів, циклоспорину та інгібіторів ІЛ-1, уникаючи при цьому надмірного лікування.

Посилання:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.